Новые пероральные антикоагулянты

Что нам советуют рекомендации EHRA 2013 года в отношении применения новых

пероральных антикоагулянтов у больных неклапанной формой фибрилляции

предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца?

Кафедра кардиологии им. М. С. Кушаковского СЗГМУ им. И. И. Мечникова

Региональный сосудистый центр Городской антиаритмический центр при

СПб ГБУЗ «Городская Покровская больница» Татьяна Николаевна Новикова

20.06.2013

Фибрилляция предсердий у больных с ИБС: данные регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health)

n=37724; ФП выявлена у 12,5% Больные

(%)

Goto S et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. Am Heart J 2008

P < 0.0001

P < 0.0001

P < 0.0001

Рекомендации по антитромботической терапии у больных неклапанной

формой ФП при ИБС Рекомедации Терапия Продолжите

льность Класс Уровень

При ЧКВ избегать стентов с лекарственным покрытием

IIa C

Плановое ЧКВ -голометаллический стент - стент с лекарственным покрытием

Тройная антиагрегантная Тройная антиагрегантная Антагонист витамина К + клопидагрел (аспирин)

1 месяц 3 (олимус)- 6 (паклитаксел) месяцев До года

IIa C

Национальные рекомендации «Диагностика и лечение ФП, 2012


формой ФП при ОКС Рекомедации Терапия Продолжите


ЧКВ при ОКС Тройная антиагрегантная

Как минимум 6 мес, при низком риске кровотечений -1 год

IIa C

ОКС без ЧКВ Варфарин (МНО 2,0 -3,0) (МНО 2,0-2,5) + аспирин 75-100 мг или Монотерапия Варфарином (МНО 2,5 – 3,5)

1 год 1 год

IIa IIb

C



формой ФП при ИБС Рекомедации Терапия Продолжите


У больных с высоким риском ишемического инсульта во время ЧКВ не прекращать прием варфарина (МНО 2,0 -3,0), использовать лучевой доступ

IIa C

Коронарное шунтирование

Варфарин + аспирин 75-100 мг или Клопидогрел

1 год

IIb C


Что это?

По сей день, так называемые «кумарины» (производные 4-гидроксикумарина) применяют в качестве родентицидов для уничтожения крыс и мышей

1

Характеристики новых пероральных антикоагулянтов

2

3

4 5 6

Быстрое начало действия и обратимость

Лучшее соотношение пользы-риск в сравнении с АВК

Фиксированные дозы и режим использования

Минимум взаимодействия с пищей и ЛС

Предсказуемая фармакокинетика Не требует рутинного мониторинга

Мишень – один фактор каскада

Bauer KA. 2010; Turpie AG. 2007; Weitz JI. 2010.

Cравнительная характеристика новых пероральных антикоагулянтов

Показатель Дабигатран Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан Биодоступность 3-7% 50% 62% 66% без пищи и

около 100% с пищей

Пролекарство Да Нет Нет Нет

Клиренс не почечный/почечный

20%/80% 73%/27%

50%/50%

65%/35%

Печеночный метаболизм с участием СYP3A4

Нет Да (минимально)

Да (<4%)

Да

Абсорбция с пищей

Не меняется Не меняется Увеличивается на 6-22%

Увеличивается на 39%

Прием с пищей рекомендован?

Нет Нет Официально не рекомендован

Обязателен

Europace (2013) 15, 625–651 doi:10.1093/europace/eut083

Cравнительная характеристика новых пероральных антикоагулянтов

Показатель Дабигатран Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан Абсорбция при совместном приеме с блокаторами протоновых помп и Н2-рецепторов

Уменьшается на 12-30%

Не меняется Не меняется Не меняется

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Диспепсия (5-10%)

Нет проблем Нет проблем Нет проблем

Период полувыведения

12-17 часов 12 часов 9-11 часов 5-9 часов (молодые) 11-13 часов (пожилые)


Интерпретация коагуляционных тестов на фоне терапии новыми пероральными

антикоагулянтами

Показатель Дабигатран Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан Пик концентрации

ч/з 2 часа ч/з 1-4 часа ч/з 1-2 часа ч/з 2-4 часа

Минимальная концентрация

ч/з 12-24 часа ч/з 12-24 часа

ч/з 12-24 часа ч/з 12-24 часа

Протромбиновое время

Не применимо Не применимо Удлиняется, но нет корреляции с риском кровотечения

Удлиняется, может указывать на риск кровотечений

МНО Не применимо

Не применимо



аПТВ >2 х верхних пределов нормы ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо Удлиняется, но нет корреляции с риском кровотечения



Интерпретация коагуляционных тестов на фоне терапии новыми пероральными

антикоагулянтами Показатель Дабигатран Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан Тромбиновое время с разведением

>200 нг/мл или >65 с – ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо Не применимо Не применимо

Анти фактор Ха хромогенный анализ


Нет данных Количественная оценка, нет данных о референтных границах риска кровотечений и тромботических осложнений

Количественная оценка, нет данных о референтных границах риска кровотечений и тромботических осложнений

Экариновое время

>3 х верхних пределов нормы ассоциируется с повышением риска кровотечений

Не применимо Не применимо Не применимо


Сегодня многие больные принимают новые пероральные

антикоагулянты и у них может случиться ОКС

Как быть?

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС со стойким подъемом сегмента ST

1 Временно отменить прием перорального антикоагулянта

2 ДАТ - Нагрузочная доза аспирина 150 – 300 мг и далее поддерживающая 75 – 100 мг + клопидогрел

3 У хрупких больных с высоким риском кровотечений рекомендован только аспирин до момента полного прекращения действия перорального антикоагулянта (12-24 часа)

4 Настоятельно рекомендовано ЧКВ радиальным доступом

5 Рекомендовано использовать парентеральные антикоагулянты независимо от времени приема последней дозы перорального антикоагулянта


6 Предпочтение следует отдать внутривенному введению бивалирудина во время процедуры ЧКВ, прекратить его введение сразу по завершению процедуры

7 Следует избегать применения IIb/IIIa блокаторов

8 Если возможно, ограничиться баллонной ангиопластикой

9 В случае имплантации стента, следует отдать предпочтение голометаллическому стенту

10 В случае выраженного поражения коронарного русла следует отдать предпочтение коронарному шунтированию, чтобы избежать необходимости длительной тройной антитромботической терапии

Как и когда вернуться к приему пероральных антикоагулянтов?

1 У стабильных больных по завершении введения парентеральных антикоагулянтов необходимо возобновить прием пероральных антикоагулянтов

2 НОАК следует назначить как только будет прекращено в/в введение гепарина, в случае применения НМГ – НОАК назначаются вместо очередной инъекции НМГ

3 Целесообразно вернуться к тому же антикоагулянту, на котором был больной до ОКС

4 При возврате к приему перорального антикоагулянта следует произвести коррекцию дозы в соответствии с риском кровотечения и атеротромбоза

5 Длительность тройной антитромботической терапии должна быть как можно более короткой (исследование WOEST)

Как долго применять тройную антитромботическую терапию?

1 У больных с низким и умеренным риском (GRACE ≤118), монотерапия пероральным антикоагулянтом после 1–3 месяцев (или 6 месяцев в случае использования стентов с лекарственным покрытием) тройной терапии, особенно, если высок риск кровотечений (HAS-BLED ≥3)

2 У больных высокого риска (GRACE >118), до года в дополнение к пероральному антикоагулянту следует дополнительно назначить антитромбоцитарный препарат (предпочтительнее клопидогрел), особенно, если риск кровотечение невысок (HAS-BLED <3)

3 Двойная антитромбоцитарная терапия без дополнительных коагулянтов может быть разумной альтернативой у больных с низкой оценкой по шкале CHA2DS2-VASc (т.е., ≤ 1), но высоким остаточным атеротромботическим риском (т.е., оценка риска по шкале GRACE ≥ 118 баллов)

4 Альтернативой варфарину могут быть НОАК, предпочтение следует отдать прямым ингибиторам Ха фактора

Что такое GRACE?

•  The Global Registry of Acute Coronary Events - крупнейший мультинациональный регистр, включающий весь спектр больных острым коронарным синдромом

•  30 стран •  247 клиник •  102 341 случай ОКС

http://www.outcomes.org/grace http://www.outcomes.org/grace

Мультинациональная сеть клиник

Аргентина 6

Австралия 7

Австрия 6

Бельгия 6

Бразилия 7

Канада 6

Франция 6

Германия 5

Италия 5

Новая Зеландия 2

Польша 6

Испания 4

Британия 5

США 18 http://www.outcomes.org/grace

The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)

ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011;32:2999-3054

http://www.outcomes.org/grace

Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ – 5th Nov 2012

Saurav Chatterjee, Abhishek Sharma, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Ken Uchino, Cleveland Clinic Fndn, Cleveland, OH; Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza Univ of Rome, Latina, Italy, Rome, Italy; Edgar Lichstein, Maimonides Medical Ctr, Brooklyn, NY; Debabrata Mukherjee, Texas Tech Univ Health Sciences Ctr, El Paso, TX

Saurav Cha)erjee -‐ Rivaroxaban Use is Associated with Reduced Risk of Myocardial Infarc@on -‐ AHA Nov 05, 2012

Применение ривароксабана ассоциировано со снижением числа инфарктов миокарда Данные из Мета-анализа и последовательного анализа РКИ (S Chatterjee) – 5th Nov [доклад]

 Цель: систематическая оценка риска инфаркта миокарда, ассоциированного с использованием ривароксабана

 Метод: мета-анализ РКИ ривароксабана против плацебо или препарата сравнения (NB: РКИ проведены по разным показаниям, с различными дозами и периодами наблюдения)

 Результаты: данные из 7 РКИ •  Ривароксабан N=25,912 •  Плацебо или препарат сравнения N=19,654


Исследование или подгруппа

Ривароксабан Препарат сравнения

Вес (%) ОР M-H, fixed, 95% ДИ

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

События

Пациентов

События

Пациентов

ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012)

384 10,229 229 5113 59.9 0.83 (0.70–0.98)

ATLAS ACS TIMI 46

67 2331 44 1160 11.6 0.75 (0.51–1.11)

RECORD 1 (2008)

7 2209 6 2224 1.2 1.18 (0.39–3.50)

RECORD 2 (2008)

4 1228 3 1229 0.6 1.34 (0.30–5.98)

RECORD 3 (2008)

1 1220 2 1239 0.4 0.51 (0.05–5.60)

RECORD 4 (2009)

1 1584 5 1564 1.0 0.20 (0.02–1.69)

ROCKET AF 101 7111 126 7125 25.3 0.80 (0.61–1.04)

Всего (95% CI) 25,912 19,654 100.0 0.81 (0.71–0.93)

Всего пациентов

565 415

Общий эффект лечения: p=0.002

•  Ривароксабан снижает риск ИМ на 19% по сравнению с плацебо или препаратом сравнения

0.2 0.5 1 2 5

Ривароксабан лучше Лучше контроль

 Результаты: Частота ИМ в конце периода наблюдения (первичная конечная точка)



Исследование или подгруппа

Ривароксабан Препарат сравнения

Вес (%) ОР M-H, fixed, 95% ДИ

ОР M-H, fixed, 95% ДИ

События

Пациентов

События

Пациентов

ATLAS ACS 2 TIMI 51 (2012)

226 10,229 143 5113 49.0 0.79 (0.64–0.97)

RECORD 1 (2008)

3 2209 1 2224 0.3 3.02 (0.31–29.09)

RECORD 2 (2008)

2 1228 0 1229 0.1 5.01 (0.24–104.51)

RECORD 3 (2008)

0 1220 1 1239 0.4 0.34 (0.01–8.31)

RECORD 4 (2009)

2 1584 3 1564 0.8 0.66 (0.11–3.94)

ROCKET AF 170 7111 193 7125 49.4 0.88 (0.71–1.08)

Всего (95% CI) 23,581 18,494 100.0 0.84 (0.73–0.97)

Всего событий

403 341

Общий эффект лечения: p=0.02

0.01 0.1 1 10 100 Лучше ривароксабан Лучше контроль

 Результат: Сердечно-сосудистая смерть



•  Ривароксабан снижает риск СС смерти на 16 % по сравнению с плацебо или препаратом сравнения

Новые пероральные антикоагулянты и ИБС

1 При наличии у пациента показаний к применению дабигатрана может быть более предпочтительным использование низких доз препарата (110 мг 2 раза в сутки) в сочетании с низкими дозами аспирина или с клопидогрелом

2 Терапия ривароксабаном в крайне низких дозах (2,5 или 5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией при фибрилляции предсердий не оценивалась, потому в настоящее время рекомендации по данной комбинации дать невозможно.

3 Поскольку преимущества новых пероральных антикоагулянтов в сравнении с антагонистами витамина K с высокой вероятностью сохранятся и у пациентов с фибрилляцией предсердий на фоне стабильного течения ишемической болезни сердца, данные препараты могут являться безопасной и эффективной альтернативой антагонистам витамина K.

Stefan H. Hohnloser et al. Circulation 2012 http://circ.ahajournals.org/content/early/2012/01/03/CIRCULATIONAHA.111.055970

Ишемические события в исследовании RE-LY

• А что, если ЧКВ недоступно?


11 В случае, когда невозможно выполнить ЧКВ, предпринимается ТЛТ

12 При ТЛТ следует воздержаться от введения нефракционированного гепарина и эноксапарина до момента полного прекращения действия перорального антикоагулянта (12-24 часа)

13 Выполнение ТЛТ допускается , если ПВ (для ингибиторов Xa фактора – ривароксабан, апиксабан) тромбиновое время с разведением, экариновое время, aПТВ (для дабигатрана) не превышают верхний предел нормы

• А что, если у больного ОКС без стойкого подъема ST?

Правила ведения больного фибрилляцией предсердий в случае ОКС без стойкого подъема сегмента ST

1 В случае, если ситуация не ургентна, коронарографию следует отложить до момента полного прекращения действия нового орального антикоагулянта

2 Перипроцедурально используют те антикоагулянты, которые рутинно принято использовать в клинике (предпочтение следует отдать нефракционированному гепарину 70 IU/кг или бивалирудину)

А что, если бы у больного развилось

кровотечение?

Лабораторные тесты

•  Рутинные тесты не требуются, но они могут быть полезны в случае кровотечения

•  Общеупотребительные тесты (АЧТВ, TВ, ПВ) являются “качественными” –  Лекарство присутствует/отсутствует

•  Специальные тесты ( Hemoclot для дабигатрана, хромогенный анализ активности Анти Ха фактора для ривароксабана)

являются «количественными»

Лечение кровотечений на фоне терапии новыми антикоагулянтами

*для дабигатран

Оценить гемодинамику, базовые коагуляционные тесты, для скрининга выраженности антикоагулянтного эффекта дабигатрана можно использовать АПТВ и протромбиновое время для ривароксабана, функцию почек

Малое кровотечение

Умеренное-тяжелое

Очень тяжелое Рекомбинантный активированный фактор VIIa (Новосевен)

Концентрат протромбинового комплекса

Свежезамороженная плазма

Гемофильтрация с использование угольных фильтров/гемодиализ*

Пропустить очередную дозу или отменить

Симптоматическая терапия

Механическая компрессия

Восполнение потери жидкости

Переливание крови

Активированный уголь, если препарат был недавно принят (до 2-х часов)*

Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,

Национальные клинические рекомендации 2012

Благодарю за внимание

•  Кафедра кардиологии Северо-Западного Государственного медицинского университета имени И.И. Мечникова

•  Санкт-Петербург, Васильевский остров, Большой проспект, дом 85 •  Телефон 8 812 3221006 •  e-mail: [email protected]

Новые пероральные антикоагулянты

Documents