патологія тканинного росту пухлина

ПУХЛИНАПУХЛИНА

Лектор – Досенко Віктор Євгенович, д.м.н., професор,

провідний науковий співробітник відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України

ОСНОВНІ ПРИЧИНИ СМЕРТНОСТІ

> 8 міліонів людей захворює на рак кожного року, Кожну хвилину в світі на рак захворює 17 осіб.

Кожну хвилину помирає від раку легень – 2 чоловіка, від раку молочної залози – 1 жінка

0 200 400 600 800

Легені

Шлунок

Товстий кишечник-ректум

Печінка

Молочна залоза

Стравохід

Ротова порожнина

Простата

Лімфоми, мієломи

Лейкози

Шійка матки

Сечовий міхур

Яєчники

Нирки

Тіло матка

Меланома

Кількість померлих (тис.)

0200400600

Легені

Шлунок

Товстий кишечник-ректум

Печінка

Молочна залоза

Стравохід

Ротова порожнина

Простата

Лімфоми, мієломи

Лейкози

Шійка матки

Сечовий міхур

Яєчники

Нирки

Тіло матка

Меланома

Кількість померлих (тис.)

Захворюваність та смертність від пухлин різної локалізації в залежності від статі

0 200 400 600 800

Легені

Шлунок

Товстий кишечник-ректум

Печінка

Молочна залоза

Стравохід

Ротова порожнина

Простата

Лімфоми, мієломи

Лейкози

Шійка матки

Сечовий міхур

Яєчники

Нирки

Тіло матка

Меланома

Кількість померлих (тис.)

0200400600

Легені

Шлунок

Товстий кишечник-ректум

Печінка

Молочна залоза

Стравохід

Ротова порожнина

Простата

Лімфоми, мієломи

Лейкози

Шійка матки

Сечовий міхур

Яєчники

Нирки

Тіло матка

Меланома

Кількість померлих (тис.)

Захворюваність та смертність від пухлин різної локалізації в залежності від статі

ПУХЛИНА – типовий патологічний процес, що характеризується

безмежним та безконтрольнимбезмежним та безконтрольним поділом клітин, не пов`язаним із структурою та функцією органу

Leonard HayflickAlexis Carrel

КультивованКультивовані клітини і клітини гинуть після 50-100 гинуть після 50-100

поділівподілів

КультивованКультивовані клітини і клітини безсмертнібезсмертні

Алексей Оловников

ТЕОРІЯ МАРГІНОТОМІЇ

A theory of marginotomy. The incomplete copying of

template margin in enzymic synthesis of polynucleotides

and biological significance of the phenomenon.

J Theor Biol. 1973 Sep 14;41(1):181-90.

ТЕЛОМЕРА – кінцева ділянка хромосоми, що складається з некодуючих

послідовностей нуклеотидів (TTAGGG)n, де n – кількість повторів ( n 1000 )

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009

"for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres

and the enzyme telomerase"

ТЕЛОМЕРАЗА – фермент, що відновлює послідовність нуклеотидів на кінцях хромосоми та може забезпечити

необмежену кількість клітинних поділів

ТЕЛОМЕРАЗА – фермент, що відновлює послідовність нуклеотидів на кінцях хромосоми та може забезпечити

необмежену кількість клітинних поділів

ПУХЛИНА – типовий патологічний процес, що характеризується

безмежним та безконтрольнимбезмежним та безконтрольним поділом клітин, не пов`язаним із структурою та функцією органу

МАШИНЕРІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

ЕВОЛЮЦІЯ ПОГЛЯДІВ НА ПРИРОДУ

ОНКОГЕНІВ

3. Проонкогени активно експресуються у проліферуючих клітинах і є абсолютно необхідними для життєдіяльності

огранізму.

Це – ПРОТОНКОГЕНИ, гени, що кодують білки-регулятори клітинного поділу

1. У деяких вірусів є гени, продукти яких порушують регуляцію клітинного циклу.

Це - ОНКОГЕНИ, а такі віруси є онкогенними

2. В геномі кожної клітини є онкогени, але в неактивному стані. При онкогенезі відбувається активація ПРООНКОГЕНІВ,

акі кодують патогенні онкопротеїни

МЕХАНІЗМИ ДІЇ ТА АКТИВАЦІЇ ПРОТООНКОГЕНІВ ПРИ КАНЦЕРОГЕНЕЗІ

ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ ПРОТООНКОГЕНІВ

1. Транслокація в ділянку активної транскрипціїНаприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів

імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)

активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)

ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ ПРОТООНКОГЕНІВ

1. Транслокація в ділянку активної транскрипціїНаприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів

імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)

активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)

2. АмпліфікаціяНаприклад, збільшення кількості копій N-myc (в нормі знаходиться в 2 хромосомі)

утворення гомогеннозабарвлених регіонів, інтеграція копій до інших хромосом (4, 9, 13), накопичення екстрахромосомних копій активація транскрипції ДНК

(нейробластома, рак легень)

ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ ПРОТООНКОГЕНІВ

1. Транслокація в ділянку активної транскрипціїНаприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів

імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)

активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)

2. АмпліфікаціяНаприклад, збільшення кількості копій N-myc (в нормі знаходиться в 2 хромосомі)

утворення гомогеннозабарвлених регіонів, інтеграція копій до інших хромосом (4, 9, 13), накопичення екстрахромосомних копій активація транскрипції ДНК

(нейробластома, рак легень)

3. Генна мутаціяНаприклад, мутація гена ras порушення гідролізу ГТФ (ГДФ має пригнічувати

активність G-протеїна) підтримання G-протеїна в постійно активному стані активація транскрипції ДНК (разні пухлини)

ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ

ФІЗИЧНІ: іонізуюче опромінення, ультрафіолетове

опромінення

ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ

БІОЛОГІЧНІ: ДНК та РНК-вмісні віруси

ХІМІЧНІ: поліциклічні та гетероциклічні вуглеводні,

алкілюючі, ацетилюючі сполуки, ароматичні аміни,

аміди та ін.

- порушення гормонального гомеостазу

- генетична схильність

- хромосомні хвороби (нестабільність геному) та ін.

СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ

2. Промоція (розбурювання) – активація поділу клітин, що мають потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

1. Трансформація (ініціація) – утворення клітини, що має потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

3. Прогресія – набуття нових властивостей пухлинними клітинами, що дозволяють безмежно, та

неконтрольовано ділитися та розповсюджуватися

МЕХАНІЗМИ ОНКОГЕНЕЗУЕПІГЕНЕТИЧНІ

не передбачають стійких змін в

генетичному апараті клітин, а вказують на порушення регуляції

поділу клітин

МУТАЦІЙНІпередбачають стійкі зміни в генетичному

апараті клітин (мутації)

Епігенетична концепція канцерогенезу

John Bertrand Gurdon

Основні механізми епігенетичних

змін:метилювання генів та модифікація гістонів

(ацетилювання, метилювання,

фосфорилювання, тощо)

ДНК-метилювання – це приєднання метильних

груп до цитозину

+ + ubiquitylation ubiquitylation andand sumoylation sumoylation

Роль естрогенів в онкогенезі

СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ

2. Промоція (розбурювання) – активація поділу клітин, що мають потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

1. Трансформація (ініціація) – утворення клітини, що має потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

Роль запалення в промоції пухлин

АНТИГЕННА СТИМУЛЯЦІЯ В-ЛІМФОЦИТІВ АНТИГЕННА СТИМУЛЯЦІЯ В-ЛІМФОЦИТІВ ПІДВИЩУЄ ЕКСПРЕСІЮ ІНДУЦИБЕЛЬНОЇ ПІДВИЩУЄ ЕКСПРЕСІЮ ІНДУЦИБЕЛЬНОЇ

ЦИТИДИН-ДЕЗАМІНАЗИЦИТИДИН-ДЕЗАМІНАЗИ (AID) (AID)

СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ

2. Промоція (розбурювання) – активація поділу клітин, що мають потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

1. Трансформація (ініціація) – утворення клітини, що має потенціну здатність до безмежного,

неконтрольованого поділу

3. Прогресія – набуття нових властивостей пухлинними клітинами, що дозволяють безмежно, та

неконтрольовано ділитися та розповсюджуватися

Метастазування як активний процес

3. Виживання в циркулюючій крові

1. Адгезія та проникнення крізь базальну мембрану

2. Проникнення крізь судинну стінку (інтравазація)

4. Прикріплення до судинної стінки

5. Проникнення крізь ендотелій та базальну мембрану (екстравазація)

6. Активація ангіогенезу та проліферація в іншому органі