Page 1
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Κωνσταντίνος Αδαμίδης, Νεφρολόγος
5ο Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο
Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας
23 & 24 Σεπτεμβρίου 2011
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Page 2
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ
1. Μηχανική ενίσχυση οστών (υδροξυαπατίτης)
2. Διαμόρφωση δυναμικού ενεργείας
3. Νευρική διεγερσιμότητα
4. Διαβίβαση μεταβολικών μηνυμάτων (ενεργοποίηση ενζύμων και σηματοδοτικών οδών)
5. Μυϊκή συστολή
6. Εκκριτική λειτουργία κυττάρων
7. Κυτταρική αύξηση
8. Μνήμη και μάθηση
9. Αιμόσταση
10. Κυτταρική βλάβη και θάνατος
Page 3
ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ
70kg
2 %ΣΒ
1400 gr
1. Οστά και δόντια 99%
2. Εξωκυττάριος χώρος
3. Ενδοκυττάριος χώρος< 1%
Page 4
Ανόργανα κρυσταλλικά άλατα υδροξυαπατίτη Ca5(PO4)3(OH)
Ca10(PO4)6(OH)2
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΟΣΤΑ
Οστεοβλάστη
Page 5
Ως άμορφα φωσφορικά άλατα οστών (<1%)...
CaHPO4·2H2O και Ca3(PO4)2·3H2Ο
ΑΝΤΑΛΛΑΞΙΜΟ ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ
Ca2+ ΕΞΚΥ
...σε ισορροπία με το Ca2+ του ΕΞΚΥ
PTH
Page 6
ΑΣΒΕΣΤΩΣΗ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ
ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΣΒΕΣΤΩΣΗΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ
Πυροφωσφορικό
Φετουϊνη-A
Matrix-gla Protein (MGP)
Page 7
50%
10-3 Μ41%
9% Ιονισμένο iCa2+
Συνδεμένο με πρωτεΐνες
Σύμπλοκα με ανιόντα
ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ στο ΕΞΚΥ
Page 8
ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
10-7 Μ[iCa2+] ΕΝΚΥ
ΠΥΡΗΝΑΣ
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ
Page 9
ΔΙΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
ΠΥΡΗΝΑΣ
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ
Ca2+ADPATP 3Na+
NXC
Ca2+
Ca2+
PMCA
ADP
ATP
Ca2+ADPATP
Page 10
ΠΥΡΗΝΑΣ
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑ
Ca2+ADPATP
3Na+
NXC
Ca2+
Ca2+
PMCA
ADP
ATPCa2+ADPATP
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Buffers-EF hand
ΔΙΑΚΙΝΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
Page 11
Ca2+- Δεσμευτικές (EF-hand) πρωτεΐνες
1. Calmodulin
2. Troponin-C
3. Parvalbumin
4. Calbindin-D28k
5. Calbindin-D9k
Αποκωδικοποίηση και διαβίβαση μηνυμάτων
Ρυθμστική δράση
ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
Page 12
ΔΙΑΥΛΟΙ TRPc
TRPc (Transient Receptor Potential cation channel)
• Νεφρικό σωληνάριο
• Εντερικό επιθήλιο
Page 13
ΔΙΑΥΛΟΙ ΙΟΝΤΩΝ
1. Κατόπιν επίδρασης κάποιου διαβιβαστή (λ.χ. ακετυλοχολίνης) (Ligand-gated channels)
2. Κατόπιν μεταβολών του δυναμικού της μεμβράνης (Voltage-Gated channels)
Διάνοιξη των διαύλων:
Page 14
ΑΡΓΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ
L-type Voltage-gated calcium channels
1. Αργή αντίδραση
2. Παρατεταμένη διάρκεια (Long Lasting)
3. Κυρίως στα λεία μυϊκά και στα μυοκαρδιακά κύτταρα
4. Αποκλεισμός από τους ανταγωνιστές διαύλων Ca2+
Page 15
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ
Διαβιβαστής (λ.χ. ach)
Εισοδος Na+
Εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης
Διάνοιξη των διαύλων Ca2+ (Voltage-gated)
Επέκταση και περαιτέρω εκπόλωση
Εισοδος Ca2+
Page 16
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ
Voltage-Gated Calcium channel
+++++++++++
− − − − − − − −
Ach
+++++++++
− − − − − − − −
Na+
− − − − − − − −
+++++++++
Ca2+
Ca2+
− − − − − − − −
+++++++++++
++
– –
Page 17
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΝΕΥΡΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΙΜΟΤΗΤΑ
Επίδραση στην ενεργοποίηση των διαύλων Na+
[iCa2+] ΕΞΚΥ
Eύκολη διάνοιξη των διαύλων Na+
Εύκολη διέγερση των νευρικών ινών
Τετανία
Page 18
ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ - ΗΛΕΚΤΡΟΜΗΧΑΝΙΚΗ ΣΥΖΕΥΞΗ
-----
+++++
-----
+++++
DHPr
Δυναμικό ενεργείαςΗρεμία
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Δίαυλος απελευθέρωσης Ca2+
(Ryanodine receptor channel)
Ca2+ATP
ADP Σαρκοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Σύνδεση του Ca2+με Troponin-C και έναρξη συστολής
Γραμμωτοί μύες
Page 19
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ
Θέσεις δέσμευσης της Μυοσίνης
Σύμπλεγμα Τροπονίνης
Θέσεις δέσμευσης Ca2+Τροπομυοσίνη
Ακτίνη
Ca2+
Troponin-C
Troponin-I
Troponin-T
Αναδιαμόρφωση της Τροπομυοσίνης και αποκάλυψη της θέσης δέσμευσης της Μυοσίνης
Page 20
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ
Λείοι μύες
Ca2+
Calmodulin
Ca2+- CaM Myosin Light Chain Kinase(+)
Σαρκοπλασματικό δίκτυο
Ca2+
Ca2+
Ca2+
L-type Ca2+-Channel
Μυϊκή συστολή
MLCMLCΕρέθισμα
P
Page 21
Καρδιακός μυς – Δυναμικό Ενεργείας
Na+
K+
Ca2+
K+
Φάση 0: Διάνοιξη των ταχέων διαύλων Na+ - ταχεία εκπόλωσηΦάση 1: Σύγκλειση διαύλων Na+ και διάνοιξη διαύλων Κ+ - ταχεία επαναπόλωσηΦάση 2: Διάνοιξη των βραδέων διαύλων Ca2+ - Πλατό στο δυναμικό ενεργείαςΦάση 3: Σύγκλειση διαύλων Ca2+ - τελική φάση ταχείας επαναπόλωσηςΦάση 4: Φάση ηρεμίας
Παράταση της διάρκειας της
καρδιακής συστολής
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ
Page 22
ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ
1ος Αγγελιοφόρος – μέσω CaSR
COOH
NH2
Ca2+
PLC
GPIP2DAG IP3+
IP3r
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
−−
Έκκρισης PTH
Μεταγραφής PTH
ΠΥΡΗΝΑΣ
PTH κύτταρο
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
PLC: Φωσφολιπάση C, PIP2:Διφωσφορική Φωσφο-ινοσιτόλη, IP3:Τριφωσφορική Ινοσιτόλη, DAG: Διακυλογλυκερόλη
Page 23
ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ
PLC
GPIP2DAG IP3+
IP3r
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
ΠΥΡΗΝΑΣ
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ορμόνη
Calmodulin
Ca-CaMΚΙΝΑΣΕΣ
ΦΩΣΦΑΤΑΣΕΣ
ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
ΕΚΚΡΙΣΗ
ΜΥΪΚΗ ΣΥΣΤΟΛΗ
ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ
ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ
2ος Αγγελιοφόρος – οδός της IP3
Page 24
ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ
STIM 1 υποδοχείς – ORAI δίαυλοι
ΚΜ
STIM 1
ΕΔ
Store Operated Ca2+ Entry (SOCE)
Page 25
ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ
COOH
NH2
PIP2DAG IP3+
IP3r
ΠΥΡΗΝΑΣ
PLC
Ca2+Ca2+ Ca2+Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
3ος Αγγελιοφόρος
PMCA
Ca2+
ADP
ATP
G
GΟρμόνη
ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ
CaSR
NXC3Na+
Page 26
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΤΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
GLUT 2
Μεταβολισμός
Κλίση συγκέντρωσης
[Ca 2+]
ΕκπόλωσηΔίαυλος Κ+ Διάνοιξη
Διαύλου Ca2+
ΠΥΡΗΝΑΣ
GLUCOSE Δίαυλος Ca2+
Κλείσιμο δίαυλου Κ+
Ινίδια Ακτίνης
Εκκριτικά κοκκία
Syntaxin
Annexin
VAMP
β-ΚΥΤΤΑΡΟ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ
Αναδιοργάνωση ινιδίων ακτίνης
Σύντηξη εκκριτικών κοκκίων με κυτ. μεμβρ.
ATP
Page 27
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ
DHPr
RyR
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+Ca2+
Ca2+
Ca2+
IP3r
PIP2
DAG
PLCG
IP3 PKC
CaM
Calcineurin
Ca-CaM
NFATP
NFAT P+
ΠΥΡΗΝΑΣ
c-fos c-jun
+ +
Cyclin-E1
Cyclin dependent kinases
DNA
Ενδοπλασματικό δίκτυο
Page 28
ΑΣΒΕΣΤΙΟ, ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΑΘΗΣΗ
Calmodulin Ca2+
Πρωτεϊνικό Υπόστρωμα +
ATP
+
Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase
COOH
NH2
Φωσφοπρωτεΐνη
Αντίδραση
Ca2+/Calmodulin εξαρτώμενη Κινάση (CaMK)
Αυτο-ενίσχυση νευρικού σήματος
Page 29
ΑΣΒΕΣΤΙΟ, ΜΝΗΜΗ ΚΑΙ ΜΑΘΗΣΗ
Ca2+-Calmodulin
Αδρανής CaΜΚΙΙ
Ca2+/Calmodulin εξαρτώμενη Κινάση - Αυτο-φωσφορυλίωση
P P
P
PP
P
P
Ενεργοποίηση παρουσία Ca2+-CaM
Ενεργοποίηση γειτονικών
υπομονάδων
Αυτο-Φωσφορυλίωση γειτονικών υπομονάδων
χωρίς τη συμμετοχή Ca2+-CaM
Page 30
Ινίδια Ακτίνης
Αναδιοργάνωση Ινιδίων Ακτίνης
• Αποκοκκίωση PLT
• Ενεργοποίηση επιφ. υποδοχέων
• Ιξώδης μεταμόρφωση
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ
Ca2+
Ca2+
Ca2+Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+ Ca2+
Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+
Ενδοπλασματικό Δίκτυο
Ca2+
G
PIP2
DAG
IP3
PLC
STIM1
ORAI
Ca2+
Ca2+
TxA2
5-HT
ATP
Αιμοπετάλιο
Page 31
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΑΙΜΟΣΤΑΣΗ
ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ- τραύμα αγγείου ή επαφή με
κολλαγόνο
ΧΙΙ
ΧΙ ΧΙa
(HMW kininogen, preckallikrein)
IΧ
ΧΙΙa
Ca2+
IΧaVIII
Thrombin
VIIIa
Ca2+
X Xa
PLT φωσφολιπίδια Thrombin
Ca2+
V
Prothrombin Activator
Prothrombin Thrombin
Ca2+
PLT φωσφολιπίδια
ΕΞΩΓΕΝΗΣ ΟΔΟΣ- Ιστικό τραύμα
ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ
X
VIIVIIa
XIII XIIIa
Ινωδογόνο Ινώδες
Πολυμερισμός
Page 32
Κυτταροπλασματικού Ca2+
Πρωτεάσες
Ενδοπλασμ. δίκτυοΜιτοχόνδρια
P-λιπάση Α2ΥπεροξείδωσηΝουκλεάσεςΚαλμοντουλίνη
CaBP
Διαταραχές του κυτταροσκελετού
(Actin, Tubulin)
Φυσαλίδες
Ρήξη κυττάρου
Βλάβη μεμβράνης
Εξοίδηση
Κυτταρικός θάνατος
IP3 + DAG
Πρωτεϊνική Κινάση C
G-Protein υποδοχέας
P-lipase C
PIP2
Διαταραχές κυτταρικής διαίρεσης &
διαφοροποίησης
Ρήξεις ελίκων DNA & RNA
(+)
ΔΜΜΟξειδωτικό Stress
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ
Διαταραχές κυτταρικής μεμβράνης
Na+/Ca2+ ΑνταλλαγέαςCa2+ATPάση
(+)
Page 33
ΑΣΒΕΣΤΙΟ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ
Φυσαλίδες κυττ. μεμβράνης (Blebbing)
Οξεία σωληναριακή νέκρωση
Page 34
Ευχαριστώ !
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+