Document

BAB 1

PENDAHULUAN

Renal osteodistrofi merupakan kelompok heterogen metabolik gangguan

tulang yang menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR/Glomerular

Filtration Rate). Salah satu bentuk-bentuk penyakit tulang pada ginjal mungkin

terdapat pada pasien dengan berbagai tahap penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic

Kodney Disease), pasien juga bisa berpindah dari satu bentuk ke bentuk lainnya,

baik sebagai proses biologi alami penyakit tulang pada ginjal atau sebagai akibat

dari perawatan yang digunakan untuk mengelola suatu bentuk spesifik dari

penyakit tulang pada ginjal.

KDQOI (Kidney Foundation’s Disease Outcome Quality Initiative) telah

mengklasifikasikan derajat CKD menurut GFR pada pasien dengan penyakit

ginjal intrinsik yang diketahui. Selain itu, penuaan juga terkait dengan penurunan

GFR bahkan tanpa penyakit ginjal intrinsik yang diketahui. NHANES III (The

Third US National Health and Nutrition Examination) telah melaporkan bahwa

25% dari orang dewasa sehat memiliki tingkat GFR kurang dari 25 ml/menit. Hal

ini tidak diketahui apakah metabolisme tulang berbeda pada pasien yang GFR

berkurang akibat kerusakan intrinsik parenkim atau pengurangan yang

berhubungan dengan usia pada GFR tanpa penyakit ginjal intrinsik yang

diketahui.

CKD telah diakui sebagai masalah kesehatan masyarakat yang tumbuh dan

prevalensi CKD terus meningkat di seluruh dunia . Ini mungkin dijelaskan dalam

peningkatan prevalensi faktor risiko yang telah dikaitkan dengan CKD, termasuk

diabetes mellitus dan hipertensi. Patogenesis CKD berasal dari penurunan

bertahap dalam filtrasi glomerulus dan hilangnya jaringan ginjal aktif secara

metabolik. Dengan kata lain, kapasitas ginjal untuk mengeluarkan zat-zat dan

untuk memproduksi vitamin D aktif (calcitriol) menjadi berkurang dan terdapat

gangguan dalam homeostasis fosfor dan kalsium, terutama hiperfosfatemia dan

hipokalsemia, dan rendahnya tingkat calcitriol.

1

Distribusi konsentrasi serum kalsium dan fosfor diatur sebagian besar oleh

hormon paratiroid (PTH) dan calcitriol, yang bertindak dalam tiga organ target:

ginjal, usus, dan tulang. Peningkatan kadar PTH yang diperlukan untuk

mempertahankan konsentrasi serum kalsium dan fosfor dalam CKD dan ini

menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder. CKD tahap awal umumnya tanpa

gejala, tetapi jika kondisi ini tidak diobati, gangguan metabolisme mineral

akhirnya dapat mengakibatkan kalsifikasi kardiovaskular, lesi tulang, dan

komplikasi merugikan lainnya . Kondisi ini secara luas disebut sebagai penyakit

ginjal kronis - tulang dan gangguan mineral (CKD – BMD/ Chronic Kidney

Disease-Bone and Mineral Disorder), dan lesi tulang secara tradisional telah

ditetapkan sebagai renal osteodistrofi. CKD - BMD secara luas dianggap sebagai

bentuk yang paling kompleks dan merupakan penyakit tulang metabolik yang

paling tidak bisa diprediksi. CKD telah dikaitkan dengan peningkatan kerapuhan

tulang, dimana perubahan tulang pada CKD - BMD telah menarik minat ilmiah

yang cukup . Namun, informasi tentang perubahan struktur tulang dan kompetensi

mekanik tulang langka. Oleh karena hal tersebut, referat ini bertujuan untuk

membahas lebih lanjut mengenai penyakit metabolik tulang pada penderita CKD.

2

BAB 2

PEMBAHASAN

2.1 TURNOVER TULANG DAN METABOLISME MINERAL TULANG

2.1.1 Turnover Tulang

Jaringan tulang adalah cadangan ion, terutama kalsium dan fosfat, dan

99% dari total kalsium tubuh disimpan dalam tulang. Kontrol sistemik kalsium

dan metabolisme fosfor merupakan proses yang kompleks dan erat diatur yang

melibatkan ginjal, usus, kelenjar paratiroid, dan kerangka. Selain metabolisme

mineral, kerangka juga merupakan sumber sel hematopoietik, sitokin dan faktor

pertumbuhan.

Gambar 2.1 Keseimbangan Regulasi Kalsium dan Fosfor

Remodeling tulang adalah proses pengabungan beberapa langkah resorpsi

dan pembentukan tulang. Tingkat remodeling tulang disebut sebagai turnover

tulang. Dalam fisiologi tulang, turnover berarti penggantian mengacu pada

proporsional pergantian volume per satuan waktu, biasanya dinyatakan sebagai

persen / tahun. Tujuan utama dari remodeling tulang adalah untuk mencegah

tulang menjadi terlalu tua, remodeling membuat kurangnya kontribusi langsung

untuk homeostasis mineral. Dalam tulang manusia dewasa, resorpsi dan

3

pembentukan tulang terus terjadi pada sekitar 1-2 juta situs mikroskopis. Turnover

tulang terutama dipengaruhi oleh rangsangan mekanik, hormon, sitokin, dan

faktor pertumbuhan yang mempengaruhi perekrutan, diferensiasi dan aktivitas

osteoklas, osteoblas dan osteosit. 

Selama fase remodeling, struktur kolagen tulang menjadi kalsifikasi dalam

proses yang disebut mineralisasi. Kepadatan tulang unmineralized lebih rendah

dan densitas tulang meningkat karena semua matriks air bebas digantikan oleh

mineral. Dengan demikian, jumlah mineral tulang dalam volume tertentu menurun

jika pergantian tulang tinggi dan usia rata-rata tulang rendah, atau mineralisasi

tulang terganggu. Timbal balik, tingkat mineralisasi meningkat jika pergantian

tulang rendah dan rata-rata usia tulang yang tinggi, bagaimanapun, mineralisasi

lengkap biasanya dicegah mungkin oleh beberapa properti dari osteosit. Laju

pembentukan sering seimbang dengan laju resorpsi, tetapi tidak selalu dan

ketidakseimbangan laju pembentukan dan laju resorpsi dapat mempengaruhi

volum tulang.

Instrumen dari remodeling adalah unit multiseluler yang terdiri dari

osteoklas, osteoblas, dan prekursor mereka. Osteoklas adalah sel resorpsi tulang

yang berasal dari sel-sel progenitor yang beredar. Aktivasi osteoklas bertanggung

jawab untuk resorpsi tulang dan yang berlangsung selama sekitar 3 minggu per

mikroskopis situs. Selama resorpsi tulang, endosit osteoklas berdegradasi dengan

matriks tulang, yang kemudian diangkut melalui osteoklas, dan dengan demikian

osteoklas secara bersamaan dapat menghapus sejumlah besar matriks tulang dan

menembus ke tulang. Osteoblas, sel pembentuk tulang, yang berasal dari sel-sel

stroma sumsum dan beberapa dari mereka akhirnya menjadi osteosit. Setelah

osteoklas telah diresorpsi tulang, osteoblas mengisi lubang resorpsi dengan

matriks unmineralized, osteoid. Untuk melengkapi siklus remodeling, osteoid

yang akhirnya dimineralisasi. Seluruh proses remodeling memakan waktu sekitar

3-4 bulan.

4

Gambar 2.2 Remodeling Tulang dan Regulasi Aktivasi Osteoklas

Osteoblas dan prekursor nya (sel sumsum stroma) mengatur aktivitas

osteoklas via activator osteoprotegerin/reseptor untuk sistem OPG / RANK-L.

Reseptor aktivator untuk RANK terletak pada sel prekusor osteoklas, sedangkan

osteoblas dan sel stroma mengekspresikan RANK-L, yang mengaktifkan

pengembangan dan mengontrol aktivitas osteoklas dewasa. Interaksi RANKL dan

RANK juga dikendalikan oleh OPG: OPG bertindak sebagai reseptor decoy dan

mengikat RANK-L juga dan selanjutnya memblok pengikatan RANK dengan

RANK-L, dan dengan demikian mengurangi aktivasi osteoklas. Sistem OPG /

RANK-L ini diatur oleh sejumlah besar hormon yang berbeda, faktor

pertumbuhan dan sitokin diketahui memiliki efek pada turnover tulang. Hormon

paratiroid (PTH) adalah salah satu faktor yang paling dikenal yang mempengaruhi

pembentukan tulang dan resorpsi.

2.1.2 Metabolisme Mineral Tulang

Konsentrasi fisiologis kalsium dan fosfat ekstraseluler sangat penting

untuk kehidupan dan homeostasis mineral diatur dengan mengontrol konsentrasi

serum ion yang sesuai. Ginjal mengekskresikan air dan elektrolit, serta berbagai

zat lain, untuk mengendalikan konsentrasi yang tepat dari ini dalam cairan

tubuh. Calcitriol dan PTH adalah hormon utama menengahi regulasi konsentrasi

kalsium dan fosfor melalui tindakan pada ginjal, tulang dan usus (Gambar 2.1). 

Terdapat kira-kira 1 000 g kalsium dan 600 g fosfor di penyimpanan-

5

penyimpanan tubuh manusia. 99 persen kalsium disimpan dalam tulang, 0,9% di

intraseluler dan 0,1% di ruang ekstraselular. Untuk fosfor, distribusi adalah 85%

di tulang, 14% di intrasel, dan 1% di ruang ekstraselular. Asupan rata-rata harian

adalah dari 0,05% sampai 0,10% (dari 0,5 g sampai 1 g) untuk kalsium dan dari

0,15% sampai 0,23% (dari 0,9 g menjadi 1,4 g) untuk fosfor dihitung sebagai

persentase dari total cadangan dalam tubuh. Penyerapan kalsium dan fosfor dalam

usus baik aktif dan pasif, dan sepertiga dari kelebihan kalsium diserap dan dua

pertiga dari kelebihan fosfor diekskresikan dalam urin oleh ginjal dan sisanya

dalam tinja.

Calcitriol bekerja pada tulang untuk meningkatkan mineralisasi dan

meningkatkan aktifitas osteoklas, dan ada juga efek kecil lainnya. Calcitriol

bertindak juga pada kelenjar paratiroid untuk menghambat sekresi PTH, dan di

usus untuk meningkatkan penyerapan kalsium dan fosfor. Sintesis prekusor diatur

dengan mengubah aktivitas 1-α-hidroksilase, yang meningkat dengan fosfor

rendah, rendah kalsium, calcitriol rendah, dan PTH. 

PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium dan menurunkan reabsorpsi fosfor

dari ginjal dan meningkatkan resorpsi dan pembentukan tulang oleh beberapa

mekanisme. PTH dilepaskan dari kelenjar paratiroid dalam menanggapi

penurunan konsentrasi Ca2++ (hypocalcemia) melalui reseptor Ca2+

+. Hiperfosfatemia merangsang sekresi PTH. Calcitriol menghambat sekresi PTH

dan PTH meningkatkan sintesis calcitriol, dan dengan demikian secara tidak

langsung PTH meningkatkan penyerapan kalsium di usus, sehingga melengkapi

umpan balik peraturan. PTH aktif dibelah dari PTH pre-pro untuk PTH pro pada

kelenjar paratiroid, dan kemudian disekresikan dan catabolized untuk aktif N-

terminal 1-84 PTH dan kurang aktif C-terminal 7-84 fragmen. Ginjal bertanggung

jawab untuk clearance plasma dan degradasi berikutnya 1-84 PTH dan berbagai

turunan PTH.

Phosphatonins adalah kelompok zat (misalnya faktor pertumbuhan

fibroblast 23, frizzled terkait protein 4, dan matriks ekstraselular

phosphoglycoprotein) yang tampaknya terlibat dalam regulasi kadar serum fosfor

pada penyakit tertentu, seperti tumor osteomalacia diinduksi, X-linked rakhitis

6

hypophosphatemic , dan autosomal rickets hypophosphatemic dominan, tetapi

untuk saat ini, peran phosphatonins dalam fisiologi normal tetap belum

terpecahkan. 

2.2 DEFINISI

Penyakit ginjal kronis (CKD/Chronic Kidney Disease) didefinisikan

sebagai kerusakan ginjal jangka panjang dan itu umumnya terkait dengan

penurunan fungsi ginjal. Terdapat beberapa grade pada CKD sesuai dengan

tingkat keparahan gangguan fungsional. Perubahan kompleks dan multifaktorial

tulang terkait dengan CKD secara tradisional digambarkan sebagai renal

osteodistrofi, meskipun istilah lainnya juga telah digunakan, seperti penyakit

tulang ginjal dan penyakit tulang uremik. Dalam beberapa tahun terakhir,

organisasi yang K/DOQI (Kidney Disease: Improving Outcomes Quality

Initiative) dan KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) telah

menetapkan renal osteodistrofi (ROD) sebagai konstelasi dari penyakit tulang

yang terjadi atau diperburuk oleh CKD yang menyebabkan kerapuhan dan patah

tulang, metabolisme mineral yang abnormal , dan manifestasi ekstraskeletal, atau

singkat sebagai perubahan morfologi tulang pada pasien dengan CKD. Selain itu,

pernyataan KDIGO baru-baru ini juga memperkenalkan sindrom yang lebih luas

disebut CKD - MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disease) yang

mencakup semua kelainan klinis, biokimia, dan pencitraan karena CKD

dimanifestasikan sebagai berikut: kelainan kalsium, fosfor, PTH, atau

metabolisme vitamin D, kelainan pada regenerasi tulang, mineralisasi, volume,

pertumbuhan linear, atau kekuatan, dan pembuluh darah atau kalsifikasi jaringan

lunak lainnya. Osteoporosis merupakan istilah yang tidak dianjurkan saat

menjelaskan komplikasi tulang yang berkaitan dengan CKD.

2.2 EPIDEMIOLOGI

Pertama kali kelainan tulang yang terkait dengan penyakit ginjal terjadi

pada abad ke-19 dan laporan epidemiologi pertama diterbitkan pada 1970-an dan

1980-an ketika patah tulang pada sejumlah besar dikaitkan dengan penggunaan

7

aluminium yang mengandung cairan dialisis. Identifikasi osteomalacia terkait

aluminium menyebabkan perubahan pada komposisi cairan dialisis dan

selanjutnya sindrom aluminium terkait osteodistrofi telah praktis menghilang.

Prevalensi gangguan fungsi ginjal pada populasi orang dewasa umum

diperkirakan menjadi sekitar 11 % . Rix et al (1999) telah menganalisis data

penanda biokimia turnover tulang bersama-sama dengan densitas mineral tulang

pada pasien CKD tahap ringan sampai sedang dan menyimpulkan bahwa

perubahan tulang mulai muncuk sejak tahap awal CKD. Dalam populasi yang

dipilih dari predialysis pasien CKD, histologi tulang yang abnormal ditemukan

pada 68 % pasien dengan gangguan fungsi ginjal berat. Di antara pasien dialisis,

46 % telah dilaporkan untuk menampilkan kelainan histologis tulang.

Studi epidemiologis pada penduduk laporan dialisis AS meningkat sekitar

empat kali lipat dalam kejadian patah tulang pinggul dibandingkan dengan usia

populasi yang cocok. Dalam populasi lain pada dialisis, prevalensi patah tulang

belakang telah dilaporkan setinggi 21 % dan insiden yang lebih tinggi dari patah

tulang pinggul telah dilaporkan. Selanjutnya, ada juga data epidemiologi pada

wanita yang lebih tua dengan disfungsi ginjal yang lebih ringan (moderat) akan

meningkatkan risiko patah tulang pinggul. Namun, dalam konteks ini, kita harus

ingat bahwa CKD - BMD biasanya tanpa gejala dan komplikasi klinis muncul

terlambat dalam perjalanan CKD.

2.3 PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI

Dengan fungsi ginjal yang menurun, terdapat penurunan progresif dalam

homeostasis mineral pada tulang dan perubahan kadar PTH, 25-hidroksivitamin

D, 1,25-dihydroxyvitamin D, dan faktor pertumbuhan fibroblast-23 (FGF-23).

Penyakit spektrum tulang berkisar dari keadaan turnover tulang yang rendah

adynamic bone disease dan keadaan turnover tulang yang tinggi osteitis fibrosa.

Lebih dari satu tipe penyakit spectrum tulang dapat hidup bersamaan pada pasien.

Amyloidosis terkait dialisis adalah bentuk lain dari penyakit tulang yang terlihat

pada pasien dialisis dalam jangka panjang. Hal ini diduga terjadi karena

akumulasi β2-mikroglobulin, dan insiden tampaknya menurun, mungkin karena

8

peningkatan penggunaan dialyzers high-flux dengan meningkatkan clearance β2-

mikroglobulin.

Osteitis Fibrosa Cystica

Osteitis fibrosa cystica ditandai dengan meningkatnya turnover tulang yang

disebabkan oleh hiperparatiroidisme sekunder. Tingkat PTH mulai meningkat di

awal CKD ketika GFR menurun di bawah 70 mL/min/1.73 m2. Peningkatan

sekresi PTH terjadi sebagai respons terhadap serangkaian kelainan (Gambar 2.1):

Gambar 2.1 Patofisiologi CKD-MBD

9

Patofisiologi CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone

Disorder)

1. Retensi fosfat

Penurunan beban fosfat akibat penurunan GFR menyebabkan

retensi fosfat. Hal ini dapat dimulai pada CKD grade II (GFR 60-89 mL /

min/1,73 m2) dan menyebabkan peningkatan adaptif dalam sekresi PTH

yang pada gilirannya meningkatkan ekskresi fosfat. Dengan demikian,

kadar fosfat dalam serum mungkin meningkat sampai GFR turun menjadi

sekitar 20 mL/ min/1,73 m2. Oleh karena itu, peningkatan kadar PTH

dianggap sebagai penanda yang lebih akurat retensi fosfat di CKD tahap

awal. Retensi fosfat kemudian dapat memicu kejadian yang menyebabkan

hiperparatiroidisme sekunder dengan mekanisme tumpang tindih.

Penurunan kalsium serum bebas terjadi karena peningkatan ikatan calcium

dengan fosfat. Penurunan dalam pembentukan 1,25-dihydroxyvitamin D

akibat penurunan massa ginjal dan penurunan konversi 25-hydroxyvitamin

D menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D terlihat. Peran biomarker baru FGF-

23 dalam kegiatan ini telah datang di bawah pengawasan. FGF-23 adalah

hormon yang diproduksi oleh phosphaturic osteocytes dalam menanggapi

peningkatan fosfat dan mengurangi sintesis 1,25-dihydroxyvitamin D

dengan menekan aktivitas dari 1-α-hidroksilase. Peningkatan FGF-23 telah

terbukti menjadi faktor risiko independen untuk kejadian kardiovaskular

dan kematian di kedua populasi umum dan CKD tahap lanjut. Perubahan

dalam 1,25-dihydroxyvitamin metabolisme D menyebabkan peningkatan

sekresi PTH karena penyerapan kalsium dalam usus menurun dan

penghapusan efek penghambatan 1,25-dihydroxyvitamin D pada

paratiroid. Akhirnya, hiperfosfatemia juga langsung meningkatkan

ekspresi gen PTH. Sebuah studi in vitro menemukan peningkatan sintesis

preproPTH mRNA dari jaringan paratiroid hiperplastik yang diperoleh

dari pasien dengan CKD ketika terkena konsentrasi fosfat tinggi.

10

2. Peranan Calcium-Sensing Receptor

Kalsium memberikan umpan balik negatif pada sekresi PTH

melalui reseptor calcium-sensing pada paratiroid. Penurunan kalsium

serum pada CKD disebabkan oleh retensi fosfat dan penurunan 1,25-

dihydroxyvitamin D melemahkan umpan balik ini dan menyebabkan

peningkatan kadar PTH mRNA dan proliferasi sel-sel paratiroid. Jumlah

reseptor calcium-sensing juga dapat menurun dalam jaringan paratiroid

yang hipertrofi dan menyebabkan penekanan yang tidak memadai sekresi

PTH bahkan dalam pengaturan kadar kalsium normal atau tinggi.

3. Resistensi Tulang pada Aksi Kalsemik dari PTH

Kadar PTH yang tinggi dapat menyebabkan downregulation dari

reseptor PTH pada tulang sebagai respon adaptif. Hal ini menyebabkan

peningkatan resistensi terhadap resistensi tulang pada aksi kalsemi dari

PTH dan kadar PTH akhirnya lebih tinggi.

4. Hiperparatiroidisme Tersier

Mekanisme yang tidak biasa dari peningkatan PTH terjadi karena

hiperplasia paratiroid parah yang tidak lagi merespon kalsium. Ini

merupakan keadaan otonom oversecretion. Stimulasi berkepanjangan hasil

pertumbuhan sel paratiroid dalam hiperplasia nodular. Ini kelenjar

hiperplastik tidak mengalami involusi bahkan ketika mekanisme memicu

memutuskan, menyebabkan hiperparatiroidisme tersier.

Peningkatan PTH akhirnya menyebabkan peningkatan resorpsi tulang dan

turnover. Hal ini dapat menyebabkan kalsifikasi extraosseous (calciphylaxis) di

arteri, sendi, dan jeroan. Asidosis metabolik terlihat pada CKD juga memperburuk

penyakit tulang dengan mempromosikan aktivitas osteoklas dan pembubaran

tulang. Peningkatan PTH akhirnya menjadi maladaptif dan terus menyebabkan

pelepasan fosfat dari tulang. Efek bersih adalah bahwa PTH, pada tahap ini,

memperburuk hyperphosphatemia tersebut, berangkat lingkaran setan.

11

Adynamic Bone Disease

Adynamic Bone Disease merupakan keadaan turnover tulang yang rendah.

Tingkat sintesis kolagen dan mineralisasi yang subnormal. Adynamic Bone

Disease adalah bentuk utama dari lesi tulang baik pada pasien dengan CKD

predialysis dan pada populasi dialisis. Hal ini sangat umum di antara orang-orang

dengan diabetes. Mekanisme yang mendasari adalah oversuppression PTH, yang

dapat terjadi akibat penggunaan pengikat fosfat berbasis kalsium atau vitamin D

analog. Faktor risiko lain termasuk usia lanjut, diabetes, dan deposisi aluminium.

Walaupun pasien dengan Adynamic Bone Disease dapat asimtomatik,

patah tulang dan hiperkalsemia dapat terjadi. Kematian meningkat karena

peningkatan kalsifikasi kardiovaskular. Sebuah tinjauan risiko patah tulang

pinggul pada pasien dialisis mengungkapkan bahwa nilai-nilai PTH <195 pg / dL

adalah prediktor signifikan dari risiko patah tulang. Demikian pula, K/DOQI

melaporkan peningkatan empat kali lipat dalam risiko patah tulang pinggul pada

populasi dialisis. Hiperkalsemia dan kalsifikasi vaskular terlihat adalah tolakan

serapan tulang menurun kalsium karena kalsium tidak dilepaskan dari atau

diambil oleh tulang. Oleh karena itu, minimal kalsium pemuatan menyebabkan

hiperkalsemia.

Osteomalacia

Osteomalacia juga adalah keadaan turnover tulang yang rendah, namun, hal ini

ditandai dengan peningkatan volume tulang unmineralized disebabkan oleh lama

waktu mineralisasi. Toksisitas aluminium dari penggunaan aluminium yang

mengandung antasida (untuk mengikat fosfat) adalah penyebab umum dari

osteomalacia pada pasien dialisis. Insiden ini telah menurun dengan

ditinggalkannya binder berbasis aluminium dan pengobatan efisien air yang

digunakan untuk menyiapkan dialisat.

Faktor-Faktor Lain Mempengaruhi Kelainan Tulang

Kekurangan vitamin K telah menjadi penyebab reversibel patah tulang

pada CKD. Vitamin K diperlukan untuk karboksilasi protein matriks tulang.

Kadar vitamin K yang rendah dapat dikaitkan dengan riwayat patah tulang pada

pasien hemodialisis.

12

Peran morphogenic tulang protein-7 (BMP-7), sebuah protein yang

diungkapkan oleh ginjal yang menginduksi diferensiasi osteoblas, telah dipelajari

untuk menjelaskan fibrosis peritrabecular terlihat pada osteitis fibrosa. Rendah

tingkat BMP-7 pada CKD dapat menjelaskan perkembangan abnormal dari

osteoblas. Gonzalez et al menunjukkan induksi perkembangan osteoblas normal

dan pencegahan fibrosis setelah pemberian eksogen BMP-7 pada tikus.

Faktor-faktor lain yang mempengaruhi metabolisme tulang dan mineral

dirangkum dalam Tabel 2.1.

Factors prevalent in patients with chronic kidney disease

   Prolonged aluminum exposure

   Glucocorticoid therapy as in patients with parenchymatous kidney diseases and in kidney transplant recipients

   Previous parathyroidectomy

   Vitamin D treatment

   Diabetes mellitus

   β-2-microglobulinemia amyloidosis

   Metabolic acidosis

   Hypophophatemia secondary to aggressive dietary phosphate restriction or excessive use of phosphate binders

Factors nonchronic kidney related disease

   Old age

   Postmenopausal status

   Race

   Nutritional vitamin D deficiency

   Medications that interfere with vitamin D metabolism

   Malignancy with or without bone metastasis

   Prolonged immobilization

Tabel 2.1 Faktor Prevalensi yang Mempengaruhi Metabolisme Mineral dan Tulang

2.5 MANIFESTASI KLINIK

Pertama-tama , perlu diingat bahwa penyakit tulang pada pasien dengan

gagal ginjal kronis adalah biasanya tanpa gejala . Dengan demikian, gejala muncul

terlambat perjalanan renal osteodistrofi. Pada waktu gejala hadir, pasien biasanya

memiliki kelainan biokimia yang signifikan dan bukti histologis penyakit tulang.

Gejala-gejala yang biasa nyeri tulang, kelemahan otot, periarthritis, dan pruritus

13

biasanya tidak ada. Namun, dua sindrom klinis yang frekuensinya telah meningkat

adalah kalsifikasi arteri koroner dan calciphylaxis .

Bukti terbaru menunjukkan prevalensi tinggi kalsifikasi arteri koroner

dalam populasi ESRD, dan memainkan peran utama dalam morbiditas dan tingkat

kematian jantung yang tinggi. Memang , hubungan yang kuat telah ditemukan

antara kematian jantung dan faktor-faktor yang mendukung kalsifikasi metastatik

(yaitu , hiperfosfatemia dan peningkatan produk Ca x PO4 ). Dalam studi nasional

terdapat data yang menunjukkan lebih dari 12.000 pasien ESRD, tingkat kematian

yang lebih tinggi dari penyakit arteri koroner adalah ditemukan pada pasien

dengan hiperfosfatemia (serum P > 6.5 mg/dL) dibandingkan dengan pasien

dengan serum P < 6,5 mg/dL. Risiko kematian mendadak juga meningkat pada

pasien dengan hiperfosfatemia serta pada pasien dengan peningkatan produk Ca x

PO4 dan mereka dengan tingkat PTH lebih besar dari 495 pg / mL.

Kalsifikasi dari jaringan jantung telah dilaporkan di hampir 60 % dari

pasien dialisis. Ini adalah yang paling signifikan dalam arteri koroner. Kalsifikasi

arteri koroner jauh lebih umum dan lebih parah pada pasien hemodialisis

dibandingkan subyek tanpa gagal ginjal. Teknik non – invasif yang memanfaatkan

elektron -beam computed tomography (EBCT) untuk mendeteksi kalsifikasi arteri

koroner. EBCT memiliki tinggi resolusi spasial dan temporal, dan ultrafast (di

subsecond interval) pencitraan dipicu oleh irama EKG pasien, yang membuatnya

cocok untuk pencitraan jantung . Kalsifikasi plak aterosklerotik ditemukan dalam

stadium lanjut transformasi plak.

Selain kalsifikasi arteri koroner, deposit kalsium pada katup, terutama

mitral dan katup aorta, dan miokardium sangat umum. jaringan lunak kalsifikasi

mungkin berkontribusi terhadap abnormalitas konduksi dan aritmia, disfungsi

ventrikel kiri, aorta dan mitral stenosis, iskemia, gagal jantung kongestif, dan

kematian .

Masalah serius selain kalsifikasi jaringan lunak adalah kalsifikasi uremik

arteriolopathy (CUA ), juga dikenal sebagai calciphylaxis. Ini adalah lesi kulit

nekrotik yang biasanya hadir sebagai menyakitkan lembayung bintik mirip

dengan livedo reticularis, atau nodul menyakitkan atau panniculitis . Seyle

14

pertama kali menjelaskan sindrom pada hewan percobaan pada tahun 1962 dan

mendalilkan bahwa dua langkah yang diperlukan untuk menghasilkan kalsifikasi

ektopik sistemik. Pertama, sistemik sensitisasi disebabkan oleh agen seperti

hormon paratiroid (PTH), vitamin D, atau diet tinggi kalsium (Ca) dan fosfor (P) .

Kedua, setelah interval waktu (" Masa kritis "), paparan sesuai menantang agen

dengan suntikan subkutan menghasilkan makroskopik deposito terlihat garam

kalsium (hidroksiapatit) sistematis dan pada tempat suntikan dalam waktu dua

sampai tiga hari . Para agen menantang termasuk trauma lokal, garam besi,

albumin telur, polimiksin, dan glukokortikoid . Selye menamakan sindrom

"calciphylaxis". Beberapa tahun kemudian, sindrom yang ditandai dengan iskemik

perifer nekrosis tissular, kalsifikasi pembuluh darah, dan kulit ulserasi dilaporkan

pada pasien uremik. Karena kemiripannya dengan model hewan Selye , itu

bernama uremik calciphylaxis (yaitu , kalsifikasi pembuluh kecil dan intima

hipertrofi dalam hubungan dengan panniculitis dan trombosis pembuluh darah

kecil). Komplikasi CUA adalah relatif jarang tetapi mengancam jiwa pada pasien

uremik.

2.6 PEMERIKSAAN PENUNJANG

Pengakuan bahwa osteodistrofi ginjal meliputi spektrum gangguan dapat

meningkatkan pentingnya melakukan biopsi tulang untuk membuat diagnosis

yang akurat . Pasien dengan tulang adinamik penyakit cenderung memiliki

kepadatan tulang yang normal atau dikurangi , hanya sedikit lebih tinggi

konsentrasi serum fosfatase alkali , hormon paratiroid serum relatif normal

konsentrasi , tidak adanya tulang aluminium , dan hiperkalsemia . Pengukuran

hormon paratiroid dapat digunakan untuk membedakan osteitis fibrosa atau

penyakit beragam dari penyakit tulang adinamik tetapi tidak cukup untuk

menetapkan jenis osteodistrofi dalam pasien individu, terutama jika memiliki

calcitriol telah diberikan.

Praktek klinis standar dalam mengobati pasien dengan stadium akhir

penyakit ginjal dan osteodistrofi ginjal telah berkembang jauh dari kinerja dari

biopsi tulang diagnostik sebelum memulai terapi , karena rasa sakit yang terkait

15

dengan prosedur dan karena adanya osteitis fibrosa dapat diprediksi berdasarkan

konsentrasi serum dari hormon paratiroid dan alkali fosfatase . Selain itu ,

konsentrasi serum aluminium , terutama setelah administrasi deferoxamine ,

menunjukkan kehadiran - aluminium terkait disease. tulang Namun , biopsi tulang

tetap merupakan cara terbaik untuk memastikan jenis osteodystrophy. ginjal

Selain itu, upaya per-baikan dalam teknik biopsi telah mengurangi pascaoperasi

nyeri .

Dengan munculnya tes untuk hormon paratiroid utuh dalam serum , adalah

mungkin untuk bervariasi kalsium dialisat konsentrasi dan mengelola garam

kalsium dan vitamin D persiapan untuk menjaga paratiroid serum konsentrasi

hormon dalam kisaran yang diinginkan , tetapi konsentrasi hormon paratiroid

serum ideal dalam pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal tidak diketahui .

itu Penyakit terkait dengan perlawanan terhadap aksi hormon paratiroid, yang

diduga disebabkan oleh down- regulasi reseptor hormon paratiroid . itu fitur

penyakit tulang adinamik , bagaimanapun, menunjukkan bahwa mekanisme lain

berkontribusi terhadap resistensi terhadap aksi hormon paratiroid dan bahwa

serum yang lebih tinggi konsentrasi hormon paratiroid mungkin diperlukan untuk

mengatasi penghambatan faktor tulang – remodeling atau kekurangan faktor

pembentuk tulang pada stadium akhir penyakit ginjal.

Konsentrasi hormon paratiroid Serum mungkin harus dipertahankan pada

tingkat tiga sampai empat kali di atas batas atas normal, meskipun dalam

penelitian terbaru, anak-anak dengan paratiroid serum lebih tinggi konsentrasi

hormon yang menerima calcitriol terapi masih memiliki penyakit tulang adinamik.

Dengan demikian , calcitriol - penekanan diinduksi proliferasi osteoblas mungkin

meningkatkan kemungkinan penyakit tulang adinamik bahkan ketika konsentrasi

hormon paratiroid serum yang tinggi , mungkin karena aksi antiproliferatif dari

1a ,25 - dihydroxycholecalciferol.

16

2.7 PENGOBATAN

Risiko semua penyebab kematian dan CV kejadian pada pasien dengan

CKD-MBD pada pemeliharaan hemodialisis mapan . Sebuah risiko kematian

lebih besar terkait dengan fosfat , diikuti dengan kalsium dan PTH tingkat ,

dilaporkan . 3 Parameter ini tidak hanya terbaik tanda pengganti tetapi juga target

terbaik untuk pengobatan CKD - MBD.

1 . Agen Fosfat mengikat

Semua penyebab kematian meningkat terlepas dari apakah tingkat serum

fosfat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai referensi , menunjukkan distribusi

berbentuk U. Namun, pemeliharaan pasien dialisis dalam kondisi stabil cenderung

untuk mengembangkan hiperfosfatemia, menunjukkan bahwa pengobatan

hiperfosfatemia harus menjadi target utama . Terapi Diet adalah lini pertama yang

terapi yang cukup dapat mengontrol kadar fosfat serum. Jika tidak cukup,

pengikat fosfat yang diberikan secara oral. Pengikat fosfat yang mengandung

kalsium (misalnya , kalsium karbonat) telah digunakan untuk waktu yang lama .

Namun, seiring penggunaan vitamin aktif Produk D dapat mengarah pada

pengembangan dari hiperkalsemia dan meningkatkan × kalsium serum tingkat

produk fosfat. Oleh karena itu, non - kalsium yang mengandung pengikat fosfat

seperti sevelamer hidroklorida dan lanthanum karbonat banyak digunakan.

Meskipun hyperphosphatemia adalah faktor risiko kematian pada pasien

dialisis , efek membatasi asupan fosfor pada pasien ini tidak jelas . Ketika asupan

fosfor oral dikontrol, kadar fosfat serum menurun, tetapi status gizi buruk terjadi

juga. Dengan demikian, sulit untuk menilai efek sebenarnya dari pembatasan

asupan fosfor, meskipun studi menggunakan pengikat fosfat telah dilakukan.

The Accelerated Mortality on Renal Replacement (ArMORR) berdasarkan

studi observasional 1 tahun dari 10.044 pasien hemodialisis di 1.056 lembaga

medis di Amerika Serikat. Menurut penelitian ini, tingkat kelangsungan hidup 1

tahun dari 3.555 pasien diresepkan pengikat fosfat sebelum atau dalam waktu 90

hari memulai dialisis adalah lebih tinggi dari 5.055 pasien yang tidak diobati

dengan agen ini selama periode yang sama. Penelitian tersebut juga dibandingkan

survival pasien yang diobati dan tidak diobati dengan pengikat fosfat cocok

17

dengan kadar fosfat serum awal mereka dan menyimpulkan bahwa tingkat

kelangsungan hidup lebih besar pada kelompok perlakuan, menunjukkan positif.

Banyak penelitian pada pasien dialisis pemeliharaan telah dilakukan.

Bagaimana dengan studi tentang pasien yang baru saja mulai dialysis? Studi The

Choices for Healthy Outcomes in Caring for End-Stage Renal Disease (CHOICE)

adalah studi kohort prospektif terhadap pasien yang baru saja memulai

hemodialisis atau dialisis peritoneal. Penelitian tersebut mencakup 1.007 subyek,

98 % di antaranya terdaftar dalam studi dalam waktu 4 bulan . Penelitian ini

dimulai pada median 45 hari setelah pasien memulai dialisis. Hasil yang diperoleh

2,5 tahun kemudian menunjukkan bahwa kadar fosfat serum yang lebih tinggi

adalah prediktor independen semua penyebab kematian . Selain itu, risiko relatif

semua penyebab kematian juga tinggi dalam mata pelajaran yang serum fosfat

tingkat yang tinggi pada awal dialisis tetapi menurun 6 bulan kemudian . Hasil

tersebut di atas menunjukkan bahwa tingkat serum fosfat pada awal dialisis

merupakan faktor prognostik penting.

2 . Vitamin D Receptor Aktivator ( VDRAs )

Produk vitamin D aktif menghambat PTH transkripsi gen dan sekresi serta

proliferasi sel paratiroid dalam kelenjar paratiroid . Oral harian 1α - ( OH ) D3

( alfacalcidol ) , 1,25 - ( OH ) 2D3 ( calcitriol ) , dan / atau 26,27 - heksafluoro -

1 , 25 - ( OH ) 2D3 ( falecalcitriol ) dilakukan untuk mencegah perkembangan

SHPT. Namun, efek dari pengobatan ini tidak cukup , karena ekspresi reseptor

vitamin D ( VDR ) penurunan uremia terkait paratiroid tumor .

Sebuah peningkatan pesat dalam serum 1,25 - (OH ) 2D karena pemberian

intravena calcitriol sebagian dapat menghambat sintesis dan sekresi PTH dalam

sel paratiroid , yang menyatakan kurang VDR . Selanjutnya, 1,25 - dihidroksi - 22

- oxavitamin D3 ( maxacalcitol , OCT ) , analog di mana karbon dari calcitriol

pada posisi 22 digantikan dengan atom oksigen , ditandai dengan kapasitas

penyerapan kalsium usus lemah dibandingkan dengan penghambatan sekresi

PTH. Oleh karena itu, tidak mungkin menyebabkan hiperkalsemia .

Di antara subyek dalam penelitian ArMORR yang tidak diobati dengan

analog vitamin D aktif , tingkat 25OHD , yang menunjukkan status vitamin D gizi

18

individu , diangkat , sedangkan kedua semua penyebab kematian dan kematian

CV menurun. Selain itu , angka kematian mortalitas dan CV semua penyebab

menurun secara signifikan dalam mata pelajaran diberikan VDRA , terlepas dari

tingkat 25OHD , menunjukkan bahwa prognosis VDRA meningkat pada pasien

dialisis pemeliharaan .

3 . Calcimimetics

Informasi tentang ekstraseluler Ca2 + tingkat ditransfer ke sel-sel

paratiroid melalui CaR dalam kelenjar paratiroid , yang mengontrol sekresi PTH .

Kation multivalen termasuk Ca2 + , Mg2 + , dan GD3 + bertindak atas CaR

sebagai agonis . Namun, calcimimetics tidak bertindak sebagai agonis tapi

allosterically meningkatkan sensitivitas CaR untuk kation multivalen.

Cinacalcet Calcimimetic ditekan sekresi PTH dalam sel paratiroid

berbudaya manusia patologis yang diperoleh dari hiperparatiroidisme primer

( PHPT ) dan pasien SHPT , yang memperlihatkan penurunan ekspresi CaR ,

molekul target cinacalcet . Data ini mendukung aplikasi klinis cinacalcet untuk

PHPT dan pengobatan SHPT .

Cinacalcet Calcimimetic ditekan tidak hanya PTH sekresi tetapi juga

proliferasi sel paratiroid , yang mencegah hiperplasia paratiroid in vivo pada tikus

5/6-nephrectomized , model hewan SHPT . Tecalcet Calcimimetic juga dibalik

pengembangan osteitis fibrosa pada tikus SHPT . Dalam hypocalcemic relatif

terhadap lingkungan normocalcemic , calcimimetics efektif menekan sekresi PTH

dan proliferasi sel paratiroid . Menariknya , cinacalcet ditekan kalsifikasi aorta

pada tikus SHPT dengan menurunkan PTH serum , kalsium , dan konsentrasi

fosfat , menunjukkan cinacalcet yang mungkin bermanfaat untuk pencegahan

kalsifikasi ektopik serta peningkatan morbiditas dan mortalitas pada pasien

dengan CKD .

Cinacalcet juga menekan sekresi PTH pada tikus transgenik D1 PTH -

cyclin . Tikus transgenik D1 PTH - cyclin merupakan hewan model PHPT yang

overexpress cyclin D1 onkogen dalam kelenjar paratiroid , yang dicapai dengan

menggunakan transgenik yang meniru PTH - cyclin penataan ulang gen D1

manusia . Spesifik jaringan berlebih dari cyclin D1 onkogen tidak hanya berakibat

19

pada proliferasi sel paratiroid yang abnormal tapi , terutama , juga menyebabkan

perkembangan dari hiperparatiroidisme biokimia dengan kelainan tulang

karakteristik .

Hiperkalsemia dapat merangsang aktivitas CaR cukup besar, sebagai

ekspresi CaR ditekan dalam kelenjar paratiroid tikus ini . Kondisi ini kompatibel

dengan status diamati pada pasien SHPT refraktori menjalani perawatan

hemodialisis. Meskipun tikus transgenik yang lebih tua dipamerkan

hiperparatiroidisme maju disebabkan oleh penurunan ekspresi sangat CaR ,

cinacalcet ditekan baik kalsium serum dan konsentrasi PTH dan pertumbuhan

paratiroid . CaR adalah target potensial berguna untuk agen terapeutik seperti

cinacalcet untuk menekan sekresi PTH , meskipun penurunan ekspresi CaR

diamati pada kelenjar paratiroid pasien dengan stadium lanjut PHPT dan SHPT.

Sebuah meta - analisis dari 8 acak , double-blind , plasebo - terkontrol

(jumlah subyek, 1.429) mengungkapkan bahwa calcimimetics signifikan

mengurangi PTH serum , kalsium serum , dan kadar fosfat serum , pada gilirannya

secara signifikan mengurangi kalsium serum × produk fosfat. Perbaikan dalam

parameter serum tersebut di atas karena calcimimetics diklarifikasi dalam analisis.

Namun, tidak ada perbaikan dalam semua penyebab kematian atau penurunan

paratiroidektomi diamati , dan kejadian patah tulang tidak dipelajari .

Sebuah studi observasional dilakukan dengan menggunakan Amerika

Serikat Renal Data System untuk menentukan semua penyebab dan mortalitas

CV. Cox proportional hazards model - waktu tergantung menemukan bahwa

tingkat semua penyebab kematian dan CV secara signifikan berkurang pada

pasien yang diobati cinacalcet relatif terhadap mereka yang tidak menerima

pengobatan cinacalcet . Meskipun studi ini menunjukkan manfaat kelangsungan

hidup yang signifikan terkait dengan cinacalcet , uji klinis acak diperlukan untuk

mengkonfirmasi manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan calcimimetics .

4. Terapi Injeksi Etanol perkutan (Peit)

Terapi injeksi etanol perkutan (Peit) dilakukan dengan langsung

menyuntikkan etanol menjadi tumor paratiroid dibawah bimbingan dari

ultrasound untuk necrotize sel tumor paratiroid. Manfaat meliputi invasi minimal

20

dan beberapa sesi. Namun, teknik ini kadang-kadang menyebabkan kelumpuhan

saraf laring berulang, sehingga tidak bisa diterapkan dengan adanya kelumpuhan

saraf laring berulang dalam kelenjar paratiroid kontralateral.

5. Paratiroidektomi (PTX)

PTX dianjurkan untuk pengobatan SHPT yang tahan terhadap manajemen

medis. Isolasi kelenjar paratiroid selalu mengurangi tingkat PTH serum. Namun,

sering ada 5 atau lebih kelenjar paratiroid, dan tumor paratiroid ektopik

mediastinum atau intrathyroid kadang-kadang berkembang. Oleh karena itu,

deteksi pra-dan intraoperatif kelenjar paratiroid sangat penting. Teknik-teknik

untuk mendeteksi mereka termasuk pemusnahan subtotal, jumlah pemusnahan,

dan jumlah kedaluwarsa diikuti oleh autotransplantation.

Indikasi tindakan PTX adalah osteitis fibrosa yang berat dan prograsif.

Hiperkalsemia persisten ditandai dengan gejala mental dan hipertensi berat,

hiperfosfatemia berat disertai bukti histopatologi dan radiologi

hiperparatiroidisme, gatal yang intractable berhubungan dengan paratiroidisme,

kalsifikasi jaringan ikat disertai bukti nyata hiperfosfatemia dan

hiperparatiroidisme dan calciphylaxis (idiopathic disseminated skin necrosis).

2.8 PROGNOSIS

Berdasarkan bukti klinis dan pedoman mengenai CKD-MBD apabila

tingkat serum fosfat, kalsium dan PTH yang meningkatkan pada pasien dialisis

dapat terkontrol dengan baik maka prognosisnya akan semakin baik. Banyak obat-

obatan yang bertujuan untuk mencapai tujuan ini telah dikembangkan. Sebagai

patologi CKD-MBD yang dijelaskan, prognosis pasien dialisis dan kualitas hidup

mereka akan membaik.

21