报告人：李洁琼 指导老师：王静康教授 报告日期： 2010.12.18

Phase Diagram Screening of Chiral Compounds &

Solution-Phase Racemization in the Presence of an Enantiopure Solid

Phase报告人：李洁琼指导老师：王静康教授报告日期： 2010.12.18

基础理论介绍• 手性药物的不同构象之间在药理活性和毒性方面有时存在巨大的差异，对手性药物进行活性拆分并得到具有药理活性的单一对映体意义重大，而结晶法在手性药物的拆分研究中有较大应用潜力。• 外消旋的对应异构体在溶液中经过结晶操作后通常会形成三种类型的固体，即外消旋化合物（ racemic

compound ）、外消旋化聚合物（ conglomerate ）和固体溶液（ solid solution ），外消旋的对映体所形成的固体类型不用，它们拆分方法也大为不同。

固液平衡相图• 由于不同类型的手性化合物普遍存在有迹可循的固液平衡现象，且手性分子两种异构体的固液平衡相图能为手性分子的拆分过程提供定性、定量的相关数据，因此，对映异构体混合物的固液平衡相图的对于手性化合物的结晶法拆分过程的设计具有十分重要的指导意义。

图 1 (a) a conglomerate, (b) a racemic compound, (c) a solid solution

手性分子固液平衡相图构建• 与二组分固液为平衡相图类似，手性分子的两种对映异构体与溶液形成的三组分平衡相图可以用以下方式表征，两种异构体的总量 x 为：

其中 xR 和 xS 分别表示 R 构型和 S 构型异构体的摩尔分数，对于三组分相图，式中 0<x<1 。• R 构型异构体的含量表示为：

实验物系的选取• 本文分别选取了几种类型固体手性化合物的典型代表，天冬酰胺—水溶液所形成的体系为外消旋混合物，布洛芬—正己烷体系表现为对映体外消旋的化合物类型，而阿替洛尔则是形成固体溶液的代表物质。其分子结构如下图 2 所示，图中标示位置为手性位点：

图 2 分子结构式： (a) asparagine; (b) ibuprofen; (c) atenolol.

实验部分• 原料：阿替洛尔（ R-atenolol 、 RS-atenolol ），天冬酰胺（ L-

asparagine 、 DL-asparagine ），布洛芬（ S-Ibuprofen 、 RS-Ibuprofen ）

• 试剂：乙醇、正己烷、蒸馏水• 实验方法：将消旋化对映体在较高的温度下溶解于一定的溶剂中，以 0-0.5 /min℃ 的速率缓慢降温并恒温 5h 以使溶液重结晶，再将悬浮液以 0.5 /min℃ 的速率缓慢升温直到析出的固体刚好溶解、溶液澄清时停止升温（通过浊度确定终点），记录此时的温度即为饱和温度，实验中样品在 700rpm 的转速下搅拌。

实验结果分析

图 3a Phase diagramscreens of asparagine in water (a, b)

60.8℃

73.1℃56.8℃

44.5℃

实验结果分析

图 3b Phase diagramscreens of ibuprofen in hexane (c, d)

44.5℃

18.1℃

15.7℃

实验结果分析

图 3c Phase diagram screens of atenolol in ethanol (e, f)

小结• The aim of the fast and straightforward phase diagram screening

method proposed here is to obtain a first indication of the kind of solid state and the effect of solution composition on its solubility. In order to validate the observed behavior, more extensive phase diagram and solid state studies as well as other analytical tools such as XRPD are needed.

• The phase diagram screening assumes the formation of either a racemic compound, an enantiopure compound, or an ideal solid solution. The majority of chiral compounds forms a racemic compound from a racemic solution, in only about 10% of the cases a conglomerate forms, while solid solutions are relatively rare.

消旋体的结晶分离

图 4 Illustration of typical ternary phase diagrams of enantiomeric systems under isothermal conditions

图 5 Ternary solubility phase diagrams of the mandelic acid enantiomers in water

图 6 Ternary solubility diagram of the threonine enantiomers in water for different temperatures

图 7 Results of three runs of preferentially crystallizing l-threonine from a racemic mixture performed under identical experimental conditions.

图 8 Trajectories of a periodic preferential crystallization process

图 9 Arrangement capable to realize a quasi-continuous simultaneous production of both enantiomers of a conglomerate by preferential crystallization

溶液中的异构体消旋化过程• 近期由 Viedma 发现手性物质 D 型和 L 型对映体纯品的一个新的转变现象，这是一种动力学与热力学共同控制的近乎平衡的过程，既包含了物理相界面的变化，又同时存在化学反应过程。他发现非手性的 NaClO3 盐有两种手性晶体，二者在饱和溶液中伴随着研磨等外力的作用，随着时间的变化转变为单一的对映体。 Blackmond 和 Viedma 提出，这一过程适用于其他手性物质的对映体，而且这一假设在氨基酸衍生物等体系中得到了验证。• 但这一特殊现象的机理还存在较大争议，主要矛盾在于两种光学纯的固态手性物质异构体之间的相互转化的推动力是否是溶液的消旋化作用，因为这一过程虽然会抵消手性物质的光学结构，但又能为两种异构体提供相互转变的渠道。

实验设计• 为了考察溶液介导的对映异构体之间的相互转化速率，同时研究固相的存在是否会促使固体与溶液的接触面上的手性对映异构体发生固液相平衡的过程。设计实验考察维持两种光学纯的异构体总量不变时的对映体转化速率，以及溶液中添加不同剂量的固态光学纯的异构体时的转化速率。实验过程中记录溶液的 ee值变化，同时测量每一种对映异构体的绝对含量的变化。

异构体消旋化速率

Figure 3 Time-course profiles for the absolute solution concentrations during racemization of the amino acid derivative 2 at ambient temperature starting with saturated solutions of enantiopure (S)-2

纯溶液中消旋化速率方程• 由 Figure1 所示 ln(ee) 随时间变化的消旋化过程速率方程大致为双参数模型，由 Figure3a 可以看出对映体的消旋化过程并不依赖于固态异构体的存在，故对 Figure3a 所示纯溶液中对映异构体消旋化过程进行模型化处理，其过程如下式（ 1 ）所示：

• [R]+[S]=[S]0 的总浓度为定值，由 ln(ee) 对时间作图即可得出纯溶液中异构体消旋化过程的速率常数， krac 为正、反向消旋化速率常数。可得出 R 异构体随时间的变化速率为：

纯溶液中消旋化速率方程• 带入初始条件 t=t0 ， [S]=[S]0 和 [R]=0 ，解得 R 和 S 异构体的反应速率为：

• 由于 S 异构体过量，即 [S] 为正值，可以得出 ee值与消旋化过程的关系为：

存在过量对映体固体的消旋化速率方程• 当溶液中加入过量 S 异构体固体时，此时消耗已经溶解的 S 异构体进行消旋化过程，同时溶解固态 S 异构体已进行补充，假设固体足够多且溶解过程十分迅速，此时可以提出与上述方程类似的模型：

slope=0.028min-1

slope=0.045min-1

参考文献[1] Srisanga, S; ter Horst, JH. Racemic Compound, Conglomerate, or Solid

Solution: Phase Diagram Screening of Chiral Compounds[J]. CRYSTAL GROWTH & DESIGN, 2010, 10(6):1808-1812.

[2] Viedma, C; Verkuijl, BJV; Ortiz, JE, et al. Solution-Phase Racemization in the Presence of an Enantiopure Solid Phase[J]. CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL, 2010, 16(16):4932-4937.

[3] Heike Lorenz , Anett Perlberg, Dragomir Sapoundjiev, et al. Crystallization of enantiomers[J]. Chemical Engineering and Processing, 2006,45:863–873.

[4] Angela Alvarez Rodrigo, Heike Lorenz, Andreas Seidel-Morgenstern. Online Monitoring of Preferential Crystallization of Enantiomers[J]. CHIRALITY, 2004,16:499–508.

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