ボシュリフ錠 100mg に関する資料 thrombocytopenia, vomiting, abdominal pain, rash, anemia, pyrexia, and fatigue. (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer

ボシュリフ錠 100mg

に関する資料

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株式会社にあります。当該製品の適正使用の目的以外の営利目的に

本資料を利用することはできません。

ファイザー株式会社

ボスチニブ水和物

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

PFIZER CONFIDENTIAL1

1. 開発経緯図

開発の経緯図を Table 1. 開発経緯図に示す

Table 1. 開発経緯図

試験

項目試験内容

品質

に関

する

試験

外

国

原薬

製剤

薬理

試験

外

国

効力を裏付ける試

験

副次的薬理試験

安全性薬理試験

薬物

動態

試験

外

国

分析法

吸収

分布

代謝

排泄

薬物動態学的薬物

相互作用（非臨床）

毒性

試験

外

国

単回投与毒性試験

反復投与毒性試験

遺伝毒性試験

がん原性試験

生殖発生毒性試験

代謝物の毒性試験

光毒性試験


1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯


試験

項目試験内容

臨

床

試

験

外国第Ⅰ相

B1871035:薬物動態（生

物学的同等

性）

B1871005:薬物動態（生

物学的同等

性）

B1871021:薬物動態（用量

漸増）

B1871004:薬物動態（マ

スバランス）B1871003:薬物動態（肝

機能障害）B1871020:薬物動態（腎

機能障害）

B1871022:薬物相互作

用（ケトコナ

ゾール）B1871023:薬物相互作

用（リファン

ピシン）B1871002:薬物相互作

用（ランソプ

ラゾール）

B1871026:薬物相互作

用（ケトコナ

ゾール）

B1871001:QTc間隔への

影響

臨

床

試

験

外国

第Ⅰ相

B1871012:患者薬物動

態・初期忍容

性試験

国内

B1871013: 患者薬物動

態・初期忍容

性試験

国内第Ⅰ/Ⅱ相

B1871007:非盲検

外国第Ⅰ/Ⅱ相

B1871006:非盲検

国内

及び

外国

第Ⅲ相

B1871008:無作為化非

盲検


1.6 外国における使用状況等に関する資料

PFIZER CONFIDENTIALPage 1

1. 外国における使用状況等に関する資料

ボスチニブは 2012 年 9 月に米国で「前治療に抵抗性または不耐容の慢性期，移行期もしくは急

性転化期のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）成人患者の治療」の

適応症で最初に承認され，2014 年 5 月 31 日現在，米国，欧州連合（EU）諸国をはじめとする世

界 35 ヵ国で承認されている。

米国および EU におけるボスチニブの承認状況を Table 1 に示す。

また，外国の添付文書として，米国および EU の原文と和訳，および企業中核データシート（CDS）を添付する。

Table 1. 米国および EUにおける承認状況

国名米国 EU

販売名 BOSULIF® tablets, for oral use Bosulif 100 mg film-coated tabletsBosulif 500 mg film-coated tablets

承認年月日 2012 年 9 月 4 日 2013 年 3 月 27 日

剤型および含量 100 mg 錠，500 mg 錠 100 mg 錠，500 mg 錠

効能・効果

前治療に抵抗性または不耐容の慢性期，移行

期もしくは急性転化期のフィラデルフィア

染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）成人患者の治療

1 剤以上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により治療を受けたことがあり，またイマチ

ニブ，ニロチニブおよびダサチニブが適切な

治療選択肢であると考えられない慢性期，移

行期および急性転化期のフィラデルフィア

染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の治療

用法・用量

推奨用量

本剤の推奨用量および投与スケジュールは，

1 日 1 回 500 mg の食後経口投与である。本剤

の投与は，疾患進行が認められるか，患者が

不耐容を示すまで継続する。

服用を忘れてから 12時間以上経過した場合，

その日は服用せず，翌日に通常の処方用量を

服用する。

用量

本剤の推奨用量は，ボスチニブとして 1 日 1回 500 mg である。臨床試験では，疾患進行

が認められるか，患者が不耐容を示すまで，

本剤の投与を継続した。

用法

本剤は 1 日 1 回食後に服用すること。服用を

忘れた場合は，追加では服用せずに，翌日に

通常の処方用量を服用すること。

1

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATIONThese highlights do not include all the information needed to use BOSULIF safely and effectively. See full prescribing information for BOSULIF

BOSULIF®

(bosutinib) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2012

----------------------------RECENT MAJOR CHANGES-------------------------Dosage and Administration, Renal Impairment (2.8) 4/2013

----------------------------INDICATIONS AND USAGE-------------------------- BOSULIF is a kinase inhibitor indicated for the treatment of adult patients

with chronic, accelerated, or blast phase Ph+ chronic myelogenous leukemia (CML) with resistance or intolerance to prior therapy. (1)

----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------------- Recommended Dose: 500 mg orally once daily with food. (2.1) Consider dose escalation to 600 mg daily in patients who do not reach

complete hematologic response by week 8 or complete cytogenetic response by week 12 and do not have Grade 3 or greater adverse reactions. (2.2)

Adjust dosage for hematologic and non-hematologic toxicity. (2.3, 2.4) Adjust dosage for hepatic and renal impairment. (2.7, 2.8)

---------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS---------------------Tablets: 100 mg and 500 mg. (3)

-------------------------------CONTRAINDICATIONS----------------------------Hypersensitivity to BOSULIF. (4)

----------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS------------------------ Gastrointestinal toxicity: Monitor and manage as necessary. Withhold,

dose reduce, or discontinue BOSULIF. (2.3, 5.1)

Myelosuppression: Monitor blood counts and manage as necessary. (2.4, 5.2)

Hepatic toxicity: Monitor liver enzymes at least monthly for the first three months and as needed. Withhold, dose reduce, or discontinue BOSULIF.(2.3, 5.3)

Fluid retention: Monitor patients and manage using standard of care treatment. Withhold, dose reduce, or discontinue BOSULIF. (2.3, 5.4)

Embryofetal toxicity: May cause fetal harm. Females of reproductivepotential should avoid becoming pregnant while being treated with BOSULIF. (5.5)

------------------------------ADVERSE REACTIONS------------------------------ Most common adverse reactions (incidence greater than 20%) are diarrhea,

nausea, thrombocytopenia, vomiting, abdominal pain, rash, anemia, pyrexia, and fatigue. (6)

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer Inc. at 1-800-438-1985 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

------------------------------DRUG INTERACTIONS-------------------------------CYP3A Inhibitors and Inducers: Avoid concurrent use of BOSULIF with strong or moderate CYP3A inhibitors and inducers. (2.5, 2.6, 7.1, 7.2)

Proton Pump Inhibitors: May decrease bosutinib drug levels. Consider short-acting antacids in place of proton pump inhibitors. (7.2)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling

Revised: 9/2013

_______________________________________________________________________________________________________________________________________

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*

1 INDICATIONS AND USAGE2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Recommended Dosing2.2 Dose Escalation2.3 Dose Adjustments for Non-Hematologic Adverse Reactions2.4 Dose Adjustments for Myelosuppression2.5 Concomitant Use With CYP3A Inhibitors2.6 Concomitant Use With CYP3A Inducers2.7 Hepatic Impairment2.8 Renal Impairment

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS4 CONTRAINDICATIONS5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Gastrointestinal Toxicity5.2 Myelosuppression5.3 Hepatic Toxicity5.4 Fluid Retention5.5 Embryofetal Toxicity

6 ADVERSE REACTIONS6.1 Imatinib-Resistant or -Intolerant Ph+ Chronic Phase (CP),

Accelerated Phase (AP), and Blast Phase (BP) CML6.2 Additional Data from Multiple Clinical Trials

7 DRUG INTERACTIONS7.1 Drugs That May Increase Bosutinib Plasma Concentrations7.2 Drugs That May Decrease Bosutinib Plasma Concentrations7.3 Drugs That May Have Their Plasma Concentration Altered By

Bosutinib8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy8.3 Nursing Mothers8.4 Pediatric Use8.5 Geriatric Use8.6 Hepatic Impairment8.7 Renal Impairment

10 OVERDOSAGE11 DESCRIPTION12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action12.2 Pharmacodynamics12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

16.1 How Supplied16.2 Storage16.3 Handling and Disposal

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

* Sections or subsections omitted from the Full Prescribing Informationare not listed.

2

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FULL PRESCRIBING INFORMATION

1 INDICATIONS AND USAGEBOSULIF is indicated for the treatment of adult patients with chronic, accelerated, or blast phase Philadelphia chromosome-

positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia (CML) with resistance or intolerance to prior therapy.

2 DOSAGE AND ADMINISTRATION2.1 Recommended Dosing The recommended dose and schedule of BOSULIF is 500 mg orally once daily with food. Continue treatment with BOSULIF

until disease progression or patient intolerance. If a dose is missed beyond 12 hours, the patient should skip the dose and take the usual prescribed dose on the following day.2.2 Dose Escalation Consider dose escalation to 600 mg once daily with food in patients who do not reach complete hematological response (CHR)

by week 8 or a complete cytogenetic response (CCyR) by week 12, who did not have Grade 3 or higher adverse reactions, and who are currently taking 500 mg daily.

2.3 Dose Adjustments for Non-Hematologic Adverse ReactionsElevated liver transaminases: If elevations in liver transaminases greater than 5×institutional upper limit of normal (ULN)

occur, withhold BOSULIF until recovery to less than or equal to 2.5×ULN and resume at 400 mg once daily thereafter. If recovery takes longer than 4 weeks, discontinue BOSULIF. If transaminase elevations greater than or equal to 3×ULN occur concurrently with bilirubin elevations greater than 2×ULN and alkaline phosphatase less than 2×ULN (Hy’s law case definition), discontinue BOSULIF [see Warnings and Precautions (5.3)].

Diarrhea: For NCI CTCAE Grade 3-4 diarrhea (increase of greater than or equal to 7 stools/day over baseline/pretreatment), withhold BOSULIF until recovery to Grade less than or equal to 1. BOSULIF may be resumed at 400 mg once daily [see Warnings and Precautions (5.1)].

For other clinically significant, moderate or severe non-hematological toxicity, withhold BOSULIF until the toxicity has resolved, then consider resuming BOSULIF at 400 mg once daily. If clinically appropriate, consider re-escalating the dose of BOSULIF to 500 mg once daily.

2.4 Dose Adjustments for MyelosuppressionDose reductions for severe or persistent neutropenia and thrombocytopenia are described below (Table 1).

Table 1:Dose Adjustments for Neutropenia and Thrombocytopenia

ANCa less than 1000x106/L

or

Platelets less than 50,000x106/L

Withhold BOSULIF until ANC greater than or equal to1000x106/L and platelets greater than or equal to 50,000x106/L.

Resume treatment with BOSULIF at the same dose if recovery occurs within 2 weeks. If blood counts remain low for greater than 2 weeks, upon recovery, reduce dose by 100 mg and resume treatment.

If cytopenia recurs, reduce dose by an additional 100 mg upon recovery and resume

treatment.

Doses less than 300 mg/day have not been evaluated.a Absolute Neutrophil Count

2.5 Concomitant Use With CYP3A InhibitorsAvoid the concomitant use of strong or moderate CYP3A and/or P-gp inhibitors with BOSULIF as an increase in bosutinib

plasma concentration is expected (strong CYP3A inhibitors include ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazole, boceprevir, telaprevir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone and conivaptan. Moderate CYP3A inhibitors include fluconazole, darunavir, erythromycin, diltiazem, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprevir, crizotinib, imatinib, verapamil, grapefruit products and ciprofloxacin) [see Drug Interactions (7.1)].

2.6 Concomitant Use With CYP3A InducersAvoid the concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers with BOSULIF as a large reduction in exposure is expected

(strong CYP3A inducers include rifampin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s Wort, rifabutin and phenobarbital. Moderate CYP3A inducers include bosentan, nafcillin, efavirenz, modafinil and etravirine) [see Drug Interactions (7.2)].

2.7 Hepatic ImpairmentIn patients with pre-existing mild, moderate, and severe hepatic impairment, the recommended dose of BOSULIF is 200 mg

daily. A daily dose of 200 mg in patients with hepatic impairment is predicted to result in an area under the concentration curve

3

(AUC) similar to the AUC seen in patients with normal hepatic function receiving 500 mg daily. However, there are no clinical data for efficacy at the dose of 200 mg once daily in patients with hepatic impairment and CML [see Use in Special Populations (8.6) and Clinical Pharmacology (12.3)].

2.8 Renal Impairment In patients with pre-existing severe renal impairment (CLcr less than 30 mL/min), the recommended dose of BOSULIF is

300 mg daily. A daily dose of 300 mg in patients with severe renal impairment is predicted to result in an area under the concentration curve (AUC) similar to the AUC seen in patients with normal renal function receiving 500 mg daily. However, there are no clinical data for efficacy at the dose of 300 mg once daily in patients with severe renal impairment and CML [see Use in Special Populations (8.7) and Clinical Pharmacology (12.3)].

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 100 mg tablets: yellow, oval, biconvex, film-coated tablets debossed with “Pfizer” on one side and “100” on the other. 500 mg tablets: red, oval, biconvex, film-coated tablets debossed with “Pfizer” on one side and “500” on the other.

4 CONTRAINDICATIONSHypersensitivity to BOSULIF. In the BOSULIF clinical trials, anaphylactic shock occurred in less than 0.2% of treated

patients.

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 5.1 Gastrointestinal ToxicityDiarrhea, nausea, vomiting, and abdominal pain occur with BOSULIF treatment. Monitor and manage patients using standards

of care, including antidiarrheals, antiemetics, and/or fluid replacement. In the single-arm Phase 1/2 clinical trial, the median time to onset for diarrhea (all grades) was 2 days and the median duration per event was 1 day. Among the patients who experienced diarrhea, the median number of episodes of diarrhea per patient during treatment with BOSULIF was 3 (range 1-221). To manage gastrointestinal toxicity, withhold, dose reduce, or discontinue BOSULIF as necessary [see Dosage and Administration (2.3) and Adverse Reactions (6)].

5.2 MyelosuppressionThrombocytopenia, anemia and neutropenia occur with BOSULIF treatment. Patients with CML who are receiving BOSULIF

should have a complete blood count performed weekly for the first month and then monthly thereafter, or as clinically indicated. To manage myelosuppression, withhold, dose reduce, or discontinue BOSULIF as necessary [see Dosage and Administration (2.4) and Adverse Reactions (6)].

5.3 Hepatic Toxicity One case consistent with drug induced liver injury (defined as concurrent elevations in ALT or AST greater than or equal to

3×ULN with total bilirubin greater than 2×ULN and alkaline phosphatase less than 2×ULN) occurred in a trial of BOSULIF in combination with letrozole. The patient recovered fully following discontinuation of BOSULIF. This case represented 1 out of 1209 patients in BOSULIF clinical trials.

In the 546 patients from the safety population, the incidence of ALT elevation was 17% and AST elevation was 14 %. Twenty percent of the patients experienced an increase in either ALT or AST. Most cases of transaminase elevations occurred early in treatment; of patients who experienced transaminase elevations of any grade, more than 80% experienced their first event within the first 3 months. The median time to onset of increased ALT and AST was 30 and 33 days, respectively, and the median duration for each was 21 days.

Perform monthly hepatic enzyme tests for the first three months of treatment with BOSULIF and as clinically indicated. In patients with transaminase elevations, monitor liver enzymes more frequently. Withhold, dose reduce, or discontinue BOSULIF as necessary [see Dosage and Administration (2.3) and Adverse Reactions (6)].

5.4 Fluid RetentionFluid retention occurs with BOSULIF and may manifest as pericardial effusion, pleural effusion, pulmonary edema, and/or

peripheral edema.In the single-arm Phase 1/2 clinical trial in 546 patients with CML treated with prior therapy, severe fluid retention was

reported in 14 patients (3%). Specifically, 9 patients had a Grade 3 or 4 pleural effusion, 3 patients experienced both Grade 3 or Grade 4 pleural and pericardial effusions, 1 patient experienced Grade 3 peripheral and pulmonary edema, and 1 patient had a Grade 3 edema.

Monitor and manage patients using standards of care. Interrupt, dose reduce or discontinue BOSULIF as necessary [see Dosage and Administration (2.3) and Adverse Reactions (6)].

5.5 Embryofetal ToxicityThere are no adequate and well controlled studies of BOSULIF in pregnant women. BOSULIF can cause fetal harm when

administered to a pregnant woman. Bosutinib caused embryofetal toxicities in rabbits at maternal exposures that were greater than the clinical exposure at the recommended bosutinib dose of 500 mg/day. Females of reproductive potential should be advised to avoid pregnancy while being treated with BOSULIF. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus [see Use in Specific Populations (8.1)].

4

6 ADVERSE REACTIONS The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Gastrointestinal toxicity [see Dosage and Administration (2.3) and Warnings and Precautions (5.1)].• Myelosuppression [see Dosage and Administration (2.4) and Warnings and Precautions (5.2)].• Hepatic toxicity [see Dosage and Administration (2.5) and Warnings and Precautions (5.3)]. • Fluid retention [see Warnings and Precautions (5.4)].

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Serious adverse reactions reported include anaphylactic shock [see Contraindications (4)], myelosuppression, gastrointestinal toxicity (diarrhea), fluid retention, hepatotoxicity and rash.

Adverse reactions of any toxicity grade reported for greater than 20% of patients in the Phase 1/2 safety population (n=546) were diarrhea (82%), nausea (46%), thrombocytopenia (41%), vomiting (39%), abdominal pain (37%), rash (35%), anemia (27%), pyrexia (26%), and fatigue (24%).

6.1 Imatinib-Resistant or -Intolerant Ph+ Chronic Phase (CP), Accelerated Phase (AP), and Blast Phase (BP) CMLThe single-arm Phase 1/2 clinical trial enrolled patients with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase chronic myelogenous

leukemia (CML) and Ph+ acute lymphoblastic leukemia (ALL) with resistance or intolerance to prior therapy. The safety population (received at least 1 dose of BOSULIF) included 546 CML patients. Within the safety population there were 287 patients with CP CML previously treated with imatinib only who had a median duration of BOSULIF treatment of 24 months, and a median dose intensity of 484 mg/day. There were 119 patients with CP CML previously treated with both imatinib and at least 1 additional TKIwho had a median duration of BOSULIF treatment of 9 months and a median dose intensity of 475 mg/day. There were 76 patients with AP CML, and 64 patients with BP CML. In the patients with AP CML and BP CML, the median duration of BOSULIF treatment was 10 months and 3 months, respectively. The median dose intensity was 483 mg/day, and 500 mg/day, in the AP CML and BP CML cohorts, respectively.

Table 2 identifies adverse reactions greater than or equal to 10% for all grades and grades 3 or 4 for the Phase 1/2 CML safety population.

Table 2:Adverse Reactions (10% or greater) in patients with CML

System Organ Class

Preferred Term

CP CML

N=406

n (%)

AdvP CML

N=140

n (%)

All CP and AdvP CML

N=546

n (%)

All Grades Grade

3/4

All

Grades

Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Gastrointestinal Disorders

Diarrhea

Nausea

Abdominal Paina

Vomiting

342 (84)

186 (46)

162 (40)

152 (37)

38 (9)

5 (1)

6 (1)

12 (3)

107 (76)

66 (47)

41 (29)

59 (42)

7 (5)

3 (2)

7 (5)

5 (4)

449 (82)

252 (46)

203 (37)

211 (39)

45 (8)

8 (1)

13 (2)

17 (3)

Blood and Lymphatic System Disorders

Thrombocytopenia

Anemia

Neutropenia

163 (40)

94 (23)

65 (16)

105 (26)

35 (9)

43 (11)

59 (42)

52 (37)

26 (19)

52 (37)

37 (26)

25 (18)

222 (41)

146 (27)

91 (17)

157 (29)

72 (13)

68 (12)

General Disorders and Administrative Site Conditions

Fatigueb

Pyrexia

Edemac

Asthenia

104 (26)

90 (22)

56 (14)

45 (11)

6 (1)

2 (<1)

1 (<1)

5 (1)

28 (20)

51 (36)

19 (14)

14 (10)

6 (4)

4 (3)

1 (1)

1 (1)

132 (24)

141 (26)

75 (14)

59 (11)

12 (2)

6 (1)

2 (<1)

6 (1)

Infections and Infestations

Respiratory tract infectiond

Nasopharyngitis

49 (12)

47 (12)

2 (<1)

0

14 (10)

7 (5)

0

0

63 (12)

54 (10)

2 (<1)

0

Investigations

Alanine aminotransferase increased

Aspartate aminotransferase increased

81 (20)

64 (16)

30 (7)

15 (4)

14(10)

15(11)

7(5)

4 (3)

95(17)

79(14)

37(7)

19(3)

Metabolism and nutrition disorder

Decreased appetite 53 (13) 3 (1) 19 (14) 0 72 (13) 3 (1)

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorder

Arthralgia

Back pain

58 (14)

49 (12)

2 (<1)

3 (1)

18 (13)

10 (7)

0

2 (1)

76 (14)

59 (11)

2 (<1)

5 (1)

Nervous System Disorders

Headache

Dizziness

82 (20)

39 (10)

3 (1)

0

25 (18)

18 (13)

6 (4)

1 (1)

107 (20)

57 (10)

9 (2)

1 (<1)

Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders

Dyspnea 41 (10) 4 (1) 26 (19) 8 (6) 67 (12) 12 (2)

5

System Organ Class

Preferred Term

CP CML

N=406

n (%)

AdvP CML

N=140

n (%)

All CP and AdvP CML

N=546

n (%)

All Grades Grade

3/4

All

Grades

Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Cough 80(20) 0 30(21) 0 110(20) 0

Skin and Subcutaneous Disorders

Rashe

Pruritus

140 (34)

43 (11)

32 (8)

3 (1)

49 (35)

11 (8)

6 (4)

0

189 (35)

54 (10)

38 (7)

3 (1)

CP CML = Chronic Phase CML; AdvP CML = Advanced Phase CML (includes patients with Accelerated Phase and Blast Phase CML)a Abdominal pain includes the following preferred terms: Abdominal pain, Abdominal pain upper, Abdominal pain lower, Abdominal tenderness, Gastrointestinal pain, Abdominal discomfortb Fatigue includes the following preferred terms: Fatigue, Malaisec Edema includes the following preferred terms: Edema, Edema peripheral, Localized edema, Face edemad Respiratory tract infection includes the following preferred terms: Respiratory tract infection, Upper respiratory tract infection, Lower respiratory tract infection, Viral upper respiratory tract infection, Respiratory tract infection virale Rash includes the following preferred terms: Rash, Rash macular, Rash pruritic, Rash generalized, Rash papular, Rash maculo-papular

In the single-arm Phase 1/2 clinical trial, one patient (0.2%) experienced QTcF interval of greater than 500 ms. Patients with uncontrolled or significant cardiovascular disease including QT interval prolongation were excluded by protocol.

Table 3 identifies the clinically relevant or severe Grade 3/4 laboratory test abnormalities for the Phase 1/2 CML safety population.

Table 3: Number (%) of Patients with Clinically Relevant or Severe Grade 3/4 Laboratory Test Abnormalities

In the Phase 1/2 Clinical Study, Safety Population

CP CML

N=406

n (%)

AdvP CML

N=140

n (%)

All CP and AdvP

CML

N=546

n (%)

Hematology Parameters

Platelet Count (Low) less than 50×109/L 102 (25) 80 (57) 182 (33)

Absolute Neutrophil Count less than 1×109/L 74 (18) 52 (37) 126 (23)

Hemoglobin (Low) less than 80 g/L 53 (13) 49 (35) 102 (19)

Biochemistry Parameters

SGPT/ALT greater than 5.0×ULN 39 (10) 8 (6) 47 (9)

SGOT/AST greater than 5.0×ULN 17 (4) 4 (3) 21 (4)

Lipase greater than 2×ULN 33 (8) 4 (3) 37 (7)

Phosphorus (Low) less than 0.6 mmol/L 30 (7) 10 (7) 40 (7)

Total Bilirubin greater than 3.0×ULN 3 (1) 2 (1) 5 (1)

6.2 Additional Data from Multiple Clinical TrialsThe following adverse reactions were reported in patients in clinical trials with BOSULIF (less than 10% of BOSULIF-treated

patients). They represent an evaluation of the adverse reaction data from 870 patients with Ph+ leukemia who received at least 1 dose of single-agent BOSULIF. These adverse reactions are presented by system organ class and are ranked by frequency. These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.

Blood and Lymphatic System Disorders: 1% and less than 10% - febrile neutropenia

Cardiac Disorders: 1% and less than 10% - pericardial effusion; 0.1% and less than 1% - pericarditis

Ear and Labyrinth Disorders: 1% and less than 10% - tinnitus

Gastrointestinal Disorders: 1% and less than 10% - gastritis; 0.1% and less than 1% - acute pancreatitis, gastrointestinal hemorrhagea

General Disorders and Administrative Site Conditions: 1% and less than 10% - chest painb, pain

Hepatobiliary Disorders: 1% and less than 10% - hepatotoxicityc, abnormal hepatic functiond; 0.1% and less than 1% - liver injury

6

Immune System Disorders: 1% and less than 10% - drug hypersensitivity; 0.1% and less than 1% - anaphylactic shock

Infections and Infestations: 1% and less than 10% - pneumoniae, influenza, bronchitis

Investigations: 1% and less than 10% - electrocardiogram QT prolonged, increased blood creatine phosphokinase, increased blood creatinine

Metabolism and Nutrition Disorder: 1% and less than 10% - hyperkalemia, dehydration

Musculoskeletal and Connective Tissue Disorder: 1% and less than 10% - myalgia

Nervous System Disorders: 1% and less than 10% - dysgeusia

Renal and Urinary Disorders: 1% and less than 10% - acute renal failure, renal failure

Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: 1% and less than 10% - pleural effusion; 0.1% and less than 1% - acute pulmonary edema, respiratory failure, pulmonary hypertension

Skin and Subcutaneous Disorders: 1% and less than 10% - urticaria, pruritus, acne; 0.1% and less than 1% - erythema multiforme, exfoliative rash, drug eruption

a Gastrointestinal hemorrhage includes the following preferred terms: gastrointestinal hemorrhage, gastric hemorrhage, upper gastrointestinal hemorrhageb Chest pain includes the following preferred terms: chest pain, chest discomfortc Hepatotoxicity includes the following preferred terms: hepatotoxicity, toxic hepatitis, cytolytic hepatitisd Abnormal hepatic function includes the following preferred terms: abnormal hepatic function, liver disordere Pneumonia includes the following preferred terms: pneumonia, bronchopneumonia, lobar pneumonia, primary atypical pneumonia

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 Drugs That May Increase Bosutinib Plasma ConcentrationsCYP3A or P-glycoprotein (P-gp) inhibitors: Avoid the concomitant use of strong or moderate CYP3A and/or P-gp inhibitors

with BOSULIF as an increase in bosutinib plasma concentration is expected [see Dosage and Administration (2.5)]. In a dedicated cross-over drug-interaction trial in healthy volunteers (N=24), concomitant ketoconazole (strong CYP3A inhibitor) increased bosutinib Cmax 5.2-fold and AUC 8.6-fold compared to BOSULIF alone [see Clinical Pharmacology (12.3)].

7.2 Drugs That May Decrease Bosutinib Plasma ConcentrationsCYP3A Inducers: Avoid the concomitant use of strong or moderate CYP3A inducers with BOSULIF as a large reduction in

exposure is expected [see Dosage and Administration (2.6)]. In a dedicated cross-over drug-interaction trial in healthy volunteers (N=24), concomitant rifampin (strong CYP3A inducer) decreased bosutinib Cmax by 86% and AUC by 94% compared to BOSULIF alone [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Proton Pump Inhibitors: In a dedicated cross-over drug-interaction trial in healthy volunteers (N=24), concomitant lansoprazole(PPI) decreased bosutinib Cmax by 46% and AUC by 26% compared to BOSULIF alone [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Consider using short-acting antacids or H2 blockers instead of PPIs to avoid a reduction in bosutinib exposure. Separate antacid or H2 blocker dosing and BOSULIF dosing by more than 2 hours.

7.3 Drugs That May Have Their Plasma Concentrations Altered By BosutinibSubstrates of P-glycoprotein: An in vitro study suggests that BOSULIF may have the potential to increase the plasma

concentrations of drugs that are P-gp substrates, such as digoxin [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS8.1 Pregnancy Pregnancy Category D [see Warnings and Precautions (5.5)]Based on its mechanism of action and findings in animals, BOSULIF can cause fetal harm when administered to a pregnant

woman. Studies in animals showed reproductive toxicities. If BOSULIF is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking BOSULIF, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus.

Fetal exposure to bosutinib-derived radioactivity during pregnancy was demonstrated in a placental-transfer study in pregnant rats. Bosutinib was administered orally to pregnant rats during the period of organogenesis at doses of 1, 3 and 10 mg/kg/day. This study did not expose pregnant rats to enough bosutinib to fully evaluate adverse outcomes.

In a study conducted in rabbits, bosutinib was administered orally to pregnant animals during the period of organogenesis at doses of 3, 10 and 30 mg/kg/day. At the maternally-toxic dose of 30 mg/kg/day of bosutinib, there were fetal anomalies (fused sternebrae, and two fetuses had various visceral observations), and an approximate 6% decrease in fetal body weight. The dose of30 mg/kg/day resulted in exposures (AUC) approximately 4 times those in humans at the 500 mg/day dose of bosutinib.

7

8.3 Nursing Mothers It is not known whether bosutinib is excreted in human milk. Bosutinib and/or its metabolites were excreted in the milk of

lactating rats. Radioactivity was present in the plasma of suckling offspring 24 to 48 hours after lactating rats received a single oral dose of radioactive bosutinib. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from BOSULIF, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

8.4 Pediatric Use The safety and efficacy of BOSULIF in patients less than 18 years of age have not been established.8.5 Geriatric Use In the Phase 1/2 clinical trial of BOSULIF in patients with Ph+ CML, 20% were age 65 and over, 4% were 75 and over. No

overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

8.6 Hepatic Impairment Treat with a dose of 200 mg daily in patients with any baseline hepatic impairment. In a dedicated hepatic impairment trial, the

exposure to bosutinib increased (Cmax increased 1.5- to 2.3-fold and the AUC increased 1.9- to 2.4-fold) in patients with hepatic impairment (Child-Pugh classes A, B, and C; N=18) compared to matched healthy volunteers (N=9) [see Dosage and Administration (2.7), Adverse Reactions (6), and Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Renal Impairment Reduce the BOSULIF dose in patients with CLcr less than 30 mL/min at baseline. For patients with CLcr 30 to 50 mL who

cannot tolerate a 500 mg dose, follow dose adjustment recommendations for toxicity. In a dedicated renal impairment trial, compared to volunteers with normal renal function, the exposure (AUC) of bosutinib increased by 60% and 35% in subjects with CLcr less than30 mL/min and CLcr 30 to 50 mL/min, respectively [see Dosing and Administration (2.8) and Clinical Pharmacology (12.3)].

BOSULIF has not been studied in patients undergoing hemodialysis.

10 OVERDOSAGE Experience with BOSULIF overdose in clinical studies was limited to isolated cases. There were no reports of any serious

adverse events associated with the overdoses. Patients who take an overdose of BOSULIF should be observed and given appropriate supportive treatment.

11 DESCRIPTION Bosutinib is a kinase inhibitor. The chemical name for bosutinib monohydrate is 3-Quinolinecarbonitrile, 4-[(2,4-dichloro-5-

methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl) propoxy]-, hydrate (1:1). Its chemical formula is C26H29Cl2N5O3•H2O (monohydrate); its molecular weight is 548.46 (monohydrate), equivalent to 530.46 (anhydrous). Bosutinib monohydrate has the following chemical structure:

Bosutinib monohydrate is a white to yellowish-tan powder. Bosutinib monohydrate has a pH dependent solubility across the physiological pH range. At or below pH 5, bosutinib monohydrate behaves as a highly soluble compound. Above pH 5, the solubility of bosutinib monohydrate reduces rapidly.

BOSULIF® (bosutinib) tablets are supplied for oral administration in two strengths: a 100 mg yellow, oval, biconvex,

film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “100” on the other; and a 500 mg red, oval, biconvex, film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “500” on the other.

Each 100 mg BOSULIF tablet contains 103.40 mg of bosutinib monohydrate, equivalent to 100 mg of bosutinib; each 500 mgBOSULIF tablet contains 516.98 mg of bosutinib monohydrate, equivalent to 500 mg of bosutinib. The following inactive ingredients are included in the tablets: microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, poloxamer, povidone, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc, and iron oxide yellow (for 100 mg tablet) and iron oxide red (for 500 mg tablet).

8

12 CLINICAL PHARMACOLOGY12.1 Mechanism of Action Bosutinib is a tyrosine kinase inhibitor. Bosutinib inhibits the Bcr-Abl kinase that promotes CML; it is also an inhibitor of

Src-family kinases including Src, Lyn, and Hck. Bosutinib inhibited 16 of 18 imatinib-resistant forms of Bcr-Abl expressed in murine myeloid cell lines. Bosutinib did not inhibit the T315I and V299L mutant cells. In mice, treatment with bosutinib reduced the size of CML tumors relative to controls and inhibited growth of murine myeloid tumors expressing several imatinib-resistant forms of

Bcr-Abl.12.2 Pharmacodynamics The effect of a single dose of bosutinib 500 mg alone and with ketoconazole on the QTc interval was evaluated in a

randomized, placebo- and active-controlled (moxifloxacin 400 mg) two or three-period crossover thorough QT study in 60 healthy subjects. No significant changes in placebo adjusted, baseline-corrected QTc were observed.

12.3 Pharmacokinetics AbsorptionFollowing administration of a single dose of BOSULIF 500 mg with food in patients with cancer, the median time-to-peak

concentration (tmax) was 4-6 hours. Bosutinib exhibits dose proportional increases in AUC and Cmax, over the dose range of 200 to 800 mg. After 15 daily doses of BOSULIF (500 mg) with food in patients with CML, the mean (SD) Cmax value was 200 (12) ng/mL, and the mean (SD) AUC was 3650 (425) ng•h/mL. When given with a high fat meal, the Cmax and AUC of bosutinib increased 1.8-and 1.7-fold, respectively.

DistributionAfter administration of a single dose of BOSULIF 500 mg with food in patients with CML, bosutinib had a mean apparent

volume of distribution ± standard deviation of 6080 ± 1230 L.Bosutinib was highly bound to human plasma proteins in vitro (94%) and ex vivo in healthy subjects (96%), and binding was

not concentration-dependent. Bosutinib is a P-gp substrate and inhibitor in vitro. No studies have been conducted with other transporters.

MetabolismBosutinib is primarily metabolized by CYP3A4. The major circulating metabolites identified in plasma are oxydechlorinated

(M2) bosutinib (19% of parent exposure) and N-desmethylated (M5) bosutinib (25% of parent exposure), with bosutinib N-oxide (M6) as a minor circulating metabolite. All the metabolites were deemed inactive.

EliminationIn patients with CML given single oral doses of BOSULIF 500 mg with food, the mean terminal phase elimination half-life

(t1/2) was 22.5 (1.7) hours, and the mean (SD) clearance (Cl/F) was 189 (48) L/h. In six healthy male subjects given a single oral dose of [14C] radiolabeled bosutinib, 91.3% of the dose was recovered in feces and 3% of the dose recovered in urine.

Hepatic ImpairmentIn a dedicated hepatic impairment trial, a single dose of BOSULIF 200 mg was administered with food to 18 volunteers with

hepatic impairment (Child-Pugh classes A, B, and C) and 9 matched healthy volunteers. Cmax of bosutinib increased 2.4-fold, 2-fold,and 1.5-fold, respectively, in Child-Pugh classes A, B, and C, and bosutinib AUC increased 2.3-fold, 2-fold, and 1.9-fold, respectively[see Dosage and Administration (2.7), and Use in Special Populations (8.6)].

Renal ImpairmentIn a dedicated renal impairment trial, a single dose of BOSULIF 200 mg was administered with food to 26 volunteers with mild

(CLcr: 51 to 80 mL/min), moderate (CLcr: 30 to 50 mL/min) or severe renal impairment (CLcr less than 30 mL/min) and to 8 healthy volunteers with normal renal function. Creatinine Clearance for category classification was calculated by the Cockcroft-Gault formula.Subjects with moderate and severe renal impairment had a 35% and 60% increase in AUC compared to healthy volunteers with normal renal function, respectively. Bosutinib exposure was not changed in patients with mild renal impairment. The BOSULF dose should be reduced in patients with CLcr less than 30 mL/min and patients with CLcr between 30 to 50 mL/min should have their dose reduced if they are unable to tolerate a 500 mg dose [see Dosage and Administration (2.8) and Use in Special Populations (8.7)].

Drug InteractionsCYP3A InhibitorsIn a cross-over trial of 24 healthy volunteers, a single dose of 100 mg of BOSULIF was either administered alone or in

combination with five daily doses of 400 mg of ketoconazole under fasting conditions. Ketoconazole increased bosutinib Cmax and AUC 5.2-fold and 8.6-fold, respectively [see Dosage and Administration (2.5) and Drug Interactions (7.1)].

CYP3A InducersIn a cross-over trial of 24 healthy volunteers, a single dose of 500 mg of BOSULIF was either administered alone or in

combination with six daily doses of 600 mg of rifampin under fed conditions. Rifampin decreased bosutinib Cmax and AUC by 86% and 94%, respectively [see Dosage and Administration (2.5) and Drug Interactions (7.2)].

P-gp SubstratesAn in vitro study suggests that BOSULIF has the potential to increase the plasma concentrations of drugs that are P-gp

substrates. The estimated I/IC50 was 0.19, when considering the Cmax at the 500 mg dose of BOSULIF. pH Altering Medications

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BOSULIF displays pH-dependent aqueous solubility, in vitro. In a cross-over trial in 24 healthy volunteers, a single oral dose of 400 mg of BOSULIF was either administered alone or in combination with multiple-oral doses of 60 mg of lansoprazole under fasting conditions. Lansoprazole decreased bosutinib Cmax and AUC by 46% and 26%, respectively.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of FertilityA 2-year carcinogenicity study was conducted orally in rats at bosutinib doses up to 25 mg/kg/day in males and 15 mg/kg/day

in females. The exposures achieved at the high dose were approximately 1.5- to 3-fold the human exposure (based on AUC) at the bosutinib dose of 500 mg/day. The study was negative for carcinogenic findings.

Bosutinib was not mutagenic or clastogenic in a battery of tests, including the bacteria reverse mutation assay (Ames Test), thein vitro assay using human peripheral blood lymphocytes and the micronucleus test in orally treated male mice.

In a rat fertility study, drug-treated males were mated with untreated females, or untreated males were mated with drug-treated females. Females were administered the drug from pre-mating through early embryonic development. The dose of 70 mg/kg/day of bosutinib resulted in reduced fertility in males as demonstrated by 16% reduction in the number of pregnancies. There were no lesions in the male reproductive organs at this dose. This dose of 70 mg/kg/day resulted in exposure (AUC) in male rats approximately equal to that in humans at the 500 mg/day dose of bosutinib. Fertility (number of pregnancies) was not affected when female rats were treated with bosutinib. However, there were increased embryonic resorptions at greater than or equal to 10 mg/kg/day of bosutinib (40% of the human exposure), and decreased implantations and reduced number of viable embryos at 30 mg/kg/day of bosutinib (1.4 times the human exposure).

14 CLINICAL STUDIESImatinib-Resistant or -Intolerant Ph+ Chronic Phase (CP), Accelerated Phase (AP) and Blast Phase (BP) CMLA single-arm, Phase 1/2 open-label, multicenter trial was conducted to evaluate the efficacy and safety of BOSULIF 500 mg

once daily in patients with imatinib-resistant or -intolerant CML with separate cohorts for chronic, accelerated, and blast phase disease previously treated with one prior TKI (imatinib) or more than one TKI (imatinib followed by dasatinib and/or nilotinib). The definition of imatinib resistance included (1) failure to achieve or maintain any hematologic improvement within four weeks; (2) failure to achieve a complete hematologic response (CHR) by 3 months, cytogenetic response by 6 months or major cytogenetic response (MCyR) by 12 months; (3) progression of disease after a previous cytogenetic or hematologic response; or (4) presence of a genetic mutation in the BCR-Abl gene associated with imatinib resistance. Imatinib intolerance was defined as inability to tolerate imatinib due to toxicity, or progression on imatinib and inability to receive a higher dose due to toxicity. The definitions of resistance and intolerance to both dasatinib and nilotinib were similar to those for imatinib. The protocol was amended to exclude patients with a known history of the T315I mutation after 396 patients were enrolled in the trial.

The efficacy endpoints for patients with CP CML previously treated with one prior TKI (imatinib) were the rate of attaining MCyR at week 24 and the duration of MCyR. The efficacy endpoints for patients with CP CML previously treated with both imatinib and at least 1 additional TKI were the cumulative rate of attaining MCyR by week 24 and the duration of MCyR. The efficacy endpoints for patients with previously treated AP and BP CML were confirmed complete hematologic response (CHR) and overall hematologic response (OHR).

The trial enrolled 546 patients with CP, AP or BP CML. Of the total patient population 73% were imatinib resistant and 27% were imatinib intolerant. In this trial, 53% of patients were males, 65% were Caucasian, and 20% were 65 years old or older. Of the 546 treated patients, 503 were considered evaluable for efficacy. Patients were evaluable for efficacy if they had received at least one dose of BOSULIF and had a valid baseline efficacy assessment. Among evaluable patients, there were 266 patients with CP CML previously treated with one prior TKI (imatinib), 108 patients with CP CML previously treated with both imatinib and at least 1 additional TKI, and 129 patients with advanced phase CML previously treated with at least one TKI.

Median duration of BOSULIF treatment was 22 months in patients with CP CML previously treated with one TKI (imatinib), 8 months in patients with CP CML previously treated with imatinib and at least 1 additional TKI, 10 months in patients with AP CML previously treated with at least imatinib, and 3 months in patients with BP CML previously treated with at least imatinib. The 24 week efficacy results are present in Table 6.

Table 6:Efficacy Results in Patients with Ph+ CP CML with Resistance to or Intolerance to Imatinib

Prior Treatment with Imatinib Only(N=266 evaluable)

n (%) at 24 Weeks

Prior Treatment with Imatinib and Dasatinib or Nilotinib

(N=108 evaluable)n (%)

by 24 Weeks Week 24 MCyR (95% CI)

90 (33.8)(28.2, 39.9)

29 (26.9)(18.8, 36.2)

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Abbreviations: CI = confidence interval, MCyR = major cytogenetic response

The minimum follow-up was 23 months for patients with CP CML treated with one prior TKI (imatinib) and 13 months for patients with CP CML treated with imatinib and at least one additional TKI. For the 53.4% of patients with CP CML treated with one prior TKI (imatinib) who achieved a MCyR at any time, the median duration of MCyR was not reached. Among these patients, 52.8% had a MCyR lasting at least 18 months. For the 32.4% of patients with CP CML treated with imatinib and at least one additional TKIwho achieved a MCyR at any time, the median duration of MCyR was not reached. Among these patients, 51.4% had a MCyR lasting at least 9 months. Of the 374 evaluable patients with CP CML, 16 patients had confirmed disease transformation to AP or BP while on treatment with BOSULIF.

The 48 week efficacy results in patients with accelerated and blast phases CML previously treated with at least imatinib are summarized in Table 7.

Table 7:Efficacy Results in Patients with Accelerated Phase and Blast Phase CML Previously Treated with at Least Imatinib

AP CML(N=69 evaluable)

n (%)

BP CML(N=60 evaluable)

n (%)

CHRa by Week 48 (95% CI)

21 (30.4)(19.9, 42.7)

9 (15)(7.1, 26.6)

OHRa by Week 48 38 (55.1) 17 (28.3) (95% CI) (42.6, 67.1) (17.5, 41.4)

Abbreviations: CI = confidence interval, OHR = overall hematologic response, CHR = complete hematologic response

a. Overall hematologic response (OHR) = major hematologic response (complete hematologic response + no evidence of leukemia) or return to chronic phase (RCP). All responses were confirmed after 4 weeks. Complete hematologic response (CHR) for AP and BP CML: WBC less than or equal to institutional ULN, platelets greater than or equal to 100,000/mm3 and less than 450,000/mm3, absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1.0×109 /L, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, less than 5% myelocytes + metamyelocytes in bone marrow, less than 20% basophils in peripheral blood, and no extramedullary involvement. No evidence of leukemia (NEL): Meets all other criteria for CHR except may have thrombocytopenia (platelets greater than or equal to 20,000/mm3 and less than 100,000/mm3) and/or neutropenia (ANC greater than or equal to 0.5×109 /L and less than 1.0×109 /L). Return to chronic phase (RCP) =disappearance of features defining accelerated or blast phases but still in chronic phase.

The CHR and OHR rates were based on a minimum follow-up of 12 months for patients with AP CML and 18 months for patients with BP CML. Of the 69 evaluable patients with AP CML, 4 patients had confirmed disease transformation to BP while on BOSULIF treatment.

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 16.1 How SuppliedBOSULIF (bosutinib) tablets are supplied for oral administration in two strengths: a 100 mg yellow, oval, biconvex, film-

coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “100” on the other; and a 500 mg red, oval, biconvex, film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “500” on the other. BOSULIF (bosutinib) tablets are available in the following packaging configurations (Table 8):

Table 8:Tablet Presentations

16.2 StorageStore at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room

BOSULIF Tablets

Package ConfigurationTablet Strength

(mg) NDC Tablet Description

120 tablets per bottle 100 mg 0069-0135-01 Yellow, oval, biconvex, film-coated tablets, debossed “Pfizer” on one side and “100” on the other.

30 tablets per bottle 500 mg 0069-0136-01 Red, oval, biconvex, film-coated tablets, debossed “Pfizer” on one side and “500” on the other.

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Temperature].16.3 Handling and DisposalProcedures for proper disposal of anticancer drugs should be considered. Any unused product or waste material should be

disposed of in accordance with local requirements, or drug take back programs.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATIONSee FDA-approved patient labeling (Patient Information).

Dosing and Administration Instruct patients to take BOSULIF exactly as prescribed, not to change their dose or to stop taking BOSULIF unless they are told to do so by their doctor. If patients miss a dose beyond 12 hours, they should be advised to take the next scheduled dose at its regular time. A double dose should not be taken to make up for any missed dose. Advise patients to take BOSULIF withfood. Patients should be advised: “Do not crush or cut tablet. Do not touch or handle crushed or broken tablets.”

Gastrointestinal ProblemsAdvise patients that they may experience diarrhea, nausea, vomiting, abdominal pain, or blood in their stools with BOSULIFand to seek medical attention promptly for these symptoms.

Low Blood Cell CountsAdvise patients of the possibility of developing low blood cell counts and to immediately report fever, any suggestion of infection, or signs or symptoms suggestive of bleeding or easy bruising.

Liver ProblemsAdvise patients of the possibility of developing liver function abnormalities and to immediately report jaundice.

Fluid Retention Advise patients of the possibility of developing fluid retention (swelling, weight gain, or shortness of breath) and to seek medical attention promptly if these symptoms arise.

Other Adverse Reactions Advise patients that they may experience other adverse reactions such as respiratory tract infections, rash, fatigue, loss of appetite, headache, dizziness, back pain, arthralgia, or pruritus with BOSULIF and to seek medical attention if symptoms are significant. There is a possibility of anaphylactic shock.

Pregnancy and Breast-feeding Advise patients that BOSULIF can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise women of the potential hazard to the fetus and to avoid becoming pregnant. If BOSULIF is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking BOSULIF, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Because a potential risk to the nursing infant cannot be excluded, women that are taking BOSULIF should not breast-feed or provide breast milk to infants.

Counsel females of reproductive potential to use effective contraceptive measures to prevent pregnancy during and for at least 30 days after completing treatment with BOSULIF. Instruct patients to contact their physicians immediately if they become pregnant during treatment. Advise patients not to take BOSULIF treatment while pregnant or breastfeeding. If a patient wishes to restart breastfeeding after treatment, advise her to discuss the appropriate timing with her physician.

Drug InteractionsAdvise patients that BOSULIF and certain other medicines, including over the counter medications or herbal supplements (such as St. John’s wort) can interact with each other and may alter the effects of BOSULIF [see Dosage and Administration (2.5) and Drug Interactions (7)].

LAB-0443-3.0

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PATIENT INFORMATIONBOSULIF® (BAH-su-lif)

(bosutinib) tablets

Read the Patient Information that comes with BOSULIF before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment.

What is BOSULIF?

BOSULIF is a prescription medicine used to treat adults who have a certain type of leukemia called Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia (Ph+ CML) who no longer benefit from or did not tolerate other treatment.

It is not known if BOSULIF is safe and effective in children less than 18 years of age.

Who should not take BOSULIF?

Do not take BOSULIF if you are allergic to bosutinib or any of the ingredients in BOSULIF. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients of BOSULIF.

What should I tell my doctor before taking BOSULIF?

Before you take BOSULIF, tell your doctor if you:

have liver problems have heart problems have kidney problems have any other medical conditions are pregnant or plan to become pregnant. BOSULIF can harm your unborn baby. You

should not become pregnant while taking BOSULIF. Tell your doctor right away if you become pregnant while taking BOSULIF.

are a woman who may become pregnant. Use effective contraception (birth control) during and for at least 30 days after completing treatment with BOSULIF. Talk to your doctor about forms of birth control.

are breastfeeding or plan to breastfeed. It is not known if BOSULIF passes into your breast milk or if it can harm your baby. You and your doctor should decide if you will take BOSULIF or breastfeed. You should not do both.

Tell your doctor about the medicines you take, including prescription medicines, non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements. BOSULIF and certain other medicines can affect each other.

Especially tell your doctor if you take:

medicines that increase the amount of BOSULIF in your blood stream, such as:

o amprenavir (Agenerase®)o aprepitant (Emend®)o atazanavir (Reyataz®)o boceprevir (Victrelis®)o ciprofloxacin (Cipro®, Proquin XR®)

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o clarithromycin (Biaxin®, Prevpac®)o conivaptan (Vaprisol®) o crizotinib (Xalkori®)o darunavir (Prezista®)o digoxin (Lanoxin®)o diltiazem (Cardizem®, Dilacor XR®, Tiazac®) o erythromycin (Ery-tab®) o fluconazole (Diflucan®)o fosamprenavir (Lexiva®)o imatinib (Gleevec®) o indinavir (Crixivan®) o itraconazole (Onmel®, Sporanox®) o ketoconazole (Nizoral®)o nefazodone (Serzone®) o nelfinavir (Viracept®) o posaconazole (Noxafil®) o ritonavir (Kaletra®, Norvir®) o saquinavir (Invirase®, Fortovase®)o telaprevir (Incivek®) o telithromycin (Ketek®)o verapamil (Calan®, Covera-HS®, Tarka®, Verelan PM®)o voriconazole (Vfend®)

medicines that decrease the amount of BOSULIF in your blood stream, such as:

o bosentan (Tracleer®) o carbamazepine (Carbatrol®, Equetro®, Tegretol®) o efavirenz (Sustiva®) o etravirine (Intelence®)o modafinil (Provigil®) o nafcillin (Unipen®, Nallpen®)o phenobarbital (Solfoton®)o phenytoin (Dilantin®)o rifabutin (Mycobutin®)o rifampin (Rifamate®, Rifater®, Rifadin®)o St. John’s wort

BOSULIF is best absorbed from your stomach into your blood stream in the presence of stomach acid. You should avoid taking BOSULIF with medicines that reduce stomach acid, such as:

o esomeprazole (Nexium®), esomeprazole strontium

o dexlansoprazole (Dexilant®)o lansoprazole (Prevacid®)o omeprazole (Prilosec®, Vimovo®, Zegerid®)o pantoprazole sodium (Protonix®)o rabeprazole (AcipHex®)

Medicines that neutralize stomach acid, such as: cimetidine (Tagamet®), famotidine (Pepcid®), ranitidine (Zantac®), aluminum hydroxide/magnesium hydroxide (Maalox®), calcium carbonate (Tums®), or calcium carbonate and magnesia (Rolaids®) may be taken up to 2 hours before or 2 hours after BOSULIF.

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Know the medicines you take. Keep a list of your medicines and show it to your doctor and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take BOSULIF?

Take BOSULIF exactly as prescribed by your doctor. Do not change your dose or stop taking BOSULIF without first talking with your doctor. Take BOSULIF with food. Swallow BOSULIF tablets whole. Do not crush or cut BOSULIF tablets. Do not touch or

handle crushed or broken BOSULIF tablets. You should avoid grapefruit, grapefruit juice, and supplements that contain grapefruit

extract during treatment with BOSULIF. Grapefruit products increase the amount of BOSULIF in your body.

Your doctor may change your dose of BOSULIF or tell you to stop taking BOSULIF depending on how you respond to treatment.

If you miss a dose of BOSULIF, take it as soon as you remember. If you miss a dose bymore than 12 hours, skip that dose and take your next dose at your regular time. Do not take two doses at the same time.

If you take too much BOSULIF, call your doctor or go to the nearest hospital emergency room right away.

What are the possible side effects of BOSULIF?

BOSULIF may cause serious side effects, including:

Stomach problems. BOSULIF may cause stomach (abdomen) pain, nausea, diarrhea, or vomiting. Tell your doctor about any stomach problems.

Low blood cell counts. BOSULIF may cause low platelet counts (thrombocytopenia), low red blood cell counts (anemia) and low white blood cell counts (neutropenia). Your doctor should do blood tests to check your blood cell counts regularly during your treatment with BOSULIF. Call your doctor right away if you have unexpected bleeding or bruising, blood in your urine or stools, fever, or any signs of an infection.

Liver problems. BOSULIF may cause liver problems. Your doctor should do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with BOSULIF. Call your doctor right away if your skin or the white part of your eyes turns yellow (jaundice) or you have dark “tea color” urine.

Your body may hold too much fluid (fluid retention). Fluid may build up in the lining of your lungs, the sac around your heart, or your stomach cavity. Call your doctor right away if you get any of the following symptoms during your treatment with BOSULIF:

shortness of breath and cough

chest pain swelling in your hands, ankles, or feet

swelling all over your body weight gain

The other common side effects of BOSULIF include:

rash fever tiredness or weakness

15

Tell your doctor right away if you get respiratory tract infections, loss of appetite, headache, dizziness, back pain, joint pain, or itching while taking BOSULIF. These may be symptoms of a severe allergic reaction.

Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or that does not go away.

These are not all of the possible side effects of BOSULIF. For more information, ask your doctor or pharmacist.

Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at1-800-FDA-1088.

How do I store BOSULIF?

Store BOSULIF between 68°F to 77°F (20°C to 25°C). Ask your doctor or pharmacist about the right way to throw away outdated or unused

BOSULIF.

Keep BOSULIF and all medicines out of the reach of children.

General information about BOSULIF:

Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in the Patient Information leaflet. Do not use BOSULIF for a condition for which it is not prescribed. Do not give BOSULIF to other people even if they have the same symptoms you have. It may harm them.

This Patient Information leaflet summarizes the most important information about BOSULIF. If you would like more information, talk with your doctor. You may ask your doctor or pharmacist for information about BOSULIF that is written for healthcare professionals.

For more information, go to www.Bosulif.com or www.pfizermedicalinformation.com or call 1-800-438-1985.

What are the ingredients in BOSULIF?

Active ingredient: bosutinib.Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, poloxamer, povidone, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol, talc, and iron oxide yellow (for 100 mg tablet) and iron oxide red (for 500 mg tablet).

This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.

LAB-0639-3.0Revised: September 2013


米国添付文書和訳


以下に米国添付文書原文 2～11 ページ（FULL PRESCRIBING INFORMATION）の和訳を示す。

添付文書完全版

1. 効能・効果

前治療に抵抗性または不耐容の慢性期，移行期もしくは急性転化期のフィラデルフィア染色体陽

性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）成人患者の治療

2. 用法・用量

2.1. 推奨用量

本剤の推奨用量および投与スケジュールは，1 日 1 回 500 mg の食後経口投与である。本剤の投与

は，疾患進行が認められるか，患者が不耐容を示すまで継続する。

服用を忘れてから 12 時間以上経過した場合，その日は服用せず，翌日に通常の処方用量を服用

する。

2.2. 用量漸増

8 週目までに血液学的完全寛解（CHR）を達成しないまたは 12 週目までに細胞遺伝学的完全寛解

（CCyR）を達成しない患者で，グレード 3 以上の副作用が発現しておらず，1 日 500 mg を服用

中の患者については，1 日 1 回の食後投与で 600 mg までの用量漸増を検討する。

2.3. 非血液系の副作用による用量調節

肝トランスアミナーゼ増加：肝トランスアミナーゼの施設正常値上限（ULN）の 5 倍を超える増

加が認められた場合は，ULN の 2.5 倍以下に回復するまで本剤の投与を中断し，400 mg 1 日 1 回

で投与を再開する。4 週間以内に回復しなかった場合は，本剤の投与を中止する。ULN の 3 倍以

上のトランスアミナーゼ増加と同時に ULN の 2 倍を超えるビリルビン増加が認められ，アルカ

リホスファターゼが ULN の 2 倍未満である場合（Hy’s Law の基準）は，本剤の投与を中止する

［警告および使用上の注意（5.3 項）参照］。

下痢：NCI CTCAE グレード 3～4 の下痢（ベースライン時・投与前と比べて 1 日あたり 7 回以上

の排便回数増加）が発現した場合は，グレード 1 以下に回復するまで本剤の投与を中断する。

400 mg 1 日 1 回で投与を再開してもよい［警告および使用上の注意（5.1 項）参照］。

その他の臨床的に意味のある中等度または重度の非血液系の副作用については，副作用が消失す

るまで本剤の投与を中断し，400 mg 1 日 1 回での投与再開を検討する。臨床的に適切と判断され

た場合は 500 mg 1 日 1 回までの用量漸増を検討する。

2.4. 骨髄抑制による用量調節

重度または持続的な好中球減少症および血小板減少症による用量の減量法を以下に示す

（Table 1）。




Table 1. 好中球減少症および血小板減少症による用量調節

ANCa < 1000 × 106/L

または

血小板数 < 50,000 × 106/L

ANC 1000 × 106/L 以上および血小板数 50,000 × 106/L 以上に回復す

るまで休薬する。

2 週間以内に回復した場合は，休薬前と同じ用量で投与を再開す

る。2 週間以内に回復しなかった場合は，回復後に用量を 100 mgずつ減量して投与を再開する。

血球減少症が再発した場合は，回復後に用量をさらに 100 mg ずつ

減量して投与を再開する。

300 mg 1 日 1 回未満の用量は評価していない。

a. 絶対好中球数

2.5. CYP3A 阻害剤との併用

血漿中ボスチニブ濃度の上昇が予測されるため，本剤と強力または中等度の CYP3A 阻害剤およ

び/または P 糖蛋白質（P-gp）阻害剤との併用は避けること（強力な CYP3A 阻害剤には，リトナ

ビル，インジナビル，ネルフィナビル，サキナビル，ケトコナゾール，boceprevir，テラプレビル，

イトラコナゾール，ボリコナゾール，posaconazole，クラリスロマイシン，テリスロマイシン，

nefazodone，コニバプタンなどがある。中等度の CYP3A 阻害剤には，フルコナゾール，ダルナビ

ル，エリスロマイシン，ジルチアゼム，アタザナビル，アプレピタント，アンプレナビル，ホス

アンプレナビル，クリゾチニブ，イマチニブ，ベラパミル，グレープフルーツ製品，シプロフロ

キサシンなどがある）［薬物相互作用（7.1 項）参照］。

2.6. CYP3A 誘導剤との併用

曝露量の顕著な減少が予測されるため，本剤と強力または中等度の CYP3A 誘導剤との併用は避

けること（強力な CYP3A 誘導剤には，リファンピシン，フェニトイン，カルバマゼピン，セン

ト・ジョーンズ・ワート，リファブチン，フェノバルビタールなどがある。中等度の CYP3A 誘

導剤には，ボセンタン，nafcillin，エファビレンツ，モダフィニル，エトラビリンなどがある）［薬

物相互作用（7.2 項）参照］。

2.7. 肝機能障害

投与前に軽度，中等度および重度の肝機能障害が認められた患者に対する本剤の推奨用量は 1 日

200 mg である。肝機能障害患者が 1 日 200 mg の用量で服用すると，血漿中濃度‐時間曲線下面

積（AUC）は肝機能が正常な患者が 1 日 500 mg の用量で服用した場合と同様になると予測され

る。しかし，肝機能障害を有する CML 患者に 200 mg を 1 日 1 回投与したときの有効性に関する

臨床データはない［特別な集団への投与（8.6 項）および臨床薬理（12.3 項）参照］。

2.8. 腎機能障害

投与前に重度の腎機能障害［クレアチニンクリアランス（CLcr）が 30 mL/min 未満］が認められ

た患者に対する本剤の推奨用量は 1 日 300 mg である。重度の腎機能障害患者が 1 日 300 mg の用

量で服用すると，AUC は腎機能が正常な患者が 1 日 500 mg の用量で服用した場合と同様になる

と予測される。しかし，腎機能障害を有する CML 患者に 300 mg を 1 日 1 回投与したときの有効

性に関する臨床データはない［特別な集団への投与（8.7 項）および臨床薬理（12.3 項）参照］。




3. 剤形および含量

100 mg 錠：片面に「Pfizer」，もう一方の面に「100」と刻印されている黄色，長円形，両凸のフィ

ルムコーティング錠

500 mg 錠：片面に「Pfizer」，もう一方の面に「500」と刻印されている赤色，長円形，両凸のフィ

ルムコーティング錠

4. 禁忌

本剤に対する過敏症を有する患者。臨床試験では，本剤を投与した患者の 0.2%未満にアナフィラ

キシーショックが認められている。

5. 警告および使用上の注意

5.1. 胃腸毒性

本剤の投与に伴い下痢，悪心，嘔吐および腹痛が発現するため，患者を観察し，止瀉剤，制吐剤，

補液などの標準的な治療により管理する。単一群第 1/2 相試験では，下痢（全グレード）が発現

するまでの期間の中央値は 2 日であり，1 件あたりの持続期間の中央値は 1 日であった。下痢が

発現した患者において，本剤服用中の 1 例あたりの下痢発現回数の中央値は 3 回（範囲：1～221回）であった。必要に応じて，本剤の投与中断，用量減量または投与中止により胃腸毒性を管理

する［用法・用量（2.3 項）および副作用（6 章）参照］。

5.2. 骨髄抑制

本剤の投与に伴い血小板減少症，貧血および好中球減少症が発現するため，本剤を服用中の CML患者については，最初の 1 ヵ月間は毎週，その後は毎月または臨床上の必要に応じて全血球数検

査を行うこと。必要に応じて，本剤の投与中断，用量減量または投与中止により骨髄抑制を管理

する［用法・用量（2.4 項）および副作用（6 章）参照］。

5.3. 肝毒性

薬物性肝障害の基準（ULN の 3 倍以上の ALT 増加または AST 増加と同時に ULN の 2 倍を超え

る総ビリルビン増加が認められ，アルカリホスファターゼが ULN の 2 倍未満である場合と定義）

に該当する例が，本剤とレトロゾールの併用投与試験で 1 例認められた。患者は本剤の投与中止

後に完全に回復した。この例は本剤の臨床試験に参加した 1209 例中 1 例に認められた。

安全性解析対象集団の 546 例において，ALT 増加の発現頻度は 17%，AST 増加の発現頻度は 14%であった。患者の 20%で ALT 増加または AST 増加のいずれかが認められた。ほとんどの場合，

トランスアミナーゼ増加は投与初期に認められた。グレードを問わないトランスアミナーゼ増加

が発現した患者のうち 80%を超える患者で，1 回目の事象は最初の 3 ヵ月以内に発現した。ALT増加および AST 増加の発現までの期間の中央値はそれぞれ 30 日および 33 日，両事象の持続期

間の中央値は 21 日であった。

本剤の投与開始から 3 ヵ月間は肝酵素検査を月 1 回，さらに臨床上の必要に応じて実施する。ト

ランスアミナーゼ増加が発現した患者については，さらに頻繁に肝酵素値をモニタリングする。

必要に応じて本剤の投与中断，用量減量または投与中止を行う［用法・用量（2.3 項）および副

作用（6 章）参照］。




5.4. 体液貯留

本剤の投与に伴い体液貯留が発現し，心嚢液貯留，胸水，肺水腫および/または末梢性浮腫として

現れるおそれがある。

治療歴のあるCML患者546例を対象とした単一群第1/2相試験では，重度の体液貯留が14例（3%）

に発現した。その内訳は，グレード 3 またはグレード 4 の胸水 9 例，グレード 3 またはグレード

4 の胸水と心嚢液貯留 3 例，グレード 3 の末梢性浮腫と肺水腫 1 例，グレード 3 の浮腫 1 例であっ

た。

患者を観察し，標準的な治療により管理する。必要に応じて本剤の投与中断，用量減量または投

与中止を行う［用法・用量（2.3 項）および副作用（6 章）参照］。

5.5. 胚・胎児毒性

妊婦を対象とした本剤の比較試験は実施されていない。本剤を妊婦に投与すると胎児に悪影響を

及ぼすおそれがある。本剤はウサギにおいて，500 mg/日の推奨用量での臨床曝露量を超える母動

物への曝露量で，胚・胎児毒性を引き起こした。妊娠可能な女性には本剤の服用中に妊娠しない

よう指示すること。妊娠中に本剤を使用する場合または本剤の服用中に患者が妊娠した場合は，

胎児に有害である可能性がある旨を患者に伝えること［特別な集団への投与（8.1 項）参照］。

6. 副作用

以下の副作用については，本添付文書の他の項で詳細を述べる。

胃腸毒性［用法・用量（2.3 項）ならびに警告および使用上の注意（5.1 項）参照］。

骨髄抑制［用法・用量（2.4 項）ならびに警告および使用上の注意（5.2 項）参照］。

肝毒性［用法・用量（2.5 項）ならびに警告および使用上の注意（5.3 項）参照］。

体液貯留［警告および使用上の注意（5.4 項）参照］。

臨床試験は多様な条件下で実施されるため，ある薬剤の臨床試験での副作用の発現頻度は他の薬

剤の臨床試験での発現頻度と直接比較することはできない上に，実際の医療現場での発現頻度を

反映していない場合がある。

重篤な副作用としてアナフィラキシーショック［禁忌（4 章）参照］，骨髄抑制，胃腸毒性（下

痢），体液貯留，肝毒性および発疹が報告されている。

第 1/2 相試験の安全性解析対象集団（n = 546）の 20%を超える患者に発現したグレードを問わな

い副作用は，下痢（82%），悪心（46%），血小板減少症（41%），嘔吐（39%），腹痛（37%），

発疹（35%），貧血（27%），発熱（26%）および疲労（24%）であった。

6.1. イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期，移行期および急性転化期の Ph+ CML

単一群第 1/2 相試験では，前治療に抵抗性または不耐容の慢性期，移行期もしくは急性転化期の

Ph+ CML 患者および Ph+急性リンパ芽球性白血病患者が登録された。安全性解析対象集団（本剤

を 1 回以上投与された患者）は CML 患者 546 例であった。安全性解析対象集団においてイマチ

ニブのみによる治療歴のある慢性期 CML 患者は 287 例であり，これらの患者に対する本剤の投

与期間の中央値は 24 ヵ月，投与量の中央値は 484 mg/日であった。イマチニブとその他 1 種類以

上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療歴のある慢性期 CML 患者は 119 例であり，これ




らの患者に対する本剤の投与期間の中央値は 9 ヵ月，投与量の中央値は 475 mg/日であった。移

行期 CML 患者は 76 例，急性転化期 CML 患者は 64 例であった。移行期 CML 患者および急性転

化期 CML 患者に対する本剤の投与期間の中央値はそれぞれ 10 ヵ月および 3 ヵ月，投与量の中央

値はそれぞれ 483 mg/日および 500 mg/日であった。

第 1/2 相試験の CML 患者安全性解析対象集団の 10%以上に発現した副作用を全グレードおよび

グレード 3 またはグレード 4 の事象ごとに Table 2 に示す。

Table 2. CML 患者に発現した副作用（発現頻度 10%以上）

器官別大分類

基本語

CP CMLN = 406n (%)

AdvP CMLN = 140n (%)

CP および AdvP CML合計

N = 546n (%)

全

グレードグレード

3/4全


3/4全


3/4胃腸障害

下痢 342 (84) 38 (9) 107 (76) 7 (5) 449 (82) 45 (8)悪心 186 (46) 5 (1) 66 (47) 3 (2) 252 (46) 8 (1)腹痛 a 162 (40) 6 (1) 41 (29) 7 (5) 203 (37) 13 (2)嘔吐 152 (37) 12 (3) 59 (42) 5 (4) 211 (39) 17 (3)

血液およびリンパ系障害

血小板減少症 163 (40) 105 (26) 59 (42) 52 (37) 222 (41) 157 (29)貧血 94 (23) 35 (9) 52 (37) 37 (26) 146 (27) 72 (13)好中球減少症 65 (16) 43 (11) 26 (19) 25 (18) 91 (17) 68 (12)

一般・全身障害および投与部位の状態

疲労 b 104 (26) 6 (1) 28 (20) 6 (4) 132 (24) 12 (2)発熱 90 (22) 2 (<1) 51 (36) 4 (3) 141 (26) 6 (1)浮腫 c 56 (14) 1 (<1) 19 (14) 1 (1) 75 (14) 2 (<1)無力症 45 (11) 5 (1) 14 (10) 1 (1) 59 (11) 6 (1)

感染症および寄生虫症

気道感染 d 49 (12) 2 (<1) 14 (10) 0 63 (12) 2 (<1)鼻咽頭炎 47 (12) 0 7 (5) 0 54 (10) 0

臨床検査

アラニンアミノトランス

フェラーゼ増加

81 (20) 30 (7) 14 (10) 7 (5) 95 (17) 37 (7)

アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加

64 (16) 15 (4) 15 (11) 4 (3) 79 (14) 19 (3)

代謝および栄養障害

食欲減退 53 (13) 3 (1) 19 (14) 0 72 (13) 3 (1)筋骨格系および結合組織障害

関節痛 58 (14) 2 (<1) 18 (13) 0 76 (14) 2 (<1)背部痛 49 (12) 3 (1) 10 (7) 2 (1) 59 (11) 5 (1)

神経系障害

頭痛 82 (20) 3 (1) 25 (18) 6 (4) 107 (20) 9 (2)浮動性めまい 39 (10) 0 18 (13) 1 (1) 57 (10) 1 (<1)

呼吸器，胸郭および縦隔障害

呼吸困難 41 (10) 4 (1) 26 (19) 8 (6) 67 (12) 12 (2)咳嗽 80 (20) 0 30(21) 0 110(20) 0

皮膚および皮下組織障害




Table 2. CML 患者に発現した副作用（発現頻度 10%以上）

器官別大分類

基本語

CP CMLN = 406n (%)


CP および AdvP CML合計

N = 546n (%)

全


3/4全


3/4全


3/4発疹 e 140 (34) 32 (8) 49 (35) 6 (4) 189 (35) 38 (7)そう痒症 43 (11) 3 (1) 11 (8) 0 54 (10) 3 (1)

CP CML：慢性期慢性骨髄性白血病，

AdvP CML：進行期慢性骨髄性白血病（移行期および急性転化期の慢性骨髄性白血病を含む）

a. 腹痛には次の基本語が含まれる。腹痛，上腹部痛，下腹部痛，腹部圧痛，消化器痛，腹部不快感

b. 疲労には次の基本語が含まれる。疲労，倦怠感

c. 浮腫には次の基本語が含まれる。浮腫，末梢性浮腫，限局性浮腫，顔面浮腫

d. 気道感染には次の基本語が含まれる。気道感染，上気道感染，下気道感染，ウイルス性上気道感染，ウイルス

性気道感染

e. 発疹には次の基本語が含まれる。発疹，斑状皮疹，そう痒性皮疹，全身性皮疹，丘疹性皮疹，斑状丘疹状皮疹

単一群第 1/2 相試験で，500 ms を超える QTcF 間隔が 1 例（0.2%）に認められた。QT 間隔延長

を含むコントロール不良または重大な心血管疾患を有する患者は，治験実施計画書の規定により

除外した。

第 1/2 相試験の CML 患者安全性解析対象集団で認められた臨床的に意味のあるまたは重度（グ

レード 3/4）の臨床検査値異常を Table 3 に示す。

Table 3. 第 1/2 相試験で臨床的に意味のあるまたは重度（グレード 3/4）の臨床検査値異常が

認められた患者（安全性解析対象集団）

CP CMLN = 406n (%)


CP および AdvP CML 合計

N = 546n (%)

血液学的検査

血小板数（低値）< 50 × 109/L 102 (25) 80 (57) 182 (33)絶対好中球数 < 1 × 109/L 74 (18) 52 (37) 126 (23)ヘモグロビン（低値）< 80 g/L 53 (13) 49 (35) 102 (19)

血液生化学的検査SGPT/ALT > 5.0 × ULN 39 (10) 8 (6) 47 (9)SGOT/AST > 5.0 × ULN 17 (4) 4 (3) 21 (4)リパーゼ > 2 × ULN 33 (8) 4 (3) 37 (7)リン（低値）< 0.6 mmol/L 30 (7) 10 (7) 40 (7)総ビリルビン > 3.0 × ULN 3 (1) 2 (1) 5 (1)

6.2. 複数の臨床試験から得られた追加データ

本剤の臨床試験の被験者に発現した副作用（本剤投与患者における発現頻度 10%未満）を以下に

示す。これは，本剤の単剤投与を 1 回以上受けた Ph+白血病患者 870 例の副作用データを評価し

たものである。副作用は，器官別大分類ごとに，発現頻度の高い順に示す。臨床的意義を掲載の

基準としており，各分類内での記載順は重篤性の高い順である。




血液およびリンパ系障害：1%～10%未満―発熱性好中球減少症

心臓障害：1%～10%未満―心嚢液貯留，0.1%～1%未満―心膜炎

耳および迷路障害：1%～10%未満―耳鳴

胃腸障害：1%～10%未満―胃炎，0.1%～1%未満―急性膵炎，胃腸出血 a

一般・全身障害および投与部位の状態：1%～10%未満―胸痛 b，疼痛

肝胆道系障害：1%～10%未満―肝毒性 c，肝機能異常 d，0.1%～1%未満―肝損傷

免疫系障害：1%～10%未満―薬物過敏症，0.1%～1%未満―アナフィラキシーショック

感染症および寄生虫症：1%～10%未満―肺炎 e，インフルエンザ，気管支炎

臨床検査：1%～10%未満―心電図 QT 延長，血中クレアチンホスホキナーゼ増加，血中クレアチ

ニン増加

代謝および栄養障害：1%～10%未満―高カリウム血症，脱水

筋骨格系および結合組織障害：1%～10%未満―筋肉痛

神経系障害：1%～10%未満―味覚異常

腎および尿路障害：1%～10%未満―急性腎不全，腎不全

呼吸器，胸郭および縦隔障害：1%～10%未満―胸水，0.1%～1%未満―急性肺水腫，呼吸不全，

肺高血圧症

皮膚および皮下組織障害：1%～10%未満―蕁麻疹，そう痒症，ざ瘡，0.1%～1%未満―多形紅斑，

剥脱性発疹，薬疹

a. 胃腸出血には次の基本語が含まれる。胃腸出血，胃出血，上部消化管出血

b. 胸痛には次の基本語が含まれる。胸痛，胸部不快感

c. 肝毒性には次の基本語が含まれる。肝毒性，中毒性肝炎，肝細胞融解性肝炎

d. 肝機能異常には次の基本語が含まれる。肝機能異常，肝障害

e. 肺炎には次の基本語が含まれる。肺炎，気管支肺炎，大葉性肺炎，原発性異型肺炎

7. 薬物相互作用

7.1. 血漿中ボスチニブ濃度を上昇させる薬物

CYP3A 阻害剤または P-gp 阻害剤：血漿中ボスチニブ濃度の上昇が予測されるため，本剤と強力

または中等度の CYP3A 阻害剤および/または P-gp 阻害剤との併用は避けること［用法・用量（2.5項）参照］。健康被験者（N = 24）を対象とし，クロスオーバーで実施した薬物相互作用試験に

おいて，本剤とケトコナゾール（強力な CYP3A 阻害剤）を併用投与したとき，単独投与時と比

較して本剤の Cmaxは 5.2 倍，AUC は 8.6 倍に増加した［臨床薬理（12.3 項）参照］。




7.2. 血漿中ボスチニブ濃度を低下させる薬物

CYP3A 誘導剤：曝露量の顕著な減少が予測されるため，本剤と強力または中等度の CYP3A 誘導

剤との併用は避けること［用法・用量（2.6 項）参照］。健康被験者（N = 24）を対象とし，クロ

スオーバーで実施した薬物相互作用試験において，本剤とリファンピシン（強力な CYP3A 誘導

剤）を併用投与したとき，単独投与時と比較して本剤の Cmaxは 86%，AUC は 94%減少した［臨

床薬理（12.3 項）参照］。

プロトンポンプ阻害剤：健康被験者（N = 24）を対象とし，クロスオーバーで実施した薬物相互

作用試験において，本剤とランソプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）を併用投与したとき，単

独投与時と比較して本剤の Cmaxは 46%，AUC は 26%減少した［臨床薬理（12.3 項）参照］。

本剤の曝露量が減少しないように，プロトンポンプ阻害剤の代わりに短時間作用型の制酸剤や

H2 ブロッカーの投与を検討すること。制酸剤または H2 ブロッカーと本剤の投与間隔は 2 時間以

上あけること。

7.3. 血漿中濃度がボスチニブにより変動する薬物

P-gp の基質：In vitro 試験から，本剤はジゴキシンなどの P-gp の基質となる薬物の血漿中濃度を

上昇させる可能性が示唆されている［臨床薬理（12.3 項）参照］。

8. 特別な集団への投与

8.1. 妊婦

薬剤胎児危険度分類基準 D［警告および使用上の注意（5.5 項）参照］

本剤はその作用機序および動物における所見から，妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼす可能

性がある。動物試験では生殖毒性が示された。妊娠中に本剤を使用する場合または本剤の服用中

に患者が妊娠した場合は，胎児に有害である可能性がある旨を患者に伝えること。

妊娠ラットを用いた胎盤通過試験で，妊娠中のボスチニブ由来放射能への胎児の曝露が示された。

器官形成期の妊娠ラットにボスチニブを 1，3 および 10 mg/kg/日の用量で経口投与した。この試

験では，有害作用を十分に評価するには妊娠ラットのボスチニブへの曝露が不十分であった。

ウサギを用いた試験で，器官形成期の妊娠ウサギにボスチニブを 3，10 および 30 mg/kg/日の用量

で経口投与した。母動物の毒性用量である 30 mg/kg/日を投与したときに，胎児奇形（胸骨分節癒

合および胎児 2 例での種々の内臓所見）および胎児体重の約 6%の減少が認められた。30 mg/kg/日における曝露量はヒトにボスチニブ 500 mg/日を投与したときの約 4 倍であった。

8.3. 授乳婦

ヒト乳汁中に本剤が排泄されるかどうかは不明である。授乳中ラットの乳汁中にはボスチニブお

よび/またはその代謝物が排泄された。授乳中ラットに放射標識したボスチニブを単回経口投与し

た 24～48 時間後に，乳児の血漿中に放射能が検出された。多くの薬物はヒト乳汁中に排泄され

ること，乳児に本剤の重篤な副作用が発現する可能性があることから，母体に対する本剤の重要

性を考慮して，授乳または本剤の投与のどちらを中止するか決定すること。

8.4. 小児

18 歳未満の患者に対する本剤の安全性および有効性は確立されていない。




8.5. 高齢者

Ph+ CML 患者を対象とした本剤の第 1/2 相試験では，患者の 20%が 65 歳以上，4%が 75 歳以上

であった。これらの患者と若年患者との間に安全性や有効性の全般的な差は認められなかった。

また，他に報告された臨床経験でも高齢患者と若年患者の間に反応の差は認められていないが，

一部の高齢者で感受性が高い可能性は否定できない。

8.6. 肝機能障害

ベースライン時に肝機能障害が認められた患者には，1 日 200 mg の用量で投与する。肝機能障害

試験では，背景が一致する健康被験者（N = 9）と比較して，肝機能障害（Child-Pugh 分類 A，Bおよび C，N = 18）患者でボスチニブの曝露量が増加した（Cmaxは 1.5～2.3 倍，AUC は 1.9～2.4倍増加）［用法・用量（2.7 項），副作用（6 章）および臨床薬理（12.3 項）参照］。

8.7. 腎機能障害

ベースライン時の CLcr が 30 mL/min 未満の患者に対しては用量を減量する。CLcr が 30～50 mL/min で 500 mg の用量が忍容できない患者については，毒性発現時の用量調節の推奨事項に

従うこと。腎機能障害試験では，腎機能が正常な被験者と比較して，CLcr が 30 mL/min 未満およ

び 30～50 mL/min の被験者でボスチニブの曝露量（AUC）がそれぞれ 60%および 35%増加した［用

法・用量（2.8 項）および臨床薬理（12.3 項）参照］。

血液透析を受けている患者を対象とした本剤の評価は行われていない。

10. 過量投与

臨床試験における本剤の過量投与例は特殊な例に限られている。過量投与による重篤な有害事象

は報告されていない。本剤を過量に服用した患者に対しては，観察および適切な支持療法を行う。

11. 組成・性状

ボスチニブはキナーゼ阻害剤である。ボスチニブ水和物の化学名は 3-Quinolinecarbonitrile, 4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methyl-1-piperazinyl) propoxy]-, hydrate (1:1)である。化学式は C26H29Cl2N5O3•H2O（一水和物）であり，分子量は 548.46（一水和物）お

よび 530.46（無水物）である。ボスチニブ水和物の化学構造は以下のとおりである。

MeO

ON NN

Me

CNHN

Cl Cl

OMe

• H2O

ボスチニブ水和物は白色～黄褐色の粉末である。ボスチニブ水和物は生理的 pH の範囲で pH 依

存性の溶解度を示す。pH 5 以下ではボスチニブ水和物は極めて溶けやすい。pH 5 を超えるとそ

の溶解度は急激に低下する。




ボスリフ®（ボスチニブ）錠は，100 mg 錠（片面に「Pfizer」，もう一方の面に「100」と刻印さ

れている黄色，長円形，両凸のフィルムコーティング錠）および 500 mg 錠（片面に「Pfizer」，

もう一方の面に「500」と刻印されている赤色，長円形，両凸のフィルムコーティング錠）の 2用量の経口製剤として供給される。

ボスリフ 100 mg 錠はボスチニブ水和物 103.40 mg（ボスチニブとして 100 mg に相当）を含有し，

ボスリフ 500 mg 錠はボスチニブ水和物 516.98 mg（ボスチニブとして 500 mg に相当）を含有す

る。錠剤には次の添加物が含まれる。結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウム，ポリオ

キシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（ポロクサマー），ポビドン，ス

テアリン酸マグネシウム，ポリビニルアルコール，酸化チタン，マクロゴール，タルクおよび黄

色三二酸化鉄（100 mg 錠）または三二酸化鉄（500 mg 錠）。

12. 臨床薬理

12.1. 作用機序

ボスチニブはチロシンキナーゼ阻害剤である。ボスチニブは CML を促進する Bcr-Abl キナーゼ

を阻害する。また，Src，Lyn，Hck などの Src ファミリーキナーゼの阻害剤でもある。ボスチニ

ブはマウス骨髄細胞株に発現したイマチニブ耐性 Bcr-Abl の 18 種類中 16 種類を阻害した。ボス

チニブは T315I および V299L 変異株を阻害しなかった。マウスでは，ボスチニブの投与により対

照と比較して CML 腫瘍の退縮が認められ，いくつかのイマチニブ耐性 Bcr-Abl が発現したマウ

ス骨髄腫瘍の増殖を阻害した。

12.2. 薬力学

健康被験者 60 例を対象とした無作為化，プラセボおよび実薬（モキシフロキサシン 400 mg）対

照，2 期または 3 期クロスオーバーQT 試験で，ボスチニブ 500 mg を単独およびケトコナゾール

との併用で単回投与したときの QTc 間隔への影響を評価した。プラセボ投与時にベースライン値

で補正した QTc 間隔に有意な変化は認められなかった。

12.3. 薬物動態

吸収

がん患者にボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，最高血漿中濃度到達時間（tmax）の中

央値は 4～6 時間であった。ボスチニブは 200～800 mg の用量範囲で AUC と Cmaxが用量に比例

して増加する。CML 患者にボスチニブ 500 mg を食後に 15 日間投与したとき，Cmaxの平均値（SD）

は 200（12） ng/mL，AUC の平均値（SD）は 3650（425） ng•h/mL であった。高脂肪食摂取後に

投与したとき，ボスチニブの Cmaxおよび AUC はそれぞれ 1.8 倍および 1.7 倍に増加した。

分布

CML 患者にボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，ボスチニブの見かけの分布容積の平

均値 SD は 6080 1230 L であった。

ボスチニブのヒト血漿蛋白質との結合率は in vitro（94%）および健康被験者の ex vivo（96%）で

高く，結合率は濃度依存性を示さなかった。ボスチニブは in vitro では P-gp の基質および阻害剤

である。その他のトランスポーターを用いた試験は行われていない。




代謝

ボスチニブは主に CYP3A4 により代謝される。同定された血漿中の主な循環代謝物はボスチニブ

の酸化的脱クロル体（M2）（未変化体曝露量の 19%）およびボスチニブの N-脱メチル体（M5）（未変化体曝露量の 25%）であり，少量の循環代謝物としてはボスチニブの N-オキサイド体（M6）が同定された。これらの代謝物はすべて活性がないと考えられた。

排泄

CML 患者にボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，消失半減期（t½）の平均値（SD）は

22.5（1.7）時間，経口クリアランス（CL/F）の平均値（SD）は 189（48） L/h であった。健康男

性被験者 6 例に[14C]ボスチニブを単回経口投与したとき，投与量の 91.3%は糞中から回収され，

3%は尿中から回収された。

肝機能障害

肝機能障害試験において，肝機能障害（Child-Pugh 分類 A，B および C）を有する被験者 18 例お

よび背景が一致する健康被験者 9 例にボスチニブ 200 mg を食後に単回投与した。Child-Pugh 分

類 A，B および C の被験者では，ボスチニブの Cmaxはそれぞれ 2.4 倍，2 倍および 1.5 倍，ボス

チニブの AUC はそれぞれ 2.3 倍，2 倍および 1.9 倍に増加した［用法・用量（2.7 項）および特

別な集団への投与（8.6 項）参照］。

腎機能障害

腎機能障害試験では，軽度（CLcr：51～80 mL/min），中等度（CLcr：30～50 mL/min）または重

度（CLcr：30 mL/min 未満）の腎機能障害を有する被験者 26 例および腎機能が正常な健康被験者

8 例にボスチニブ 200 mg を食後に単回投与した。腎機能障害の程度分類に用いた CLcr はCockcroft-Gault 式により算出した。中等度および重度の腎機能障害を有する被験者では，AUC は

腎機能が正常な健康被験者と比較してそれぞれ 35%および 60%増加した。軽度の腎機能障害を有

する被験者ではボスチニブの曝露量は変化しなかった。CLcr が 30 mL/min 未満の患者およびCLcrが 30～50 mL/min で 500 mg の用量が忍容できない患者については，用量を減量すること［用法・

用量（2.8 項）および特別な集団への投与（8.7 項）参照］。

薬物相互作用

CYP3A 阻害剤

健康被験者 24 例を対象としたクロスオーバー試験で，ボスチニブ 100 mg を空腹時に単独または

ケトコナゾール（1 日 400 mg 5 日間）との併用で単回投与した。ケトコナゾールによりボスチニ

ブの Cmaxおよび AUC はそれぞれ 5.2 倍および 8.6 倍に増加した［用法・用量（2.5 項）および薬

物相互作用（7.1 項）参照］。

CYP3A 誘導剤

健康被験者 24 例を対象としたクロスオーバー試験で，ボスチニブ 500 mg を食後に単独またはリ

ファンピシン（1 日 600 mg 6 日間）との併用で単回投与した。リファンピシンによりボスチニブ

の Cmaxおよび AUC はそれぞれ 86%および 94%減少した［用法・用量（2.5 項）および薬物相互

作用（7.2 項）参照］。




P-gp の基質

In vitro 試験からボスチニブは P-gp の基質となる薬物の血漿中濃度を上昇させる可能性があるこ

とが示されている。ボスチニブを 500 mg の用量で投与したときの Cmaxを考慮すると，I/IC50 の推

定値は 0.19 であった。

pH を変化させる薬物

本剤は in vitro で pH 依存性の溶解度を示す。健康被験者 24 例を対象としたクロスオーバー試験

では，ボスチニブ 400 mg を空腹時に単独またはランソプラゾール（60 mg 反復経口投与）との併

用で単回経口投与した。ランソプラゾールによりボスチニブの Cmaxおよび AUC はそれぞれ 46%および 26%減少した。

13. 非臨床毒性

13.1. がん原性，変異原性，受胎能障害

2 年間がん原性試験で，ボスチニブを雄ラットに 25 mg/kg/日まで，雌ラットに 15 mg/kg/日まで

経口投与した。ボスチニブを高用量で投与したときの曝露量は，ヒトにおける 500 mg/日での曝

露量（AUC に基づく）の約 1.5～3 倍であった。この試験ではがん原性は認められなかった。

細菌を用いた復帰突然変異試験（Ames 試験），ヒト末梢血リンパ球を用いた in vitro アッセイお

よび雄マウスに経口投与した小核試験を含む一連の試験では，ボスチニブは変異原性および染色

体異常誘発性を示さなかった。

ラットを用いた受胎能試験で，投与群の雄を無処置雌と交配または無処置雄を投与群の雌と交配

した。雌には交配前から初期胚発生までボスチニブを投与した。70 mg/kg/日の用量でボスチニブ

を投与したところ，雄の受胎能の低下（妊娠動物数が 16%減少）が認められた。この用量では雄

の生殖器に障害はみられなかった。雄ラットにおける 70 mg/kg/日での曝露量（AUC）はヒトに

おける 500 mg/日での曝露量とほぼ同等であった。ボスチニブを投与した雌ラットでは，受胎能

（妊娠動物数）への影響はみられなかった。しかし，ボスチニブ 10 mg/kg/日（ヒトでの曝露量の

40%）以上の用量では胚吸収数が増加し，ボスチニブ 30 mg/kg/日（ヒトでの曝露量の 1.4 倍）で

は着床数の減少および生存胎児数の減少が認められた。

14. 臨床成績

イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期，移行期または急性転化期の Ph+ CML

イマチニブ抵抗性または不耐容の CML 患者を対象に，1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴

または複数の TKI［イマチニブの後にダサチニブおよび/またはニロチニブ］による治療歴および

慢性期，移行期または急性転化期のコホート別にボスチニブ 500 mg 1 日 1 回投与の有効性および

安全性を評価するために，単一群，第 1/2 相，非盲検，多施設共同試験を実施した。イマチニブ

抵抗性は，(1) 4 週間以内に血液学的改善が達成されないまたは維持されない，(2) 3 ヵ月以内に

CHR，6 ヵ月以内に細胞遺伝学的寛解または 12 ヵ月以内に細胞遺伝学的大寛解（MCyR）が達成

されない，(3) 細胞遺伝学的または血液学的寛解の達成後に疾患進行がみられる，もしくは(4) イマチニブ耐性に関連する BCR-Abl 遺伝子の突然変異がみられる場合と定義した。イマチニブ不耐

容は，毒性によりイマチニブ投与に耐えられないか，イマチニブ投与中に進行がみられるが毒性

により用量を増量できない場合と定義した。ダサチニブおよびニロチニブに対する抵抗性および

不耐容の定義もイマチニブと同様とした。396 例を登録した後に治験実施計画書を改訂し，T315I変異が確認されている患者を除外した。




1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴のある慢性期 CML 患者の有効性評価項目は，24 週時

点の MCyR 達成率および MCyR の持続期間とした。イマチニブとその他 1 種類以上の TKI によ

る治療歴のある慢性期 CML 患者の有効性評価項目は，24 週までの累積 MCyR 達成率および

MCyR の持続期間とした。治療歴のある移行期および急性転化期の CML 患者の有効性評価項目

としては，CHR および血液学的全般寛解（OHR）を確認した。

この試験には慢性期，移行期または急性転化期の CML 患者 546 例が登録された。全患者の 73%はイマチニブ抵抗性であり，27%はイマチニブ不耐容であった。また，53%が男性，65%が白人，

20%が 65 歳以上であった。投与例 546 例のうち，503 例が有効性評価可能例と判断された。有効

性評価可能例は，ボスチニブの投与を 1 回以上受け，ベースライン時に適切な有効性評価を受け

た患者とした。評価可能例のうち，1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴のある慢性期 CML患者は 266 例，イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期 CML 患者は 108例，1 種類以上の TKI による治療歴のある進行期 CML 患者は 129 例であった。

ボスチニブの投与期間の中央値は，1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴のある慢性期 CML患者で22ヵ月，イマチニブとその他1種類以上のTKIによる治療歴のある慢性期CML患者で8ヵ月，少なくともイマチニブによる治療歴のある移行期 CML 患者で 10 ヵ月，少なくともイマチニ

ブによる治療歴のある急性転化期 CML 患者で 3 ヵ月であった。

24 週における有効性の結果を Table 6 に示す。

Table 6. イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期 Ph+ CML 患者における有効性の結果

イマチニブのみによる治療歴

（評価可能例 N = 266）n (%)

24 週時点

イマチニブおよびダサチニブまたは

ニロチニブによる治療歴

（評価可能例 N = 108）n (%)

24 週まで

24 週MCyR 90 (33.8) 29 (26.9)(95% CI) (28.2, 39.9) (18.8, 36.2)

CI：信頼区間，MCyR：細胞遺伝学的大寛解

最短追跡期間は，1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴のある慢性期 CML 患者で 23 ヵ月，

イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期 CML 患者で 13 ヵ月であった。

時期を問わず MCyR を達成した 1 種類の TKI（イマチニブ）による治療歴のある慢性期 CML 患

者の 53.4%は，MCyR の持続期間の中央値に達しなかった。これらの患者のうち 52.8%では MCyRが 18 ヵ月以上持続した。時期を問わず MCyR を達成したイマチニブとその他 1 種類以上の TKIによる治療歴のある慢性期 CML 患者の 32.4%は，MCyR の持続期間の中央値に達しなかった。

これらの患者のうち 51.4%では MCyR が 9 ヵ月以上持続した。慢性期 CML 患者の評価可能例 374例のうち 16 例でボスチニブの投与中に移行期または急性転化期への転換が確認された。

少なくともイマチニブによる治療歴のある移行期および急性転化期のCML患者における 48週ま

での有効性の結果を Table 7 に示す。




Table 7. 少なくともイマチニブによる治療歴のある移行期および急性転化期の CML 患者に

おける有効性の結果

移行期 CML（評価可能例 N = 69）

n (%)

急性転化期 CML（評価可能例 N = 60）

n (%)48 週までの CHRa 21 (30.4) 9 (15)(95% CI) (19.9, 42.7) (7.1, 26.6)48 週までの OHRa 38 (55.1) 17 (28.3)(95% CI) (42.6, 67.1) (17.5, 41.4)CI：信頼区間，OHR：血液学的全般寛解，CHR：血液学的完全寛解

a. OHR：血液学的大寛解（CHR + 白血病のエビデンスなし）または慢性期への回復（RCP）。すべての反応は 4週間後に確認した。移行期および急性転化期の CML における CHR：白血球数が施設 ULN 以下，血小板数が

100,000/mm3 以上 450,000/mm3 未満，絶対好中球数（ANC）が 1.0 × 109/L 以上，末梢血に芽球または前骨髄球が

認められない，骨髄中で骨髄球 + 後骨髄球が 5%未満，末梢血中で好塩基球が 20%未満，かつ髄外病変がない。

白血病のエビデンスなし（NEL）：血小板減少症（血小板数が 20,000/mm3 以上 100,000/mm3 未満）および/または

好中球減少症（ANC が 0.5 × 109/L 以上 1.0 × 109/L 未満）を有する可能性があることを除き，CHR の他のすべて

の基準を満たす。慢性期への回復（RCP）：移行期および急性転化期と定義される特徴は消失したが，依然とし

て慢性期であること。

CHR 率および OHR 率は，移行期 CML 患者では 12 ヵ月の最短追跡期間，急性転化期 CML 患者

では 18 ヵ月の最短追跡期間に基づき算出した。移行期 CML 患者の評価可能例 69 例のうち 4 例

でボスチニブの投与中に急性転化期への転換が確認された。

16. 包装・保存および取扱い上の注意

16.1. 包装

ボスリフ（ボスチニブ）錠は，100 mg 錠（片面に「Pfizer」，もう一方の面に「100」と刻印され

ている黄色，長円形，両凸のフィルムコーティング錠）および 500 mg 錠（片面に「Pfizer」，も

う一方の面に「500」と刻印されている赤色，長円形，両凸のフィルムコーティング錠）の 2 用

量の経口製剤として供給される。ボスリフ（ボスチニブ）錠は以下の包装形態で供給される

（Table 8）。

Table 8. 錠剤の包装

ボスリフ錠

包装形態含量 NDC 性状

1 ボトルにつき 120 錠 100 mg 0069-0135-01 片面に「Pfizer」，もう一方の面に「100」と刻印されている黄色，長円形，両凸

のフィルムコーティング錠

1 ボトルにつき 30 錠 500 mg 0069-0136-01 片面に「Pfizer」，もう一方の面に「500」と刻印されている赤色，長円形，両凸

のフィルムコーティング錠

16.2. 保存

20～25C（68～77F）で保存する。許容範囲は 15～30C（59～86F）とする［USP 室温管理を

参照］。




16.3. 取扱いおよび廃棄

抗がん剤の適切な廃棄手順を確認すること。未使用の薬剤や廃棄物は地域の要件または薬剤回収

プログラムに従って処分すること。

17. 患者への情報提供

FDA に承認された患者向け説明文書（Patient Information）を参照。

用法・用量

本剤は処方されたとおりに服用し，医師に指示されない限り用量を変更したり服用を中止したり

しないよう患者を指導する。服用を忘れてから 12 時間以上経過した場合は，次の通常の時間に

所定用量を服用するよう患者に説明する。服用を忘れた分を補うために 2 回分を服用してはなら

ない。本剤は食後に服用するよう患者に指示する。錠剤を砕いたり割ったりせず，錠剤の破片に

は触らないよう患者に指示する。

胃腸障害

本剤の服用に伴い下痢，悪心，嘔吐，腹痛または血便が発現する可能性があるため，これらの症

状が認められた場合は直ちに診察を受けるよう患者に指示する。

血球数減少

血球数減少が発現する可能性があるため，発熱，感染の徴候，出血または易傷性の徴候または症

状が認められた場合は直ちに報告するよう患者に指示する。

肝障害

肝障害が発現する可能性があるため，黄疸が認められた場合は直ちに報告するよう患者に指示す

る。

体液貯留

体液貯留（浮腫，体重増加または息切れ）が発現する可能性があるため，これらの症状が認めら

れた場合は直ちに診察を受けるよう患者に指示する。

その他の副作用

本剤の服用に伴い気道感染，発疹，疲労，食欲不振，頭痛，浮動性めまい，背部痛，関節痛，そ

う痒症などのその他の副作用が発現する可能性があるため，症状が顕著な場合は診察を受けるよ

う患者に指示する。アナフィラキシーショックが発現する可能性がある。

妊婦および授乳婦

本剤は妊婦に投与すると胎児に悪影響を及ぼすおそれがある旨を説明する。女性には本剤が胎児

に有害である可能性がある旨を説明し，妊娠を避けるよう指示する。妊娠中に本剤を使用する場

合または本剤の服用中に患者が妊娠した場合は，胎児に有害である可能性がある旨を患者に伝え

ること。乳児に対するリスクを否定できないため，本剤を服用している女性は乳児に授乳したり

乳汁を与えたりするべきでない。




本剤の服用中および服用終了後少なくとも 30 日間は，妊娠を避けるために有効な避妊法を用い

るよう妊娠可能な女性に説明する。服用中に妊娠した場合は直ちに医師に連絡するよう患者に指

示する。妊娠中または授乳中は本剤を服用しないよう患者に指示する。服用後に授乳を再開した

い場合は，適切な時期を医師と相談するよう患者に指示する。

薬物相互作用

本剤と一般用医薬品やハーブサプリメント（セント・ジョーンズ・ワートなど）を含む他の薬剤

との間に相互作用が生じ，本剤の効果が影響される可能性がある旨を患者に説明する［用法・用

量（2.5 項）および薬物相互作用（7 章）参照］。

LAB-0443-3.0

1

ANNEX I

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

2

This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Bosulif 100 mg film-coated tablets 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains 100 mg bosutinib (as monohydrate). For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet. Yellow oval biconvex, film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “100” on the other side. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Bosulif is indicated for the treatment of adult patients with chronic phase (CP), accelerated phase (AP), and blast phase (BP) Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukaemia (Ph+ CML) previously treated with one or more tyrosine kinase inhibitor(s) and for whom imatinib, nilotinib and dasatinib are not considered appropriate treatment options. 4.2 Posology and method of administration Therapy should be initiated by a physician experienced in the diagnosis and the treatment of patients with CML. Posology The recommended dose is 500 mg bosutinib once daily. In clinical trials, treatment with bosutinib continued until disease progression or until it was no longer tolerated by the patient. Dose adjustments In the Phase 2 clinical trial of adult patients with previously treated Ph+ leukaemia, dose escalation to 600 mg once daily with food was allowed in patients who did not experience severe or persistent moderate-adverse reactions, under any of the following circumstances. A total of 85 patients (15.2%) who started treatment at </= 500 mg (n= 558) received dose escalations to 600 mg of bosutinib. Circumstances for dose escalation - Failure to achieve complete haematologic response (CHR) by week 8 - Failure to achieve complete cytogenetic response (CCyR) by week 12 Doses greater than 600 mg/day have not been studied and therefore should not be given.

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Dose adjustments for adverse reactions Dose adjustments for non-haematologic adverse reactions If clinically significant moderate or severe non-haematological toxicity develops, bosutinib should be interrupted, and may be resumed at 400 mg once daily once the toxicity has resolved. If clinically appropriate, re-escalation of the dose to 500 mg once daily should be considered (see section 4.4). Elevated liver transaminases: If elevations in liver transaminases > 5 × institutional upper limit of normal (ULN) occur, bosutinib should be interrupted until recovery to ≤ 2.5×ULN and may be resumed at 400 mg once daily thereafter. If recovery takes longer than 4 weeks, discontinuation of bosutinib should be considered. If transaminase elevations ≥ 3×ULN occur concurrently with bilirubin elevations >2×ULN and alkaline phosphatase < 2×ULN, bosutinib should be discontinued (see section 4.4). Diarrhoea: For NCI CTCAE Grade 3-4 diarrhoea, bosutinib should be interrupted and may be resumed at 400 mg once daily upon recovery to grade ≤ 1 (see section 4.4). Dose adjustments for haematologic adverse reactions Dose reductions are recommended for severe or persistent neutropenia and thrombocytopenia as described in Table 1:

Table 1 – Dose adjustments for neutropenia and thrombocytopenia

ANCa < 1.0×109/L and/or Platelets < 50×109/L

Hold bosutinib until ANC 1.0×109/L and platelets 50×109/L. Resume treatment with bosutinib at the same dose if recovery occurs within 2 weeks. If blood counts remain low for > 2 weeks, reduce dose by 100 mg and resume treatment. If cytopoenia recurs, reduce dose by 100 mg upon recovery and resume treatment. Doses less than 300 mg/day have not been evaluated.

a ANC = absolute neutrophil count Special populations Elderly patients (≥65 years) No specific dose recommendation is necessary in the elderly. Since there is limited information in the elderly, caution should be exercised in these patients. Renal impairment Patients with serum creatinine >1.5×ULN were excluded from CML studies. Increasing exposure (AUC) in patients with moderate and severe renal impairment during studies was observed. In patients with moderate renal impairment (CrCL 30 to 50 mL/min, calculated by the Cockroft-Gault formula), the recommended dose of bosutinib is 400 mg daily (see sections 4.4 and 5.2). In patients with severe renal impairment (CrCL <30 mL/min, calculated by the Cockroft-Gault formula), the recommended dose of bosutinib is 300 mg daily (see sections 4.4 and 5.2). Dose escalation to 500 mg once daily for patients with moderate renal impairment or to 400 mg once daily in patients with severe renal impairment may be considered in those who did not experience severe or persistent moderate adverse reactions, under any of the following circumstances.

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Circumstances for dose escalation - Failure to achieve complete haematologic response (CHR) by week 8 - Failure to achieve complete cytogenetic response (CCyR) by week 12 Cardiac disorders In clinical studies, patients with uncontrolled or significant cardiac disease (e.g., recent myocardial infarction, congestive heart failure or unstable angina) were excluded. Caution should be exercised in patients with relevant cardiac disorders (see section 4.4). Recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder In clinical studies, patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder (e.g., severe vomiting and/or diarrhea) were excluded. Caution should be exercised in patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder (see section 4.4). Paediatric population The safety and efficacy of bosutinib in children less than 18 years of age have not been established. No data are available. Method of administration Bosulif should be taken orally once daily with food (see section 5.2). If a dose is missed the patient should not be given an additional dose. The patient should take the usual prescribed dose on the following day. 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1. Hepatic impairment (see sections 5.1 and 5.2). 4.4 Special warnings and precautions for use Liver function abnormalities Treatment with bosutinib is associated with elevations in serum transaminases (ALT, AST). Transaminase elevations generally occurred early in the course of treatment (of the patients who experienced transaminase elevations of any grade, >80% experienced their first event within the first 3 months). Patients receiving bosutinib should have liver function tests prior to treatment initiation and monthly for the first three months of treatment, and as clinically indicated. Patients with transaminase elevations should be managed by withholding bosutinib temporarily (with consideration given to dose reduction after recovery to grade 1 or baseline), and/or discontinuation of bosutinib. Elevations of transaminases, particularly in the setting of concomitant increases in bilirubin, may be an early indication of drug-induced liver injury and these patients should be managed appropriately (see sections 4.2 and 4.8). Diarrhoea and vomiting Treatment with bosutinib is associated with diarrhoea and vomiting, therefore patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder should use this medicinal product with caution and only after a careful benefit-risk assessment as respective patients were excluded from the clinical studies. Patients with diarrhoea and vomiting should be managed using standard-of-care treatment, including an antidiarrhoeal or antiemetic medicinal product and/or fluid replacement. In addition, these events can also be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). The antiemetic agent, domperidone, has the potential to increase QT interval prolongation and to induce “torsade de pointes”- arrhythmias; therefore, co-administration with domperidone should be avoided. It should only be used, if other medicinal products are not efficacious. In these situations an individual benefit-risk assessment is mandatory and patients should be monitored for occurrence of QT prolongation.

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Myelosuppression Treatment with bosutinib is associated with myelosuppression, defined as anaemia, neutropenia, and thrombocytopenia. Complete blood counts should be performed weekly for the first month and then monthly thereafter, or as clinically indicated. Myelosuppression should/can be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). Fluid retention Treatment with bosutinib may be associated with fluid retention including pericardial effusion, pleural effusion and pulmonary oedema. Patients should be monitored and managed using standard-of-care treatment. In addition, these events can also be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed. Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis. In case lipase elevations are accompanied by abdominal symptoms, bosutinib should be interrupted and appropriate diagnostic measures considered to exclude pancreatitis (see section 4.2). Infections Bosulif may predispose patients to bacterial, fungal, viral or protozoan infections. Proarrhythmic potential Automated machine-read QTc prolongation without accompanying arrhythmia has been observed. Bosulif should be administered with caution to patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, who have uncontrolled or significant cardiac disease including recent myocardial infarction, congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia, or who are taking medicinal products that are known to prolong the QT interval (e.g., anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT [section 4.5]). The presence of hypokalaemia and hypomagnesaemia may further enhance this effect. Monitoring for an effect on the QTc interval is advisable and a baseline ECG is recommended prior to initiating therapy with Bosulif and as clinically indicated. Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Bosulif administration and should be monitored periodically during therapy. Renal impairment Long-term treatment with bosutinib may result in a clinically significant decline in renal function in CML patients. It is important that renal function is assessed prior to treatment initiation and closely monitored during therapy with bosutinib, with particular attention to those patients exhibiting risk factors for renal dysfunction, including concomitant use of medicinal products with potential for nephrotoxicity, such as diuretics, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). In a renal impairment study, bosutinib exposures were increased in subjects with moderately and severely impaired renal function. Dose reduction is recommended for patients with moderate or severe renal impairment (see sections 4.2 and 5.2). Patients with serum creatinine > 1.5×ULN were excluded from the CML studies. Based on a population pharmacokinetic analysis increasing exposure (AUC) in patients with moderate and severe renal impairment at initiation of treatment during studies was observed (see sections 4.2 and 5.2). Clinical data is very limited (n = 3) for CML patients with moderate renal impairment receiving an escalated dose of 600 mg bosutinib.

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CYP3A inhibitors The concomitant use of Bosulif with potent or moderate CYP3A inhibitors should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5). Selection of an alternate concomitant medicinal product with no or minimal CYP3A inhibition potential, if possible, is recommended. If a potent or moderate CYP3A inhibitor must be administered during Bosulif treatment, an interruption of Bosulif therapy or a dose reduction in Bosulif should be considered. CYP3A inducers The concomitant use of Bosulif with potent or moderate CYP3A inducers should be avoided as a decrease in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5). Food effect Grapefruit products, including grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A should be avoided (see section 4.5). 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Effects of other medicinal products on bosutinib CYP3A inhibitors The concomitant use of bosutinib with potent (e.g. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, troleandomycin, clarithromycin, telithromycin, boceprevir, telaprevir, mibefradil, nefazodone, conivaptan, grapefruit products including grapefruit juice) or moderate (e.g. fluconazole, darunavir, erythromycin, diltiazem, dronedarone, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamil, tofisopam ciprofloxacin) CYP3A inhibitors should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur. Caution should be exercised if mild CYP3A inhibitors are used concomitantly with bosutinib. Selection of an alternate concomitant medicinal product with no or minimal CYP3A enzyme inhibition potential, if possible, is recommended. If a potent or moderate CYP3A inhibitor must be administered during Bosulif treatment, an interruption of Bosulif therapy or a dose reduction in Bosulif should be considered. In a study of 24 healthy subjects in whom five daily doses of 400 mg ketoconazole were co-administered with a single dose of 100 mg bosutinib under fasting conditions, ketoconazole increased bosutinib Cmax by 5.2-fold, and bosutinib AUC in plasma by 8.6-fold, as compared with administration of bosutinib alone. CYP3A inducers The concomitant use of Bosulif with potent (e.g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s Wort, rifabutin, phenobarbital) or moderate (e.g. bosentan, nafcillin, efavirenz, modafinil, etravirine) CYP3A inducers should be avoided, as a decrease in bosutinib plasma concentration will occur. Based on the large reduction in bosutinib exposure that occurred when bosutinib was co-administered with rifampicin, increasing the dose of Bosulif when co-administering with potent or moderate CYP3A inducers is unlikely to sufficiently compensate for the loss of exposure. Caution is warranted if mild CYP3A inducers are used concomitantly with Bosulif. Following concomitant administration of a single dose bosutinib with six daily doses of 600 mg rifampicin, in 24 healthy subjects in fed state bosutinib exposure (Cmax and AUC in plasma) decreased to 14% and 6%, respectively, of the values when bosutinib 500 mg was administered alone.

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Proton pump inhibitors (PPIs) Caution should be exercised when administering Bosulif concomitantly with proton pump inhibitors (PPIs). Short-acting antacids should be considered as an alternative to PPIs and administration times of bosutinib and antacids should be separated (i.e. take bosutinib in the morning and antacids in the evening) whenever possible. Bosutinib displays pH-dependent aqueous solubility in vitro. When a single oral dose of bosutinb (400 mg) was co-administered with multiple-oral doses of lansoprazole (60 mg) in a study of 24 healthy fasting subjects, bosutinib Cmax and AUC decreased to 54% and 74%, respectively, of the values seen when bosutinib (400 mg) was given alone. Effects of bosutinib on other medicinal products Caution should be used if bosutinib is administered with medicinal products that are substrates of P-glycoprotein (P-gp). An in vitro study suggests that bosutinib may have the potential to increase the plasma concentrations of medicinal products that are P-gp substrates, such as digoxin, colchicine, tacrolimus and quinidine; chemotherapeutic agents such as etoposide, doxorubicin, and vinblastine; immunosuppressive agents; glucocorticoids like dexamethasone; HIV-type 1 antiretroviral therapy agents like protease inhibitors and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. An in vitro study indicates that drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of induction by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4. In vitro studies indicate that clinical drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of inhibition by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Bosutinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, domperidone, haloperidol, methadone and moxifloxacin (see section 4.4). 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Women of childbearing potential Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception and avoid becoming pregnant while receiving Bosulif. In addition, the patient should be advised that vomiting or diarrhoea may reduce the efficacy of oral contraceptives by preventing full absorption. Pregnancy There are limited amount of data in pregnant women from the use of Bosulif. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3). Bosulif is not recommended for use during pregnancy, or in women of childbearing potential not using contraception. If Bosulif is used during pregnancy, or the patient becomes pregnant while taking Bosulif, she should be apprised of the potential hazard to the foetus. Breast-feeding It is unknown whether bosutinib and its metabolites are excreted in human milk. A study of [14C] radiolabelled bosutinib in rats demonstrated excretion of bosutinib-derived radioactivity in breast milk (see section 5.3). A potential risk to the breast-feeding infant cannot be excluded. Breast-feeding should be discontinued during treatment with bosutinib. Fertility Based on non-clinical findings, bosutinib has the potential to impair reproductive function and fertility in humans (see section 5.3).

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4.7 Effects on ability to drive and use machines Bosulif has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However, if a patient taking bosutinib experiences dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely, the patient should refrain from these activities for as long as the undesirable effects persist. 4.8 Undesirable effects Summary of safety profile A total of 870 Ph+ leukaemia patients received at least 1 dose of single-agent bosutinib. These patients were either newly diagnosed, Ph+ chronic phase CML or were resistant or intolerant to prior therapy with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML or Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Of these patients, 248 are from the Phase 3 study in previously untreated CML patients, 570 and 52 are from two Phase 1/2 studies in previously treated Ph+ leukaemias. The median duration of therapy was 16.6 months (range: 0.03 to 30.4 months), 11 months (range: 0.03 to 55.1 months), and 5.5 months (range: 0.3 to 30.4 months), respectively. At least 1 adverse reaction of any toxicity grade was reported for 848 (97.5%) patients. The most frequent adverse reactions reported for 20% of patients were diarrhoea (78.5%), nausea (42.1%), thrombocytopenia (38.5%), vomiting (37.1%), abdominal pain (33.4%), rash (32.4%), anaemia (27.4%), pyrexia (23.4%), and alanine aminotranserase increased (22.3%). At least 1 Grade 3 or Grade 4 adverse reaction was reported for 531 (61.0%) patients. The Grade 3 or Grade 4 adverse reactions reported for 5% of patients were thrombocytopenia (25.4%), anaemia (12.3%), neutropenia (11.5%), alanine aminotransferase increased (10.2%), diarrhoea (9.1%), rash (6.1%), lipase increased (5.2%) and aspartate aminotransferase increased (5.0%). Tabulated list of adverse reactions The following adverse reactions were reported in patients in bosutinib clinical studies (Table 2). These represent an evaluation of the adverse reaction data from 870 patients with newly diagnosed Ph+ chronic phase CML or with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML or Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL) resistant or intolerant to prior therapy and who have received at least 1 dose of single-agent bosutinib. These adverse reactions are presented by system organ class and frequency. Frequency categories are defined as: very common ( 1/10), common ( 1/100 to < 1/10), uncommon ( 1/1,000 to < 1/100), rare ( 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. Table 2 - Adverse reactions for bosutinib System Organ Class

Frequency Ad verse reactions All Grades n (%)

Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Infections and infestations

Very common Respiratory tract infectiona

99 (11.4) 4 (0.5) 0

Common Pneumoniab 45 (5.2) 21 (2.4) 5 (0.6)Influenza 47 (5.4) 2 (0.2) 0 Bronchitis 27 (3.1) 1 (0.1) 0 Nasopharyngitis 81 (9.3) 0 0

Blood and lymphatic system disorders

Very common Thrombocytopenia 335 (38.5) 127 (14.6) 94 (10.8)Neutropenia 141 (16.2) 67 (7.7) 33 (3.8)Anaemia 238 (27.4) 82 (9.4) 25 (2.9)Leukopenia 94 (10.8) 31 (3.6) 8 (0.9)

Common Febrile Neutropenia 13 (1.5) 8 (0.9) 3 (0.3) Uncommon Granulocytopenia 2 (0.2) 0 2 (0.2)

Immune system Common Drug 12 (1.4) 7 (0.8) 0

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System Organ Class


Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

disorders hypersensitivityUncommon Anaphylactic shock 2 (0.2) 0 2 (0.2)

Metabolism and nutrition disorders

Very common Decreased appetite 109 (12.5) 4 (0.5) 0 Common Dehydration 20 (2.3) 2 (0.2) 0

Hyperkalaemia 23 (2.6) 2 (0.2) 1 (0.1)Hypophosphataemia 54 (6.2) 18 (2.1) 0

Nervous system disorders

Very common Headache 148 (17.0) 9 (1.0) 3 (0.3)Common Dizziness 74 (8.5) 2 (0.2) 0

Dysgeusia 18 (2.1) 0 0 Ear and labyrinth disorders

Uncommon Tinnitus 8 (0.9) 0 0

Cardiac disorders

Common Pericardial effusion 16 (1.8) 2 (0.2) 1 (0.1)Electrocardiogram QT prolongedc

10 (1.1) 1 (0.1) 0

Uncommon Pericarditis 1 (0.1) 1 (0.1) 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Very common Cough 125 (14.4) 0 0 Common Dyspnoea 82 (9.4) 15 (1.7) 3 (0.3)

Pleural effusion 52 (6.0) 14 (1.6) 1 (0.1)Uncommon Respiratory failure 5 (0.6) 1 (0.1) 1 (0.1)

Acute pulmonary oedema

3 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

Pulmonary hypertension

4 (0.5) 1 (0.1) 0

Gastrointestinal disorders

Very common Diarrhoea 683 (78.5) 78 (9.0) 1 (0.1)Vomiting 323 (37.1) 25 (2.9) 0 Nausea 366 (42.1) 10 (1.1) 0 Abdominal paind 291 (33.4) 15 (1.7) 0

Common Gastritis 25 (2.9) 3 (0.3) 1 (0.1)Uncommon Acute pancreatitis 3 (0.3) 2 (0.2) 1 (0.1)

Gastrointestinal haemorrhagee

6 (0.7) 5 (0.6) 0

Hepatobiliary disorders

Very common Alanine aminotransferase increased

194 (22.3) 79 (9.1) 10 (1.1)


160 (18.4) 41 (4.7) 3 (0.3)

Common Hepatotoxicityf 15 (1.7) 5 (0.6) 1 (0.1)

Hepatic function abnormal

27 (3.1) 8 (0.9) 3 (0.3)

Blood bilirubin increased

33 (3.8) 8 (0.9) 0

Gamma-glutamyltransferase increased

29 (3.3) 7 (0.8) 0

Uncommon Liver Injury 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1)Skin and subcutaneous tissue disorders

Very common Rashg 282 (32.4 ) 51 (5.9) 2 (0.2)Common Urticaria 26 (3.0) 2 (0.2) 1 (0.1)

Acne 25 (2.9) 0 0 Pruritus 71 (8.2) 3 (0.3) 0

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System Organ Class


Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Uncommon Erythema multiforme

1 (0.1) 0 1 (0.1)

Exfoliative rash 6 (0.7) 1 (0.1) 0 Drug eruption 5 (0.6) 1 (0.1) 0

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Very common Arthralgia 96 (11.0) 3 (0.3) 0 Common Myalgia 49 (5.6) 3 (0.3) 0

Back pain 72 (8.3) 7 (0.8) 1 (0.1)Renal and urinary disorders

Common Renal failure 13 (1.5) 2 (0.2) 1 (0.1)Uncommon Renal failure acute 7 (0.8) 3 (0.3) 1 (0.1)

Renal impairment 8 (0.9) 1 (0.1) 0 General disorders and administration site conditions

Very common Pyrexia 204 (23.4) 6 (0.7) 1 (0.1) Oedemah 100 (11.5) 1 (0.1) 0 Fatiguei 169 (19.4) 14 (1.6) 1 (0.1)

Common Chest painj 61 (7.0) 4 (0.5) 1 (0.1)Pain 41 (4.7) 5 (0.6) 0 Asthenia 86 (9.9) 7 (0.8) 2.(0.2)

Investigations Common Lipase increased 76 (8.7) 41 (4.7) 4 (0.5) Blood creatinine increased

42 (4.8) 2 (0.2) 0

Blood amylase increased

31 (3.6) 7 (0.8) 0

Blood creatine phosphokinase increased

28 (3.2) 3 (0.3) 2 (0.2)

The following terms have been combined:

a Respiratory tract infection, upper respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, viral upper respiratory tract infection, respiratory tract infection viral. b Pneumonia, bronchopneumonia, primary atypical pneumonia, lobar pneumonia. c Electrocardiogram QT prolonged, long QT syndrome. d Abdominal pain, upper abdominal pain, lower abdominal pain, abdominal discomfort, abdominal tenderness, gastrointestinal pain. e Gastrointestinal haemorrhage, gastric haemorrhage, upper gastrointestinal haemorrhage. f Hepatotoxicity, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis. g Rash, maculopapular rash, macular rash, pruritic rash, generalized rash, papular rash. h Oedema, face oedema, localized oedema, peripheral oedema. i Fatigue, malaise. j Chest pain, chest discomfort. Description of selected adverse reactions The descriptions included below are based on the safety population of 870 patients who received at least 1 dose of bosutinib in either a Phase 3 study in newly diagnosed Ph+ CP CML or in single-arm Phase 1/2 clinical studies that enrolled patients who were resistant or intolerant to prior therapy with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML, or Ph+ ALL.

Blood and lymphatic system disorders Of the 224 (26%) patients with reports of adverse reactions of anaemia, 5 patients discontinued bosutinib due to anaemia. In these patients, the maximum toxicity of Grade 1 or 2 was experienced in 125 (56%) patients, Grade 3 in 76 patients (34%), and Grade 4 in 23 (10%) patients. Among these patients, the median time to first event was 28 days (range, 1 to 658 days) and the median duration per event was 12 days (range, 1 to 502 days). Of the 135 (16%) patients with reports of adverse reactions of neutropenia, 13 patients discontinued bosutinib due to neutropenia. Maximum Grade 1 or 2 events were experienced by 37 (27%) patients.

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The maximum toxicity of Grade 3 neutropenia was experienced in 66 (49%) patients and of Grade 4 in 32 (24%) patients. The median time to first event was 56 days (range, 2 to 840 days) and the median duration per event was 14 days (range, 1 to 454 days). Of the 326 (38%) patients with reports of adverse reactions of thrombocytopenia, 29 (9%) patients discontinued treatment with bosutinib due to thrombocytopenia. Maximum grade 1 or 2 events were experienced by 115 (35%) patients. The maximum toxicity of thrombocytopenia of Grade 3 was experienced in 124 (38%) patients and Grade 4 in 87 (27%) patients. Among patients with thrombocytopenia AEs, the median time to first event was 28 days (range, 1 to 968 days) and median duration per event was 14 days (range, 1 to 666 days). Hepatobiliary disorders Among patients with reports of adverse reactions of elevations in either ALT or AST (all grades), the median time of onset observed in the study was 28 days with a range of onset 6 to 841 days for ALT and 1 to 680 days for AST. The median duration of an event was 15 days (range, 1 to 336 days), and 14 days (range, 1 to 595 days) for ALT and AST, respectively. In the entire development program, concurrent elevation in transaminases ≥ 3×ULN and bilirubin > 2×ULN with alkaline phosphatase < 2×ULN occurred without obvious causes in 1/1209 (< 0.1%) subjects treated with bosutinib. This finding was in a study of bosutinib in combination with letrozole in a patient with metastatic breast cancer. Gastrointestinal disorders Of the 681 (78%) patients that experienced diarrhoea, 665 patients had drug-related events of diarrhoea and 8 patients discontinued bosutinib due to this event. Concomitant medicines were given to treat diarrhoea in 461 (68%) of patients. The maximum toxicity of diarrhoea was Grade 1 or 2 in 89% of patients, Grade 3 in 11% of patients; one patient (<1%) experienced a Grade 4 event. Among patients with diarrhoea, the median time to first event was 2 days (range, 1 to 594 days) and the median duration of any grade of diarrhoea was 2 days (range, 1 to 910 days). Among the 681 patients with diarrhoea, 104 patients (15%) were managed with treatment interruption and of these 98 (94%) were rechallenged with bosutinib. Of those who were rechallenged, 95 (97%) did not have a subsequent event or did not discontinue bosutinib due to a subsequent event of diarrhoea.

Cardiac disorders Three patients (0.3%) experienced QTcF interval prolongation (greater than 500 ms). Eight (0.9%) patients, including 2 of those with QTcF interval prolongation of greater than 500 ms, experienced QTcF increase from baseline exceeding 60 ms. Patients with uncontrolled or significant cardiovascular disease including QT interval prolongation, at baseline, were not included in clinical studies (see sections 5.1 and 5.3). Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V. 4.9 Overdose Experience with bosutinib overdose in clinical studies was limited to isolated cases. Patients who take an overdose of bosutinib should be observed and given appropriate supportive treatment. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

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5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE14. Mechanism of action Bosutinib belongs to a pharmacologic class of medicinal products known as kinase inhibitors. Bosutinib inhibits the abnormal Bcr-Abl kinase that promotes CML. Modeling studies indicate that bosutinib binds the kinase domain of Bcr-Abl. Bosutinib is also an inhibitor of Src family kinases including Src, Lyn and Hck; Bosutinib minimally inhibits PDGF receptor and c-Kit. In in vitro studies, bosutinib inhibits proliferation and survival of established CML cell lines, Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cell lines, and patient-derived primary primitive CML cells. Bosutinib inhibited 16 of 18 imatinib-resistant forms of Bcr-Abl expressed in murine myeloid cell lines. Bosutinib treatment reduced the size of CML tumours growing in nude mice and inhibited growth of murine myeloid tumours expressing imatinib-resistant forms of Bcr-Abl. Bosutinib also inhibits receptor tyrosine kinases c-Fms, EphA and B receptors, Trk family kinases, Axl family kinases, Tec family kinases, some members of the ErbB family, the non-receptor tyrosine kinase Csk, serine/threonine kinases of the Ste20 family and two calmodulin-dependent protein kinases. Pharmacodynamic effects The effect of bosutinib 500 mg administration on corrected QT interval (QTc) was evaluated in a randomized, single-dose, double-blind (with respect to bosutinib), crossover, placebo- and open-label moxifloxacin-controlled study in healthy subjects. The data from this study indicate that bosutinib does not prolong the QT interval in healthy subjects at the recommended dose of 500 mg daily with food, and under conditions that give rise to supratherapeutic plasma concentrations. Following administration of a single oral dose of bosutinib 500 mg (therapeutic dose) and bosutinib 500 mg with ketoconazole 400 mg (to achieve supratherapeutic concentrations of bosutinib) in healthy subjects, the upper bound of the one-sided 95% CI around the mean change in QTc was less than 10 ms at all post dose time points, and no AEs suggestive of QTc interval prolongation were observed. In a study in liver impaired subjects an increasing frequency of QTc prolongation >450 ms with declining hepatic function was observed. In the Phase 1/2 clinical study in patients with previously treated Ph+ leukaemias, QTcF interval changes >60 ms from baseline were observed 6 (1.1%) of 562 patients. In the Phase 3 clinical study in patients with newly diagnosed Ph+ CP CML, QTcF interval changes >60 ms from baseline were observed in 2 (0.8%) of 248 patients receiving bosutinib. A proarrhythmic potential of bosutinib cannot be ruled out. Clinical efficacy Clinical study in imatinib-resistant or intolerant CML in chronic phase, accelerated phase, and blast phase. A single-arm, Phase 1/2 open-label, multicenter trial was conducted to evaluate the efficacy and safety of Bosulif 500 mg once daily in patients with imatinib-resistant or -intolerant CML with separate cohorts for chronic, accelerated, and blast phase disease previously treated with one prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) (imatinib) or more than one TKI (imatinib followed by dasatinib and/or nilotinib). There were 570 patients treated with Bosulif in this trial including CP CML patients previously treated with only one prior TKI (imatinib), CP CML patients previously treated with imatinib and at least 1 additional TKI (dasatinib and/or nilotinib), CML patients in accelerated or blast phase previously treated with at least one TKI (imatinib) and patients with Ph+ ALL previously treated with at least one TKI (imatinib). The primary efficacy endpoint of the study was the major cytogenetic response (MCyR) rate at week 24 in patients with imatinib-resistant CP CML previously treated with only one prior TKI (imatinib).

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Other efficacy endpoints include the cumulative MCyR rate, time to and duration of MCyR, and time to and duration of CHR, in patients with CP CML previously treated with only one prior TKI (imatinib). For patients previously treated with both imatinib and at least 1 additional TKI, the endpoints include the cumulative MCyR rate, time to and duration of MCyR, and time to and duration of CHR. For patients with AP and BP CML previously treated with at least one prior TKI (imatinib), the endpoints were cumulative overall haematologic response (OHR) and time to and duration of OHR. Other efficacy endpoints include transformation to AP/BP, progression free survival and overall survival for all cohorts. Chronic phase The efficacy results for Ph+ CP CML patients previously treated with imatinib and at least 1 additional TKI (minimum follow-up 25 months and median treatment duration of 8.6 months) and the results for Ph+ CP CML patients previously treated with only imatinib (minimum follow-up 24 months and median treatment duration of 22.1 months) are presented in Table 3. Efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication are described below. Efficacy for patients identified within the Phase 1/2 study population who failed either imatinib alone or imatinib in addition to one or both second-generation TKIs (dasatinib and nilotinib) and for whom, based on the presence of co-morbidities, a history of TKI intolerance, or a BCR-ABL resistance mutation, the remaining approved TKI(s) are not considered appropriate treatment options was reviewed. Of the 52 patients identified, 36 patients were in the CP CML subpopulation (21 who had previously received 2 prior TKIs and 15 who had received 1 prior TKI). Of the 21 CP CML patients treated with Bosulif following failure of imatinib and 1 additional second-generation TKI identified, 9 of these patients had MCyR or better including 2 patients with complete molecular response (CMR), 1 patient with major molecular response (MMR), 4 patients with CCyR, and 2 patients with partial cytogenetic response (PCyR) and had a treatment duration exceeding 24 weeks. In addition, 7 other patients had a response of CHR on Bosulif treatment. Among the 9 patients with a response of MCyR or better, duration of MCyR ranged from 8 to 204 weeks with a treatment duration ranging from 35 to 215+ weeks. There were 15 patients who received imatinib and no other second-generation TKI who met these criteria. Of these 15 patients with unmet medical need who had received prior imatinib only, 9 patients had a response on Bosulif treatment of MCyR or better, including 3 patients with CMR, 1 patient with MMR, 4 patients with CCyR, and 1 patients with PCyR with a duration of MCyR ranging from 12 to 155 weeks and a treatment duration ranging from 24 to 197+ weeks. Accelerated and blast phase CML patients The efficacy results for AP (minimum follow-up 12 months and median treatment duration of 10 months) and BP (minimum follow-up 18 months and median treatment duration of 2.8 months) Ph+ CML patients are present in Table 3. Efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication are described below. There was also a subpopulation of 16 advanced phase patients (5 AP CML and 11 BP CML patients) that failed treatment with either imatinib alone or imatinib in addition to one or both second-generation TKIs (dasatinib and nilotinib) and for whom, based on the presence of co-morbidities, a history of TKI intolerance, or a BCR-ABL resistance mutation, the remaining approved TKI(s) were not considered appropriate treatment options. Of these, 4 of the 5 AP patients had notable treatment duration with a range from 46 to 114 weeks with responses including CMR (1 patient), CCyR (2 patients) and major haematologic response (MaHR) (1 patient) with 1 patient still on treatment. Among the 11 BP CML patients, 3 patients remained on treatment for more than 24 weeks with notable responses (2 patients with a CCyR and 1 patient with a MaHR) and a treatment duration ranging from 46 to 118 weeks with one patient still on treatment. Table 3 - Efficacy results in previously treated patients with chronic and advanced phase CML*

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Ph+ CP CML with prior imatinib treatment only

Ph+ CP CML With prior treatment with Imatinib and Dasatinib or Nilotinib

Accelerated Phase With prior treatment of at least Imatinib

Blast Phase With prior treatment of at least Imatinib

Cumulative Cytogenetic Responsea MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI)

N=266 59.0

(52.9,65.0) 48.1

(42.0,54.3)

N=110 40.9 (31.6,50.7) 31.8 (23.3,41.4)

N=69 34.8 (23.7,47.2) 24.6 (15.1,36.5)

N=54 29.6

(18.0,43.6) 20.4

(10.6,33.5)Time to MCyR for responders onlyb, wks (95% CI)

12.3 (12.1, 12.9)

12.3 (12.0, 22.3) 12 (8.1, 12.3) 8.2 (4.3, 12.1)

Duration of MCyRb K-M at Year 1 % (95% CI) K-M at Year 2 % (95% CI) Median , wks (95% CI)

N=157 76.5 (68.5,

82.7) 76.5 (68.5,

82.7) N/R

N=45 74.0 (56.9, 85.1) 70.9 (53.5,82.8)

N/R

N=24 62.4 (38.6,

79.1) N/Ac

73.0 (36.1, N/E)

N=16 7.9 (0.5, 29.8)

N/Ac 28.9 (11.9,

29.6)

Cumulative Hematologic Responsed Overall, % (95% CI) Major, % (95% CI) Complete, % (95% CI)

N=287

N/A N/A

85.0 (80.4, 88.9)

N=115

N/A N/A

73.0 (64.0, 80.9)

N=69

55.1 (42.6,67.1) 46.4 (34.3,58.8) 34.8 (23.7,47.2)

N=60 28.3

(17.5,41.4) 18.3 (9.5,30.4) 15.0 (7.1,26.6)

Time to OHR for responders only, wks (95% CI)

N/A N/A 12 (11.1, 12.1) 8.9 (4.1, 12.0)

Duration of CHR/OHRe K-M at Year 1 % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, wks (95% CI)

N=244 84.6 (79.0,

88.8) 72.1 (65.2,

77.8) N/R

N=84 72.6 (60.7, 81.5) 67.4 (54.9, 77.2)

N/R

N=38 80.0 (60.5,90.5)

N/Ac N/R

N=17 25.0 (7.8,47.2)

N/Ac 31.5 (28.9,

48.0)

Transformation to AP/BPf On-treatment transformation, n

N=288 11

N=118 5

N=63 4

N/A

Progression Free Survivalg K-M at Year 1, % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, months (95% CI)

N=288 91.3 (86.8,

94.3) 80.6

(74.3,85.4) N/R

N=119 78.3 (67.9, 85.6) 75.1 (64.2,83.1)

N/R

N=76 64.9 (51.8,75.3)

N/Ac

22.1 (14.6, N/E)

N=64 14.4 (6.0,26.4)

N/Ac

5.5 (3.2, 8.3)

Overall Survivalg K-M at Year 1, % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, months (95% CI)

N=288 96.8 (94.0,

98.3) 90.6

(86.5,93.5) N/R

N=119 91.4 (84.6, 95.3) 84.0 (75.8,89.6)

N/R

N=76 76.0 (64.7,84.2)

N/Ac

N/R

N=64 43.8

(31.3,55.6) N/Ac

11.1 (8.9, 19.8)

* For efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication, see text above. Snapshot date: 15Feb12 for CP treated with imatinib and at least one other TKI and 28Mar11 for AP and BP and CP treated with imatinib only.

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Abbreviations: K-M = Kaplan-Meier, N/A = Not applicable, N/R = Not reached, N/E = Not estimable, CI = Confidence Interval, MCyR = Major Cytogenetic Response, CCyR = Complete Cytogenetic Response, OHR = Overall Haematologic Response, CHR = Complete Haematologic Response. Cytogenetic Response criteria: Major Cytogenetic response included Complete (0% Ph+ metaphases from bone marrow or < 1% positive cells from fluorescent in situ hybridization [FISH]) or partial (1%-35%) cytogenetic responses. Cytogenetic responses were based on the percentage of Ph+ metaphases among >/= 20 metaphase cells in each bone marrow sample. FISH analysis (>/= 200 cells) could be used for post-baseline cytogenetic assessments if >/= 20 metaphases were not available. Overall haematologic response (OHR) = major haematologic response (complete haematologic response + no evidence of leukaemia) or return to chronic phase (RCP). All responses were confirmed after 4 weeks. Complete haematologic response (CHR) for AP and BP CML: WBC less than or equal to institutional ULN, platelets greater than or equal to 100,000/mm3 and less than 450,000/mm3, absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1.0×109/L, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, less than 5% myelocytes + metamyelocytes in bone marrow, less than 20% basophils in peripheral blood, and no extramedullary involvement. No evidence of leukaemia (NEL): Meets all other criteria for CHR except may have thrombocytopenia (platelets greater than or equal to 20,000/mm3 and less than 100,000/mm3) and/or neutropenia (ANC greater than or equal to 0.5×109/L and less than 1.0×109/L). Return to chronic phase (RCP) = disappearance of features defining accelerated or blast phases but still in chronic phase. a Includes patients (N) with a valid baseline assessment. For CP patients, the analyses allow baseline responders who maintained response post-baseline to be responders. Minimum follow-up time (time from last patient first dose to data snapshot date) of 24 months for CP treated with imatinib only, 25 months for CP treated with imatinib and at least one other TKI, 12 months for AP and 18 months for BP.

b For CP patients, includes patients (N) who attained or maintained MCyR. c For AP and BP patients, 2-year data is not provided as minimum follow-up time is 12 and 18 months

respectively. d Sample size (N) includes patients with a valid baseline haematologic assessment. These analyses allow baseline

responders who maintained response post-baseline to be responders. e Includes patients (N) who attained or maintained CHR for CP patients and OHR for AP and BP patients. f Including patients (N) with at least 1 post-baseline haematologic assessment. g Including patients (N) who received at least one dose of Bosulif.

Based on the limited clinical information from the Phase 1/2 study, some evidence of clinical activity was observed in patients with Bcr-Abl mutations (see Table 4). Table 4 - Response by baseline Bcr-Abl mutation status in CP CML evaluable population: prior imatinib and dasatinib and/or nilotinib (third-line)

Bcr-Abl Mutation Status at Baseline Incidence at Baseline n (%)a

MCyR attained or maintained

Resp/Evalb (%) n=110

Mutation assessed 86 (100.0) 32/82 (39.0) No mutation 46 (53.5) 18/45 (40.0) At least 1 mutation 40 (46.5) 14/37 (37.8)

Dasatinib resistant mutations 10 (11.6) 1/9 (11.1) E255K/V 2 (2.3) 0/2 F317L 8 (9.3) 1/7 (14.3) Nilotinib resistant mutationsc

12 (14.0) 7/12 (58.3) Y253H 6 (7.0) 5/6 (83.3) E255K/V 2 (2.3) 0/2 F359C/V 5 (5.8) 3/5 (60.0) Snapshot date: 15 February 2012 Abbreviations: MCyR = Major Cytogenetic Response, Resp = responders, Eval = evaluable. Note: Baseline mutations were identified before the patient's first dose of study drug.

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a The percentage is based on number of patients with baseline mutation assessment. b The evaluable population includes patients who had a valid baseline disease assessment. c 1 subject had more than 1 mutation in this category. One patient with the E255V mutation previously treated with nilotinib achieved CHR as best response. In vitro testing indicated that bosutinib had limited activity against the T315I or the V299L mutation. Therefore, clinical activity in patients with these mutations is not expected. Clinical study in chronic phase previously untreated CML An international, multicenter, randomized, open-label, comparative Phase 3 efficacy and safety study was conducted in newly diagnosed Ph+ CP CML patients. Patients were randomized in a 1:1 fashion to treatment with either bosutinib 500 mg once daily or imatinib 400 mg once daily. The primary objective of the study was to compare the CCyR at 1 year in patients with newly diagnosed Ph+ CP CML who received bosutinib compared with those who received imatinib. The primary objective was not met. Other efficacy objectives were to estimate the MMR, to estimate the duration of CCyR, CHR, and MMR, and to estimate the time to transformation to AP/BP. A total of 250 patients randomized to receive bosutinib and 252 patients randomized to receive imatinib comprised the ITT population. Randomization of patients was stratified by Sokal score and geographic region. With a minimum of 24 months following the last patient’s first visit, and median treatment duration of 27.51 months, 62.9 % of patients randomized to the bosutinib arm and 71.3% of patients randomized to the imatinib group were still receiving first-line treatment. Efficacy results are presented in Table 5. Based on these results, a positive benefit-risk of bosutinib in patients with previously untreated CML in the chronic phase has not been established. Table 5 - Efficacy results in newly diagnosed patients with chronic phase CML, ITT population

Bosutinib (n=250)

Imatinib (n=252)

p-valuea

CCyR, % (95% CI) At 24 monthsb At 12 monthsc Cumulative CCyRb

57.6 (51.5, 63.7) 70.0 (64.3, 75.7) 78.8 (73.7, 83.9)

65.1 (59.2, 71.0) 67.9 (62.1, 73.6) 81.0 (76.1, 85.8)

0.081 0.601 0.546

MMRd, % (95% CI) At 24 monthsb At 12 monthsb Cumulative MMRb

46.8 (40.6, 53.0) 39.2 (33.1, 45.3) 61.2 (55.2, 67.2)

41.3 (35.2, 47.3) 25.4 (20.0, 30.8) 52.0 (45.8, 58.2)

0.205

<0.001 0.035

Median Time to MMR for responders only, weeksb, (95% CI)

36.0 (35.4, 36.3) 48.3 (48.1, 59.7) 0.004

K-M estimate of OS at 24 monthsb % (95% CI)

97.4 (94.3, 98.8) 94.7 (91.0, 96.9) n/a

a Analyses were stratified by Sokal-risk group (low, intermediate, high) and region. All p-values are 2-sided. b Snapshot 26SEP11, Minimum follow-up time: 24 months c Snapshot 31AUG10, Minimum follow-up time: 12 months d MMR (3 log sensitivity) is defined as [(BCR Copies/Abl copies)IS] </= 0.001 and ABL copies >/= 3,000 and

CMR (4.5 log sensitivity) is defined as [(BCR Copies/Abl copies)IS] </= 0.000032 and ABL copies >/= 25,614 No adjustment was made for multiple testing. Abbreviations: n/a = not available, CI = Confidence Interval; CCyR = Complete Cytogenetic Response; MMR = Major Molecular Response, CMR = Complete Molecular Response, IS=International Scale.

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Paediatric population The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Bosulif in one or more subsets of the paediatric population in CML (see section 4.2 for information on paediatric use). Conditional approval This medicinal product has been authorised under a so-called “conditional approval” scheme. This means that further evidence on this medicinal product is awaited. The European Medicines Agency will review new information on this medicinal product at least every year and this SmPC will be updated as necessary. 5.2 Pharmacokinetic properties Absorption Following administration of a single dose of 500 mg bosutinib with food in healthy subjects, absorption was relatively slow, with a median time-to-peak concentration (tmax) reached after 6 hours. The mean ± SD Cmax value was 112 ± 29 ng/mL, and the mean AUC was 2740 ± 790 ng•h/mL.

Bosutinib exhibits dose proportional increases in AUC and Cmax, over the dose range of 200 to 600 mg. Food increased bosutinib Cmax 1.8-fold and bosutinib AUC 1.7-fold compared to the fasting state. After 15 daily dosing of bosutinib tablet with food in patients with CML, the mean Cmax value was 200 ± 12 ng/mL, and the mean AUC was 3650 ± 425 ng•h/mL. The solubility of bosutinib is pH-dependent and absorption is reduced when gastric pH is increased (see section 4.5). Distribution Following a single dose of 500 mg bosutinib with food, bosutinib had a mean apparent volume of distribution of 9,560 ± 3,030 L, suggesting that bosutinib is extensively distributed to extra-vascular tissue. Bosutinib was highly bound to human plasma proteins in vitro (94%) and ex vivo in healthy subjects (96%), and binding was not concentration-dependent. Biotransformation In vitro and in vivo studies indicated that bosutinib (parent compound) undergoes predominantly hepatic metabolism in humans. Following administration of single or multiple doses of bosutinib (400 or 500 mg) to humans, the major circulating metabolites appeared to be oxydechlorinated (M2) and N-desmethylated (M5) bosutinib, with bosutinib N-oxide (M6) as a minor circulating metabolite. The systemic exposure of N-desmethylated metabolite was 25% of the parent compound, while the oxydechlorinated metabolite was 19% of the parent compound. All three metabolites exhibited activity that was 5% that of bosutinib in a Src-transformed fibroblast anchorage-independent proliferation assay. In faeces, bosutinib and N-desmethyl bosutinib were the major drug-related components. In vitro studies with human liver microsomes indicated that the major cytochrome P450 isozyme involved in the metabolism of bosutinib is CYP3A4 and drug interaction studies have shown that ketoconazole and rifampicin had marked effect on the pharmacokinetics of bosutinib (see section 4.5). No metabolism of bosutinib was observed with CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A5. Elimination After a single oral dose of 500 mg bosutinib with food, the mean elimination half-life was approximately 34 hours, and the mean clearance (Cl/F) was 197 + 57 L/h. In a mass-balance study with oral bosutinib, an average of 94.6% of the total dose was recovered in 9 days; faeces (91.3%) was the major route of excretion, with 3.29% of the dose recovered in urine. 75% of the dose recovered within 96 hours. Excretion of unchanged bosutinib in urine was low with approximately 1% of the dose in both healthy subjects and those with advanced malignant solid tumours. Special populations

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Hepatic impairment: A 200 mg dose of bosutinib administered with food was evaluated in a cohort of 18 hepatically impaired subjects (Child-Pugh classes A, B, and C) and 9 matched healthy subjects. Cmax of bosutinib in plasma increased 2.4-fold, 2-fold, and 1.5-fold, respectively, in Child-Pugh classes A, B, and C; and bosutinib AUC in plasma increased 2.3-fold, 2-fold, and 1.9-fold, respectively. The t1/2 of bosutinib increased in hepatic impaired patients as compared to the healthy subjects. Renal impairment: In a renal impairment study, a single dose of 200 mg bosutinib was administered with food to 26 subjects with mild, moderate or severe renal impairment and to 8 matching healthy volunteers. Renal impairment was based on CrCl (calculated by the Cockcroft-Gault formula) of <30 mL/min (severe renal impairment), 30 CrCl 50 mL/min (moderate renal impairment), or 50 <CrCl 80 mL/min (mild renal impairment). Subjects with moderate and severe renal impairment had an increase in AUC over healthy volunteers of 35% and 60%, respectively. Maximal exposure Cmax increased by 28% and 34% in the moderate and severe groups, respectively. Bosutinib exposure was not increased in subjects with mild renal impairment. The elimination half-life of bosutinib in subjects with renal impairment was similar to that in healthy subjects. Based on population pharmacokinetic modelling, a daily dose of 400 mg in patients with moderate renal impairment and a daily dose of 300 mg in patients with severe renal impairment are predicted to result in a similar AUC to that seen in patients with normal renal function receiving 500 mg daily. Age, gender and race: No formal studies have been performed to assess the effects of these demographic factors. Population pharmacokinetic analyses in patients with Ph + leukaemia or malignant solid tumour indicate that there are no clinically relevant effects of age, gender, body weight, race. Paediatric population: Bosulif has not yet been studied in children less than 18 years of age. 5.3 Preclinical safety data Bosutinib has been evaluated in safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity and photoxicity studies. Safety pharmacology Bosutinib did not have effects on respiratory functions. In a study of the central nervous system (CNS), bosutinib treated rats displayed decreased pupil size and impaired gait. A no observed effect level (NOEL) for pupil size was not established, but the NOEL for impaired gait occurred at exposures >8-fold those in CML patients receiving the 500 mg dose. Bosutinib activity in vitro in hERG assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval). In an oral study of bosutinib in dogs, bosutinib did not produce changes in blood pressure, abnormal atrial or ventricular arrhythmias, or prolongation of the PR, QRS, or QTc interval of the electrocardiogram (ECG) at exposures up to 2-fold (comparing Cmax and based on unbound fraction in the respective species) the clinical exposure at the 500 mg dose. A delayed increase in heart rate was observed. In an intravenous study in dogs, transient increases in heart rate and decreases in blood pressure and minimal prolongation of the QTc interval (<10 msec) were observed at exposures ranging from 4.2 to 14.6-fold the clinical exposure following the 500 mg dose. The relationship between the observed effects and medicinal product treatment were inconclusive. Repeated-dose toxicity Repeated-dose toxicity studies in rats of up to six months in duration and in dogs up to nine months in duration revealed the gastrointestinal system to be the primary target organ of toxicity of bosutinib. Clinical signs of toxicity included foecal changes and were associated with decreased food consumption and body weight loss which occasionally led to death or elective euthanasia. Histopathologically, luminal dilation, goblet cell hyperplasia, haemorrhage, erosion, and oedema of the intestinal tract, and sinus erythrocytosis and haemorrhage in the mesenteric lymph nodes, were observed. The liver was also identified as a target organ in rats. Toxicities were characterized by an

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increase in liver weights in correlation with hepatocellular hypertrophy which occurred in the absence of elevated liver enzymes or microscopic signs of hepatocellular cytotoxicity, and is of unknown relevance to humans. The exposure camparison across species indicates that exposures that did not elicit adverse effects in the 6- and 9-month toxicity studies in rats and dogs, respectively, were similar to or slightly exceeding the exposure in humans after multiple dosing of 500 mg. Genotoxicity Genotoxicity studies in bacterial in vitro systems and in mammalian in vitro and in vivo systems with and without metabolic activation did not reveal any evidence for a mutagenic potential of bosutinib. Reproductive toxicity and development toxicity In a rat fertility study, fertility was slightly decreased in males. Females were observed with increased embryonic resorptions, and decreases in implantations and viable embryos. The dose at which no adverse reproductive effects were observed in males (30 mg/kg/day) and females (3 mg/kg/day) resulted in exposures equal to 0.5 and 0.2-times, respectively, the human exposure resulting from the clinical dose of 500 mg (based on unbound AUC in the respective species). Foetal exposure to bosutinib-derived radioactivity during pregnancy was demonstrated in a placental transfer study in gravid Sprague-Dawley rats. The no-observable-adverse-effect level for developmental toxicity in rats occurred at exposures equal to 1.2-times the human exposure at the 500 mg dose. In a rabbit developmental toxicity study at the maternally toxic dosage, there were foetal anomalies observed (fused sternebrae, and two foetuses had various visceral observations), and a slight decrease in foetal body weight. The exposure at the highest dose tested in rabbits (10 mg/kg) that did not result in adverse foetal effects was 0.7-times that in humans at the 500 mg dose (based on unbound AUC in the respective species). Following a single oral (10 mg/kg) administration of [14C] radiolabelled bosutinib to lactating Sprague-Dawley rats, radioactivity was readily excreted into breast milk as early as 0.5 hr after dosing. Concentration of radioactivity in milk was up to 8-fold higher than in plasma. This allowed measurable concentrations of radioactivity to appear in the plasma of nursing pups. Carcinogenicity Bosutinib was not carcinogenic in the 2-year rat carcinogenicity study. Phototoxicity Bosutinib has demonstrated the ability to absorb light in the UV-B and UV-A range and is distributed into the skin and uveal tract of pigmented rats. However, bosutinib did not demonstrate a potential for phototoxicity of the skin or eyes in pigmented rats exposed to bosutinib in the presence of UV radiation at bosutinib exposures at least 8-times greater than human exposure resulting from the 500 mg dose. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Tablet core Microcrystalline cellulose (E460) Croscarmellose sodium (E468) Poloxamer 188 Povidone (E1201) Magnesium stearate (E470b) Film coating Polyvinyl alcohol Titanium dioxide (E171)

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Macrogol 3350 Talc (E553b) Iron oxide yellow (E172) 6.2 Incompatibilities Not applicable. 6.3 Shelf life 2 years. 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. 6.5 Nature and contents of container White opaque 3-ply PVC/ACLAR/PVC blister sealed with push-through foil backing containing either 14 or 15 tablets. Each carton contains 28 or 30 tablets (2 blisters per pack) or 112 tablets (8 blisters per pack). Not all pack sizes may be marketed. 6.6 Special precautions for disposal Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ United Kingdom 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/13/818/001 EU/1/13/818/002 EU/1/13/818/005 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 27 March 2013 Date of latest renewal: 20 February 2014 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT

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Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

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This medicinal product is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions. See section 4.8 for how to report adverse reactions. 1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Bosulif 500 mg film-coated tablets 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION Each film-coated tablet contains 500 mg bosutinib (as monohydrate). For the full list of excipients, see section 6.1. 3. PHARMACEUTICAL FORM Film-coated tablet. Red oval biconvex, film-coated tablet debossed with “Pfizer” on one side and “500”on the other side. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic indications Bosulif is indicated for the treatment of adult patients with chronic phase (CP), accelerated phase (AP), and blast phase (BP) Philadelphia chromosome positive chronic myelogenous leukaemia (Ph+CML) previously treated with one or more tyrosine kinase inhibitor(s) and for whom imatinib, nilotinib and dasatinib are not considered appropriate treatment options. 4.2 Posology and method of administration Therapy should be initiated by a physician experienced in the diagnosis and the treatment of patients with CML. Posology The recommended dose is 500 mg bosutinib once daily. In clinical trials, treatment with bosutinib continued until disease progression or until it was no longer tolerated by the patient. Dose adjustments In the Phase 2 clinical trial of adult patients with previously treated Ph+ leukaemia, dose escalation to 600 mg once daily with food was allowed in patients who did not experience severe or persistent moderate-adverse reactions, under any of the following circumstances. A total of 85 patients (15.2%) who started treatment at </= 500 mg (n= 558) received dose escalations to 600 mg of bosutinib. Circumstances for dose escalation - Failure to achieve complete haematologic response (CHR) by week 8 - Failure to achieve complete cytogenetic response (CCyR) by week 12 Doses greater than 600 mg/day have not been studied and therefore should not be given.

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Dose adjustments for adverse reactions Dose adjustments for non-haematologic adverse reactions If clinically significant moderate or severe non-haematological toxicity develops, bosutinib should be interrupted, and may be resumed at 400 mg once daily once the toxicity has resolved. If clinically appropriate, re-escalation of the dose to 500 mg once daily should be considered (see section 4.4). Elevated liver transaminases: If elevations in liver transaminases > 5 × institutional upper limit of normal (ULN) occur, bosutinib should be interrupted until recovery to ≤ 2.5×ULN and may be resumed at 400 mg once daily thereafter. If recovery takes longer than 4 weeks, discontinuation of bosutinib should be considered. If transaminase elevations ≥ 3×ULN occur concurrently with bilirubin elevations > 2×ULN and alkaline phosphatase < 2×ULN, bosutinib should be discontinued (see section 4.4). Diarrhoea: For NCI CTCAE Grade 3-4 diarrhoea, bosutinib should be interrupted and may be resumed at 400 mg once daily upon recovery to grade ≤ 1 (see section 4.4). Dose adjustments for haematologic adverse reactions Dose reductions are recommended for severe or persistent neutropenia and thrombocytopenia as described in Table 1: Table 1 – Dose adjustments for neutropenia and thrombocytopenia ANCa < 1.0×109/L and/or Platelets <50×109/L

Hold bosutinib until ANC 1.0×109/L and platelets 50×109/L. Resume treatment with bosutinib at the same dose if recovery occurs within 2 weeks. If blood counts remain low for > 2 weeks, reduce dose by 100 mg and resume treatment. If cytopoenia recurs, reduce dose by 100 mg upon recovery and resume treatment. Doses less than 300 mg/day have not been evaluated.

a ANC = absolute neutrophil count Special populations Elderly patients (≥65 years) No specific dose recommendation is necessary in the elderly. Since there is limited information in the elderly, caution should be exercised in these patients. Renal impairment Patients with serum creatinine >1.5×ULN were excluded from CML studies. Increasing exposure (AUC) in patients with moderate and severe renal impairment during studies was observed. In patients with moderate renal impairment (CrCL 30 to 50 mL/min, calculated by the Cockroft-Gault formula), the recommended dose of bosutinib is 400 mg daily (see sections 4.4 and 5.2). In patients with severe renal impairment (CrCL <30 mL/min, calculated by the Cockroft-Gault formula), the recommended dose of bosutinib is 300 mg daily (see sections 4.4 and 5.2). Dose escalation to 500 mg once daily for patients with moderate renal impairment or to 400 mg once daily in patients with severe renal impairment may be considered in those who did not experience severe or persistent moderate adverse reactions, under any of the following circumstances.

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Circumstances for dose escalation - Failure to achieve complete haematologic response (CHR) by week 8 - Failure to achieve complete cytogenetic response (CCyR) by week 12 Cardiac disorders In clinical studies, patients with uncontrolled or significant cardiac disease (e.g., recent myocardial infarction, congestive heart failure or unstable angina) were excluded. Caution should be exercised in patients with relevant cardiac disorders (see section 4.4). Recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder In clinical studies, patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder (e.g., severe vomiting and/or diarrhea) were excluded. Caution should be exercised in patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder (see section 4.4). Paediatric population The safety and efficacy of bosutinib in children less than 18 years of age have not been established. No data are available. Method of administration Bosulif should be taken orally once daily with food (see section 5.2). If a dose is missed the patient should not be given an additional dose. The patient should take the usual prescribed dose on the following day. 4.3 Contraindications Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients listed in section 6.1. Hepatic impairment (see sections 5.1 and 5.2). 4.4 Special warnings and precautions for use Liver function abnormalities Treatment with bosutinib is associated with elevations in serum transaminases (ALT, AST). Transaminase elevations generally occurred early in the course of treatment (of the patients who experienced transaminase elevations of any grade, > 80% experienced their first event within the first 3 months). Patients receiving bosutinib should have liver function tests prior to treatment initiation and monthly for the first three months of treatment, and as clinically indicated. Patients with transaminase elevations should be managed by withholding bosutinib temporarily (with consideration given to dose reduction after recovery to grade 1 or baseline), and/or discontinuation of bosutinib. Elevations of transaminases, particularly in the setting of concomitant increases in bilirubin, may be an early indication of drug-induced liver injury and these patients should be managed appropriately (see sections 4.2 and 4.8). Diarrhoea and vomiting Treatment with bosutinib is associated with diarrhoea and vomiting, therefore patients with recent or ongoing clinically significant gastrointestinal disorder should use this medicinal product with caution and only after a careful benefit-risk assessment as respective patients were excluded from the clinical studies. Patients with diarrhoea and vomiting should be managed using standard-of-care treatment, including an antidiarrhoeal or antiemetic medicinal product and/or fluid replacement. In addition, these events can also be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). The antiemetic agent, domperidone, has the potential to increase QT interval prolongation and to induce “torsade de pointes”- arrhythmias; therefore, co-administration with domperidone should be avoided. It should only be used, if other medicinal products are not efficacious. In these situations an individual benefit-risk assessment is mandatory and patients should be monitored for occurrence of QT prolongation.

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Myelosuppression Treatment with bosutinib is associated with myelosuppression, defined as anaemia, neutropenia, and thrombocytopenia. Complete blood counts should be performed weekly for the first month and then monthly thereafter, or as clinically indicated. Myelosuppression should/can be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). Fluid retention Treatment with bosutinib may be associated with fluid retention including pericardial effusion, pleural effusion and pulmonary oedema. Patients should be monitored and managed using standard-of-care treatment. In addition, these events can also be managed by withholding bosutinib temporarily, dose reduction, and/or discontinuation of bosutinib (see sections 4.2 and 4.8). Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed. Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis. In case lipase elevations are accompanied by abdominal symptoms, bosutinib should be interrupted and appropriate diagnostic measures considered to exclude pancreatitis (see section 4.2). Infections Bosulif may predispose patients to bacterial, fungal, viral or protozoan infections. Proarrhythmic potential Automated machine-read QTc prolongation without accompanying arrhythmia has been observed. Bosulif should be administered with caution to patients who have a history of or predisposition for QTc prolongation, who have uncontrolled or significant cardiac disease including recent myocardial infarction, congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia, or who are taking medicinal products that are known to prolong the QT interval (e.g., anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT [section 4.5]). The presence of hypokalaemia and hypomagnesaemia may further enhance this effect. Monitoring for an effect on the QTc interval is advisable and a baseline ECG is recommended prior to initiating therapy with Bosulif and as clinically indicated. Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Bosulif administration and should be monitored periodically during therapy. Renal impairment Long-term treatment with bosutinib may result in a clinically significant decline in renal function in CML patients. It is important that renal function is assessed prior to treatment initiation and closely monitored during therapy with bosutinib, with particular attention to those patients exhibiting risk factors for renal dysfunction, including concomitant use of medicinal products with potential for nephrotoxicity, such as diuretics, ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). In a renal impairment study, bosutinib exposures were increased in subjects with moderately and severely impaired renal function. Dose reduction is recommended for patients with moderate or severe renal impairment (see sections 4.2 and 5.2). Patients with serum creatinine > 1.5×ULN were excluded from the CML studies. Based on a population pharmacokinetic analysis increasing exposure (AUC) in patients with moderate and severe renal impairment at initiation of treatment during studies was observed (see sections 4.2 and 5.2). Clinical data is very limited (n = 3) for CML patients with moderate renal impairment receiving an escalated dose of 600 mg bosutinib.

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CYP3A inhibitors The concomitant use of Bosulif with potent or moderate CYP3A inhibitors should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5). Selection of an alternate concomitant medicinal product with no or minimal CYP3A inhibition potential, if possible, is recommended. If a potent or moderate CYP3A inhibitor must be administered during Bosulif treatment, an interruption of Bosulif therapy or a dose reduction in Bosulif should be considered. CYP3A inducers The concomitant use of Bosulif with potent or moderate CYP3A inducers should be avoided as a decrease in bosutinib plasma concentration will occur (see section 4.5). Food effect Grapefruit products, including grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A should be avoided (see section 4.5). 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Effects of other medicinal products on bosutinib CYP3A inhibitors The concomitant use of bosutinib with potent (e.g., ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, troleandomycin, clarithromycin, telithromycin, boceprevir, telaprevir, mibefradil, nefazodone, conivaptan, grapefruit products including grapefruit juice) or moderate (e.g. fluconazole, darunavir, erythromycin, diltiazem, dronedarone, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamil, tofisopam ciprofloxacin) CYP3A inhibitors should be avoided, as an increase in bosutinib plasma concentration will occur. Caution should be exercised if mild CYP3A inhibitors are used concomitantly with bosutinib. Selection of an alternate concomitant medicinal product with no or minimal CYP3A enzyme inhibition potential, if possible, is recommended. If a potent or moderate CYP3A inhibitor must be administered during Bosulif treatment, an interruption of Bosulif therapy or a dose reduction in Bosulif should be considered. In a study of 24 healthy subjects in whom five daily doses of 400 mg ketoconazole were co-administered with a single dose of 100 mg bosutinib under fasting conditions, ketoconazole increased bosutinib Cmax by 5.2-fold, and bosutinib AUC in plasma by 8.6-fold, as compared with administration of bosutinib alone. CYP3A inducers The concomitant use of Bosulif with potent (e.g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s Wort, rifabutin, phenobarbital) or moderate (e.g. bosentan, nafcillin, efavirenz, modafinil, etravirine) CYP3A inducers should be avoided, as a decrease in bosutinib plasma concentration will occur. Based on the large reduction in bosutinib exposure that occurred when bosutinib was co-administered with rifampicin, increasing the dose of Bosulif when co-administering with potent or moderate CYP3A inducers is unlikely to sufficiently compensate for the loss of exposure. Caution is warranted if mild CYP3A inducers are used concomitantly with Bosulif. Following concomitant administration of a single dose bosutinib with six daily doses of 600 mg rifampicin, in 24 healthy subjects in fed state bosutinib exposure (Cmax and AUC inplasma) decreased to 14% and 6%, respectively, of the values when bosutinib 500 mg was administered alone.

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Proton pump inhibitors (PPIs) Caution should be exercised when administering Bosulif concomitantly with proton pump inhibitors (PPIs). Short-acting antacids should be considered as an alternative to PPIs and administration times of bosutinib and antacids should be separated (i.e. take bosutinib in the morning and antacids in the evening) whenever possible. Bosutinib displays pH-dependent aqueous solubility in vitro. When a single oral dose of bosutinib (400 mg) was co-administered with multiple-oral doses of lansoprazole (60 mg) in a study of 24 healthy fasting subjects, bosutinib Cmax and AUC decreased to 54% and 74%, respectively, of the values seen when bosutinib (400 mg) was given alone. Effects of bosutinib on other medicinal products Caution should be used if bosutinib is administered with medicinal products that are substrates of P-glycoprotein (P-gp). An in vitro study suggests that bosutinib may have the potential to increase the plasma concentrations of medicinal products that are P-gp substrates, such as digoxin, colchicine, tacrolimus and quinidine; chemotherapeutic agents such as etoposide, doxorubicin, and vinblastine; immunosuppressive agents; glucocorticoids like dexamethasone; HIV-type 1 antiretroviral therapy agents like protease inhibitors and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. An in vitro study indicates that drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of induction by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4. In vitro studies indicate that clinical drug-drug interactions are unlikely to occur at therapeutic doses as a result of inhibition by bosutinib on the metabolism of medicinal products that are substrates for CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4/5. Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Bosutinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, domperidone, haloperidol, methadone and moxifloxacin (see section 4.4). 4.6 Fertility, pregnancy and lactation Women of childbearing potential Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception and avoid becoming pregnant while receiving Bosulif. In addition, the patient should be advised that vomiting or diarrhoea may reduce the efficacy of oral contraceptives by preventing full absorption. Pregnancy There are limited amount of data in pregnant women from the use of Bosulif. Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3). Bosulif is not recommended for use during pregnancy, or in women of childbearing potential not using contraception. If Bosulif is used during pregnancy, or the patient becomes pregnant while taking Bosulif, she should be apprised of the potential hazard to the foetus. Breast-feeding It is unknown whether bosutinib and its metabolites are excreted in human milk. A study of [14C] radiolabelled bosutinib in rats demonstrated excretion of bosutinib-derived radioactivity in breast milk (see section 5.3). A potential risk to the breast-feeding infant cannot be excluded. Breast-feeding should be discontinued during treatment with bosutinib. Fertility Based on non-clinical findings, bosutinib has the potential to impair reproductive function and fertility in humans (see section 5.3).

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4.7 Effects on ability to drive and use machines Bosulif has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However, if a patient taking bosutinib experiences dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely, the patient should refrain from these activities for as long as the undesirable effects persist. 4.8 Undesirable effects Summary of safety profile A total of 870 Ph+ leukaemia patients received at least 1 dose of single-agent bosutinib. These patients were either newly diagnosed, Ph+ chronic phase CML or were resistant or intolerant to prior therapy with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML or Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Of these patients, 248 are from the Phase 3 study in previously untreated CML patients, 570 and 52 are from two Phase 1/2 studies in previously treated Ph+ leukaemias. The median duration of therapy was 16.6 months (range: 0.03 to 30.4 months), 11 months (range: 0.03 to 55.1 months), and 5.5 months (range: 0.3 to 30.4 months), respectively. At least 1 adverse reaction of any toxicity grade was reported for 848 (97.5%) patients. The most frequent adverse reactions reported for 20% of patients were diarrhoea (78.5%), nausea (42.1%), thrombocytopenia (38.5%), vomiting (37.1%), abdominal pain (33.4%), rash (32.4%), anaemia (27.4 %), pyrexia (23.4%), and alanine aminotranserase increased (22.3%). At least 1 Grade 3 or Grade 4 adverse reaction was reported for 531 (61.0%) patients. The Grade 3 or Grade 4 adverse reactions reported for 5% of patients were thrombocytopenia (25.4%), anaemia (12.3%), neutropenia (11.5%), alanine aminotransferase increased (10.2%), diarrhoea (9.1%), rash (6.1%), lipase increased (5.2%) and aspartate aminotransferase increased (5.0%). Tabulated list of adverse reactions The following adverse reactions were reported in patients in bosutinib clinical studies (Table 2). These represent an evaluation of the adverse reaction data from 870 patients with newly diagnosed Ph+ chronic phase CML or with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML or Ph+ acute lymphoblastic leukaemia (ALL) resistant or intolerant to prior therapy and who have received at least 1 dose of single-agent bosutinib. These adverse reactions are presented by system organ class and frequency. Frequency categories are defined as: very common ( 1/10), common ( 1/100 to < 1/10), uncommon ( 1/1,000 to < 1/100), rare ( 1/10,000 to < 1/1,000), very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness. Table 2 - Adverse reactions for bosutinib System Organ Class


Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Infections and infestations

Very common Respiratory tract infectiona

99 (11.4) 4 (0.5) 0

Common Pneumoniab 45 (5.2) 21 (2.4) 5 (0.6)Influenza 47 (5.4) 2 (0.2) 0 Bronchitis 27 (3.1) 1 (0.1) 0 Nasopharyngitis 81 (9.3) 0 0

Blood and lymphatic system disorders

Very common Thrombocytopenia 335 (38.5) 127 (14.6) 94 (10.8)Neutropenia 141 (16.2) 67 (7.7) 33 (3.8)Anaemia 238 (27.4) 82 (9.4) 25 (2.9)Leukopenia 94 (10.8) 31 (3.6) 8 (0.9)

Common Febrile Neutropenia 13 (1.5) 8 (0.9) 3 (0.3) Uncommon Granulocytopenia 2 (0.2) 0 2 (0.2)

Immune system Common Drug 12 (1.4) 7 (0.8) 0

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System Organ Class


Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

disorders hypersensitivityUncommon Anaphylactic shock 2 (0.2) 0 2 (0.2)

Metabolism and nutrition disorders

Very common Decreased appetite 109 (12.5) 4 (0.5) 0 Common Dehydration 20 (2.3) 2 (0.2) 0

Hyperkalaemia 23 (2.6) 2 (0.2) 1 (0.1)Hypophosphataemia 54 (6.2) 18 (2.1) 0

Nervous system disorders

Very common Headache 148 (17.0) 9 (1.0) 3 (0.3)Common Dizziness 74 (8.5) 2 (0.2) 0

Dysgeusia 18 (2.1) 0 0 Ear and labyrinth disorders

Uncommon Tinnitus 8 (0.9) 0 0

Cardiac disorders

Common Pericardial effusion 16 (1.8) 2 (0.2) 1 (0.1)Electrocardiogram QT prolongedc

10 (1.1) 1 (0.1) 0

Uncommon Pericarditis 1 (0.1) 1 (0.1) 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders

Very common Cough 125 (14.4) 0 0 Common Dyspnoea 82 (9.4) 15 (1.7) 3 (0.3)

Pleural effusion 52 (6.0) 14 (1.6) 1 (0.1)Uncommon Respiratory failure 5 (0.6) 1 (0.1) 1 (0.1)

Acute pulmonary oedema

3 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)

Pulmonary hypertension

4 (0.5) 1 (0.1) 0

Gastrointestinal disorders

Very common Diarrhoea 683 (78.5) 78 (9.0) 1 (0.1)Vomiting 323 (37.1) 25 (2.9) 0 Nausea 366 (42.1) 10 (1.1) 0 Abdominal paind 291 (33.4) 15 (1.7) 0

Common Gastritis 25 (2.9) 3 (0.3) 1 (0.1)Uncommon Acute pancreatitis 3 (0.3) 2 (0.2) 1 (0.1)

Gastrointestinal haemorrhagee

6 (0.7) 5 (0.6) 0

Hepatobiliary disorders

Very common Alanine aminotransferase increased

194 (22.3) 79 (9.1) 10 (1.1)


160 (18.4) 41 (4.7) 3 (0.3)

Common Hepatotoxicityf 15 (1.7) 5 (0.6) 1 (0.1)

Hepatic function abnormal

27 (3.1) 8 (0.9) 3 (0.3)

Blood bilirubin increased

33 (3.8) 8 (0.9) 0

Gamma-glutamyltransferase increased

29 (3.3) 7 (0.8) 0

Uncommon Liver Injury 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1)Skin and subcutaneous tissue disorders

Very common Rashg 282 (32.4 ) 51 (5.9) 2 (0.2)Common Urticaria 26 (3.0) 2 (0.2) 1 (0.1)

Acne 25 (2.9) 0 0 Pruritus 71 (8.2) 3 (0.3) 0

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System Organ Class


Grade 3 n (%)

Grade 4 n (%)

Uncommon Erythema multiforme

1 (0.1) 0 1 (0.1)

Exfoliative rash 6 (0.7) 1 (0.1) 0 Drug eruption 5 (0.6) 1 (0.1) 0

Musculoskeletal and connective tissue disorders

Very common Arthralgia 96 (11.0) 3 (0.3) 0 Common Myalgia 49 (5.6) 3 (0.3) 0

Back pain 72 (8.3) 7 (0.8) 1 (0.1)Renal and urinary disorders

Common Renal failure 13 (1.5) 2 (0.2) 1 (0.1)Uncommon Renal failure acute 7 (0.8) 3 (0.3) 1 (0.1)

Renal impairment 8 (0.9) 1 (0.1) 0 General disorders and administration site conditions

Very common Pyrexia 204 (23.4) 6 (0.7) 1 (0.1) Oedemah 100 (11.5) 1 (0.1) 0 Fatiguei 169 (19.4) 14 (1.6) 1 (0.1)

Common Chest painj 61 (7.0) 4 (0.5) 1 (0.1)Pain 41 (4.7) 5 (0.6) 0 Asthenia 86 (9.9) 7 (0.8) 2.(0.2)

Investigations Common Lipase increased 76 (8.7) 41 (4.7) 4 (0.5) Blood creatinine increased

42 (4.8) 2 (0.2) 0

Blood amylase increased

31 (3.6) 7 (0.8) 0

Blood creatine phosphokinase increased

28 (3.2) 3 (0.3) 2 (0.2)

The following terms have been combined:

a Respiratory tract infection, upper respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, viral upper respiratory tract infection, respiratory tract infection viral. b Pneumonia, bronchopneumonia, primary atypical pneumonia, lobar pneumonia. c Electrocardiogram QT prolonged, long QT syndrome. d Abdominal pain, upper abdominal pain, lower abdominal pain, abdominal discomfort, abdominal tenderness, gastrointestinal pain. e Gastrointestinal haemorrhage, gastric haemorrhage, upper gastrointestinal haemorrhage. f Hepatotoxicity, toxic hepatitis, cytolytic hepatitis. g Rash, maculopapular rash, macular rash, pruritic rash, generalized rash, papular rash. h Oedema, face oedema, localized oedema, peripheral oedema. i Fatigue, malaise. j Chest pain, chest discomfort. Description of selected adverse reactions The descriptions included below are based on the safety population of 870 patients who received at least 1 dose of bosutinib in either a Phase 3 study in newly diagnosed Ph+ CP CML or in single-arm Phase 1/2 clinical studies that enrolled patients who were resistant or intolerant to prior therapy with Ph+ chronic, accelerated, or blast phase CML, or Ph+ ALL.

Blood and lymphatic system disorders Of the 224 (26%) patients with reports of adverse reactions of anaemia, 5 patients discontinued bosutinib due to anaemia. In these patients, the maximum toxicity of Grade 1 or 2 was experienced in 125 (56%) patients, Grade 3 in 76 patients (34%), and Grade 4 in 23 (10%) patients. Among these patients, the median time to first event was 28 days (range, 1 to 658 days) and the median duration per event was 12 days (range, 1 to 502 days). Of the 135 (16%) patients with reports of adverse reactions of neutropenia, 13 patients discontinued bosutinib due to neutropenia. Maximum Grade 1 or 2 events were experienced by 37 (27%) patients.

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The maximum toxicity of Grade 3 neutropenia was experienced in 66 (49%) patients and of Grade 4 in 32 (24%) patients. The median time to first event was 56 days (range, 2 to 840 days) and the median duration per event was 14 days (range, 1 to 454 days). Of the 326 (38%) patients with reports of adverse reactions of thrombocytopenia, 29 (9%) patients discontinued treatment with bosutinib due to thrombocytopenia. Maximum grade 1 or 2 events were experienced by 115 (35%) patients. The maximum toxicity of thrombocytopenia of Grade 3 was experienced in 124 (38%) patients and Grade 4 in 87 (27%) patients. Among patients with thrombocytopenia AEs, the median time to first event was 28 days (range, 1 to 968 days) and median duration per event was 14 days (range, 1 to 666 days). Hepatobiliary disorders Among patients with reports of adverse reactions of elevations in either ALT or AST (all grades), the median time of onset observed in the study was 28 days with a range of onset 6 to 841 days for ALT and 1 to 680 days for AST. The median duration of an event was 15 days (range, 1 to 336 days), and 14 days (range, 1 to 595 days) for ALT and AST, respectively. In the entire development program, concurrent elevation in transaminases ≥ 3×ULN and bilirubin > 2×ULN with alkaline phosphatase <2 x ULN occurred without obvious causes in 1/1209 (< 0.1%) subjects treated with bosutinib. This finding was in a study of bosutinib in combination with letrozole in a patient with metastatic breast cancer. Gastrointestinal disorders Of the 681 (78%) patients that experienced diarrhoea, 665 patients had drug-related events of diarrhoea and 8 patients discontinued bosutinib due to this even. Concomitant medicines were given to treat diarrhoea in 461 (68%) of patients. The maximum toxicity of diarrhoea was Grade 1 or 2 in 89% of patients, Grade 3 in 11% of patients; one patient (< 1%) experienced a Grade 4 event. Among patients with diarrhoea, the median time to first event was 2 days (range, 1 to 594 days) and the median duration of any grade of diarrhoea was 2 days (range, 1 to 910 days). Among the 681 patients with diarrhoea, 104 patients (15%) were managed with treatment interruption and of these 98 (94%) were rechallenged with bosutinib. Of those who were rechallenged, 95 (97%) did not have a subsequent event or did not discontinue bosutinib due to a subsequent event of diarrhoea.

Cardiac disorders Three patients (0.3%) experienced QTcF interval prolongation (greater than 500 ms). Eight (0.9%) patients, including 2 of those with QTcF interval prolongation of greater than 500 ms, experienced QTcF increase from baseline exceeding 60 ms. Patients with uncontrolled or significant cardiovascular disease including QT interval prolongation, at baseline, were not included in clinical studies (see sections 5.1 and 5.3). Reporting of suspected adverse reactions Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the national reporting system listed in Appendix V. 4.9 Overdose Experience with bosutinib overdose in clinical studies was limited to isolated cases. Patients who take an overdose of bosutinib should be observed and given appropriate supportive treatment. 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

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5.1 Pharmacodynamic properties Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, protein kinase inhibitors, ATC code: L01XE14. Mechanism of action Bosutinib belongs to a pharmacologic class of medicinal products known as kinase inhibitors. Bosutinib inhibits the abnormal Bcr-Abl kinase that promotes CML. Modeling studies indicate that bosutinib binds the kinase domain of Bcr-Abl. Bosutinib is also an inhibitor of Src family kinases including Src, Lyn and Hck; Bosutinib minimally inhibits PDGF receptor and c-Kit. In in vitro studies, bosutinib inhibits proliferation and survival of established CML cell lines, Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cell lines, and patient-derived primary primitive CML cells. Bosutinib inhibited 16 of 18 imatinib-resistant forms of Bcr-Abl expressed in murine myeloid cell lines. Bosutinib treatment reduced the size of CML tumours growing in nude mice and inhibited growth of murine myeloid tumours expressing imatinib-resistant forms of Bcr-Abl. Bosutinib also inhibits receptor tyrosine kinases c-Fms, EphA and B receptors, Trk family kinases, Axl family kinases, Tec family kinases, some members of the ErbB family, the non-receptor tyrosine kinase Csk, serine/threonine kinases of the Ste20 family and two calmodulin-dependent protein kinases. Pharmacodynamic effects The effect of bosutinib 500 mg administration on corrected QT interval (QTc) was evaluated in a randomized, single-dose, double-blind (with respect to bosutinib), crossover, placebo- and open-label moxifloxacin-controlled study in healthy subjects. The data from this study indicate that bosutinib does not prolong the QT interval in healthy subjects at the recommended dose of 500 mg daily with food, and under conditions that give rise to supratherapeutic plasma concentrations. Following administration of a single oral dose of bosutinib 500 mg (therapeutic dose) and bosutinib 500 mg with ketoconazole 400 mg (to achieve supratherapeutic concentrations of bosutinib) in healthy subjects, the upper bound of the one-sided 95% CI around the mean change in QTc was less than 10 ms at all post dose time points, and no AEs suggestive of QTc interval prolongation were observed. In a study in liver impaired subjects an increasing frequency of QTc prolongation >450 ms with declining hepatic function was observed. In the Phase 1/2 clinical study in patients with previously treated Ph+ leukaemias, QTcF interval changes >60 ms from baseline were observed 6 (1.1%) of 562 patients. In the Phase 3 clinical study in patients with newly diagnosed Ph+ CP CML, QTcF interval changes >60 ms from baseline were observed in 2 (0.8%) of 248 patients receiving bosutinib. A proarrhythmic potential of bosutinib cannot be ruled out. Clinical efficacy Clinical study in imatinib-resistant or intolerant CML in chronic phase, accelerated phase, and blast phase. A single-arm, Phase 1/2 open-label, multicenter trial was conducted to evaluate the efficacy and safety of Bosulif 500 mg once daily in patients with imatinib-resistant or -intolerant CML with separate cohorts for chronic, accelerated, and blast phase disease previously treated with one prior tyrosine kinase inhibitor (TKI) (imatinib) or more than one TKI (imatinib followed by dasatinib and/or nilotinib). There were 570 patients treated with Bosulif in this trial including CP CML patients previously treated with only one prior TKI (imatinib), CP CML patients previously treated with imatinib and at least 1 additional TKI (dasatinib and/or nilotinib), CML patients in accelerated or blast phase previously treated with at least one TKI (imatinib) and patients with Ph+ ALL previously treated with at least one TKI (imatinib). The primary efficacy endpoint of the study was the major cytogenetic response (MCyR) rate at week 24 in patients with imatinib-resistant CP CML previously treated with only one prior TKI (imatinib).

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Other efficacy endpoints include the cumulative MCyR rate, time to and duration of MCyR, and time to and duration of CHR, in patients with CP CML previously treated with only one prior TKI (imatinib). For patients previously treated with both imatinib and at least 1 additional TKI, the endpoints include the cumulative MCyR rate, time to and duration of MCyR, and time to and duration of CHR. For patients with AP and BP CML previously treated with at least one prior TKI (imatinib), the endpoints were cumulative overall haematologic response (OHR) and time to and duration of OHR. Other efficacy endpoints include transformation to AP/BP, progression free survival and overall survival for all cohorts.

Chronic phase The efficacy results for Ph+ CP CML patients previously treated with imatinib and at least 1 additional TKI (minimum follow-up 25 months and median treatment duration of 8.6 months) and the results for Ph+ CP CML patients previously treated with only imatinib (minimum follow-up 24 months and median treatment duration of 22.1 months) are presented in Table 3. Efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication are described below. Efficacy for patients identified within the Phase 1/2 study population who failed either imatinib alone or imatinib in addition to one or both second-generation TKIs (dasatinib and nilotinib) and for whom, based on the presence of co-morbidities, a history of TKI intolerance, or a BCR-ABL resistance mutation, the remaining approved TKI(s) are not considered appropriate treatment options was reviewed. Of the 52 patients identified, 36 patients were in the CP CML subpopulation (21 who had previously received 2 prior TKIs and 15 who had received 1 prior TKI). Of the 21 CP CML patients treated with Bosulif following failure of imatinib and 1 additional second-generation TKI identified, 9 of these patients had MCyR or better including 2 patients with complete molecular response (CMR), 1 patient with major molecular response (MMR), 4 patients with CCyR, and 2 patients with partial cytogenetic response (PCyR) and had a treatment duration exceeding 24 weeks. In addition, 7 other patients had a response of CHR on Bosulif treatment. Among the 9 patients with a response of MCyR or better, duration of MCyR ranged from 8 to 204 weeks with a treatment duration ranging from 35 to 215+ weeks. There were 15 patients who received imatinib and no other second-generation TKI who met these criteria. Of these 15 patients with unmet medical need who had received prior imatinib only, 9 patients had a response on Bosulif treatment of MCyR or better, including 3 patients with CMR, 1 patient with MMR, 4 patients with CCyR, and 1 patients with PCyR with a duration of MCyR ranging from 12 to 155 weeks and a treatment duration ranging from 24 to 197+ weeks. Accelerated and blast phase CML patients The efficacy results for AP (minimum follow-up 12 months and median treatment duration of 10 months) and BP (minimum follow-up 18 months and median treatment duration of 2.8 months) Ph+ CML patients are present in Table 3. Efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication are described below. There was also a subpopulation of 16 advanced phase patients (5 AP CML and 11 BP CML patients) that failed treatment with either imatinib alone or imatinib in addition to one or both second-generation TKIs (dasatinib and nilotinib) and for whom, based on the presence of co-morbidities, a history of TKI intolerance, or a BCR-ABL resistance mutation, the remaining approved TKI(s) were not considered appropriate treatment options. Of these, 4 of the 5 AP patients had notable treatment duration with a range from 46 to 114 weeks with responses including CMR (1 patient), CCyR (2 patients) and major haematologic response (MaHR) (1 patient) with 1 patient still on treatment. Among the 11 BP CML patients, 3 patients remained on treatment for more than 24 weeks with notable responses (2 patients with a CCyR and 1 patient with a MaHR) and a treatment duration ranging from 46 to 118 weeks with one patient still on treatment. Table 3 - Efficacy results in previously treated patients with chronic and advanced phase CML*

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Ph+ CP CML with prior imatinib treatment only

Ph+ CP CML With prior treatment with Imatinib and Dasatinib or Nilotinib

Accelerated Phase With prior treatment of at least Imatinib

Blast Phase With prior treatment of at least Imatinib

Cumulative Cytogenetic Responsea MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI)

N=266 59.0

(52.9,65.0) 48.1

(42.0,54.3)

N=110 40.9 (31.6,50.7) 31.8 (23.3,41.4)

N=69 34.8 (23.7,47.2) 24.6 (15.1,36.5)

N=54 29.6

(18.0,43.6) 20.4

(10.6,33.5)Time to MCyR for responders onlyb, wks (95% CI)

12.3 (12.1, 12.9)

12.3 (12.0, 22.3) 12 (8.1, 12.3) 8.2 (4.3, 12.1)

Duration of MCyRb K-M at Year 1 % (95% CI) K-M at Year 2 % (95% CI) Median , wks (95% CI)

N=157 76.5 (68.5,

82.7) 76.5 (68.5,

82.7) N/R

N=45 74.0 (56.9, 85.1) 70.9 (53.5,82.8)

N/R

N=24 62.4 (38.6,

79.1) N/Ac

73.0 (36.1, N/E)

N=16 7.9 (0.5, 29.8)

N/Ac 28.9 (11.9,

29.6)

Cumulative Hematologic Responsed Overall, % (95% CI) Major, % (95% CI) Complete, % (95% CI)

N=287

N/A N/A

85.0 (80.4, 88.9)

N=115

N/A N/A

73.0 (64.0, 80.9)

N=69

55.1 (42.6,67.1) 46.4 (34.3,58.8) 34.8 (23.7,47.2)

N=60 28.3

(17.5,41.4) 18.3 (9.5,30.4) 15.0 (7.1,26.6)

Time to OHR for responders only, wks (95% CI)

N/A N/A 12 (11.1, 12.1) 8.9 (4.1, 12.0)

Duration of CHR/OHRe K-M at Year 1 % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, wks (95% CI)

N=244 84.6 (79.0,

88.8) 72.1 (65.2,

77.8) N/R

N=84 72.6 (60.7, 81.5) 67.4 (54.9, 77.2)

N/R

N=38 80.0 (60.5,90.5)

N/Ac N/R

N=17 25.0 (7.8,47.2)

N/Ac 31.5 (28.9,

48.0)

Transformation to AP/BPf On-treatment transformation, n

N=288 11

N=118 5

N=63 4

N/A

Progression Free Survivalg K-M at Year 1, % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, months (95% CI)

N=288 91.3 (86.8,

94.3) 80.6

(74.3,85.4) N/R

N=119 78.3 (67.9, 85.6) 75.1 (64.2,83.1)

N/R

N=76 64.9 (51.8,75.3)

N/Ac

22.1 (14.6, N/E)

N=64 14.4 (6.0,26.4)

N/Ac

5.5 (3.2, 8.3)

Overall Survivalg K-M at Year 1, % (95% CI) K-M at Year 2, % (95% CI) Median, months (95% CI)

N=288 96.8 (94.0,

98.3) 90.6

(86.5,93.5) N/R

N=119 91.4 (84.6, 95.3) 84.0 (75.8,89.6)

N/R

N=76 76.0 (64.7,84.2)

N/Ac

N/R

N=64 43.8

(31.3,55.6) N/Ac

11.1 (8.9, 19.8)

* For efficacy results in the subgroup of patients corresponding to the approved indication, see text above. Snapshot date: 15Feb12 for CP treated with imatinib and at least one other TKI and 28Mar11 for AP and BP and CP treated with imatinib only.

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Abbreviations: K-M = Kaplan-Meier, N/A = Not applicable, N/R = Not reached, N/E = Not estimable, CI = Confidence Interval, MCyR = Major Cytogenetic Response, CCyR = Complete Cytogenetic Response, OHR = Overall Haematologic Response, CHR = Complete Haematologic Response. Cytogenetic Response criteria: Major Cytogenetic response included Complete (0% Ph+ metaphases from bone marrow or <1% positive cells from fluorescent in situ hybridization [FISH]) or partial (1%-35%) cytogenetic responses. Cytogenetic responses were based on the percentage of Ph+ metaphases among >/= 20 metaphase cells in each bone marrow sample. FISH analysis (>/= 200 cells) could be used for post-baseline cytogenetic assessments if >/= 20 metaphases were not available. Overall haematologic response (OHR) = major haematologic response (complete haematologic response + no evidence of leukaemia) or return to chronic phase (RCP). All responses were confirmed after 4 weeks. Complete haematologic response (CHR) for AP and BP CML: WBC less than or equal to institutional ULN, platelets greater than or equal to 100,000/mm3 and less than 450,000/mm3, absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1.0×109/L, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, less than 5% myelocytes + metamyelocytes in bone marrow, less than 20% basophils in peripheral blood, and no extramedullary involvement. No evidence of leukaemia (NEL): Meets all other criteria for CHR except may have thrombocytopenia (platelets greater than or equal to 20,000/mm3 and less than 100,000/mm3) and/or neutropenia (ANC greater than or equal to 0.5×109/L and less than 1.0×109/L). Return to chronic phase (RCP) = disappearance of features defining accelerated or blast phases but still in chronic phase. a Includes patients (N) with a valid baseline assessment. For CP patients, the analyses allow baseline responders who maintained response post-baseline to be responders. Minimum follow-up time (time from last patient first dose to data snapshot date) of 24 months for CP treated with imatinib only, 25 months for CP treated with imatinib and at least one other TKI, 12 months for AP and 18 months for BP.

b For CP patients, includes patients (N) who attained or maintained MCyR. c For AP and BP patients, 2-year data is not provided as minimum follow-up time is 12 and 18 months

respectively. d Sample size (N) includes patients with a valid baseline haematologic assessment. These analyses allow baseline

responders who maintained response post-baseline to be responders. e Includes patients (N) who attained or maintained CHR for CP patients and OHR for AP and BP patients. f Including patients (N) with at least 1 post-baseline haematologic assessment. g Including patients (N) who received at least one dose of Bosulif.

Based on the limited clinical information from the Phase 1/2 study, some evidence of clinical activity was observed in patients with Bcr-Abl mutations (see Table 4). Table 4 - Response by baseline Bcr-Abl mutation status in CP CML evaluable population: prior imatinib and dasatinib and/or nilotinib (third-line)

Bcr-Abl Mutation Status at Baseline

Incidence at Baseline

n (%)a

MCyR attained or maintained

Resp/Evalb (%) n=110

Mutation assessed 86 (100.0) 32/82 (39.0) No mutation 46 (53.5) 18/45 (40.0) At least 1 mutation 40 (46.5) 14/37 (37.8)

Dasatinib resistant mutations 10 (11.6) 1/9 (11.1) E255K/V 2 (2.3) 0/2 F317L 8 (9.3) 1/7 (14.3) Nilotinib resistant mutationsc

12 (14.0) 7/12 (58.3) Y253H 6 (7.0) 5/6 (83.3) E255K/V 2 (2.3) 0/2 F359C/V 5 (5.8) 3/5 (60.0) Snapshot date: 15 February 2012 Abbreviations: MCyR = major cytogenetic response, Resp = responders, Eval = evaluable. Note: Baseline mutations were identified before the patient's first dose of study drug.

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a The percentage is based on number of patients with baseline mutation assessment. b The evaluable population includes patients who had a valid baseline disease assessment. c 1 subject had more than 1 mutation in this category. One patient with the E255V mutation previously treated with nilotinib achieved CHR as best response. In vitro testing indicated that bosutinib had limited activity against the T315I or the V299L mutation. Therefore, clinical activity in patients with these mutations is not expected. Clinical study in chronic phase previously untreated CML An international, multicenter, randomized, open-label, comparative Phase 3 efficacy and safety study was conducted in newly diagnosed Ph+ CP CML patients. Patients were randomized in a 1:1 fashion to treatment with either bosutinib 500 mg once daily or imatinib 400 mg once daily. The primary objective of the study was to compare the CCyR at 1 year in patients with newly diagnosed Ph+ CP CML who received bosutinib compared with those who received imatinib. The primary objective was not met. Other efficacy objectives were to estimate the MMR, to estimate the duration of CCyR, CHR, and MMR, and to estimate the time to transformation to AP/BP. A total of 250 patients randomized to receive bosutinib and 252 patients randomized to receive imatinib comprised the ITT population. Randomization of patients was stratified by Sokal score and geographic region. With a minimum of 24 months following the last patient’s first visit, and median treatment duration of 27.51 months, 62.9 % of patients randomized to the bosutinib arm and 71.3% of patients randomized to the imatinib group were still receiving first-line treatment. Efficacy results are presented in Table 5. Based on these results, a positive benefit-risk of bosutinib in patients with previously untreated CML in the chronic phase has not been established. Table 5 - Efficacy results in newly diagnosed patients with chronic phase CML, ITT population

Bosutinib (n=250)

Imatinib (n=252)

p-valuea

CCyR, % (95% CI) At 24 monthsb At 12 monthsc Cumulative CCyRb

57.6 (51.5, 63.7) 70.0 (64.3, 75.7) 78.8 (73.7, 83.9)

65.1 (59.2, 71.0) 67.9 (62.1, 73.6) 81.0 (76.1, 85.8)

0.081 0.601 0.546

MMRd, % (95% CI) At 24 monthsb At 12 monthsb Cumulative MMRb

46.8 (40.6, 53.0) 39.2 (33.1, 45.3) 61.2 (55.2, 67.2)

41.3 (35.2, 47.3) 25.4 (20.0, 30.8) 52.0 (45.8, 58.2)

0.205

<0.001 0.035

Median Time to MMR for responders only, weeksb, (95% CI)

36.0 (35.4, 36.3) 48.3 (48.1, 59.7) 0.004

K-M estimate of OS at 24 monthsb % (95% CI)

97.4 (94.3, 98.8) 94.7 (91.0, 96.9) n/a

a Analyses were stratified by Sokal-risk group (low, intermediate, high) and region. All p-values are 2-sided. b Snapshot 26SEP11, Minimum follow-up time: 24 months c Snapshot 31AUG10, Minimum follow-up time: 12 months d MMR (3 log sensitivity) is defined as [(BCR Copies/Abl copies)IS] </= 0.001 and ABL copies >/= 3,000 and CMR (4.5 log sensitivity) is defined as [(BCR Copies/Abl copies)IS] </= 0.000032 and ABL copies >/= 25,614 No adjustment was made for multiple testing. Abbreviations: n/a = not available, CI = Confidence Interval; CCyR = Complete Cytogenetic Response; MMR = Major Molecular Response, CMR = Complete Molecular Response, IS = International Scale.

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Paediatric population The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Bosulif in one or more subsets of the paediatric population in CML (see section 4.2 for information on paediatric use). Conditional approval This medicinal product has been authorised under a so-called “conditional approval” scheme. This means that further evidence on this medicinal product is awaited. The European Medicines Agency will review new information on this medicinal product at least every year and this SmPC will be updated as necessary. 5.2 Pharmacokinetic properties Absorption Following administration of a single dose of 500 mg bosutinib with food in healthy subjects, absorption was relatively slow, with a median time-to-peak concentration (tmax) reached after 6 hours. The mean ± SD Cmax value was 112 ± 29 ng/mL, and the mean AUC was 2740 ± 790 ng•h/mL.

Bosutinib exhibits dose proportional increases in AUC and Cmax, over the dose range of 200 to 600 mg. Food increased bosutinib Cmax 1.8-fold and bosutinib AUC 1.7-fold compared to the fasting state. After 15 daily dosing of bosutinib tablet with food in patients with CML, the mean Cmax value was 200 ± 12 ng/mL, and the mean AUC was 3650 ± 425 ng•h/mL. The solubility of bosutinib is pH-dependent and absorption is reduced when gastric pH is increased (see section 4.5). Distribution Following a single dose of 500 mg bosutinib with food, bosutinib had a mean apparent volume of distribution of 9,560 ± 3,030 L, suggesting that bosutinib is extensively distributed to extra-vascular tissue. Bosutinib was highly bound to human plasma proteins in vitro (94%) and ex vivo in healthy subjects (96%), and binding was not concentration-dependent. Biotransformation In vitro and in vivo studies indicated that bosutinib (parent compound) undergoes predominantly hepatic metabolism in humans. Following administration of single or multiple doses of bosutinib (400 or 500 mg) to humans, the major circulating metabolites appeared to be oxydechlorinated (M2) and N-desmethylated (M5) bosutinib, with bosutinib N-oxide (M6) as a minor circulating metabolite. The systemic exposure of N-desmethylated metabolite was 25% of the parent compound, while the oxydechlorinated metabolite was 19% of the parent compound. All three metabolites exhibited activity that was 5% that of bosutinib in a Src-transformed fibroblast anchorage-independent proliferation assay. In faeces, bosutinib and N-desmethyl bosutinib were the major drug-related components. In vitro studies with human liver microsomes indicated that the major cytochrome P450 isozyme involved in the metabolism of bosutinib is CYP3A4 and drug interaction studies have shown that ketoconazole and rifampicin had marked effect on the pharmacokinetics of bosutinib (see section 4.5). No metabolism of bosutinib was observed with CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A5. Elimination After a single oral dose of 500 mg bosutinib with food, the mean elimination half-life was approximately 34 hours, and the mean clearance (Cl/F) was 197 +57 L/h. In a mass balance study with oral bosutinib, an average of 94.6% of the total dose was recovered in 9 days; faeces (91.3%) was the major route of excretion, with 3.29% of the dose recovered in urine. 75% of the dose recovered within 96 hours. Excretion of unchanged bosutinib in urine was low, with approximately 1% of the dose in both healthy subjects and those with advanced malignant solid tumours.

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Special populations Hepatic impairment: A 200 mg dose of bosutinib administered with food was evaluated in a cohort of 18 hepatically impaired subjects (Child-Pugh classes A, B, and C) and 9 matched healthy subjects. Cmax of bosutinib in plasma increased 2.4-fold, 2-fold, and 1.5 fold, respectively, in Child-Pugh classes A, B, and C; and bosutinib AUC in plasma increased 2.3-fold, 2-fold, and 1.9-fold, respectively. The t1/2 of bosutinib increased in hepatic impaired patients as compared to the healthy subjects. Renal impairment: In a renal impairment study, a single dose of 200 mg bosutinib was administered with food to 26 subjects with mild, moderate or severe renal impairment and to 8 matching healthy volunteers. Renal impairment was based on CrCl (calculated by the Cockcroft-Gault formula) of <30 mL/min (severe renal impairment), 30 CrCl 50 mL/min (moderate renal impairment), or 50 <CrCl 80 mL/min (mild renal impairment). Subjects with moderate and severe renal impairment had an increase in AUC over healthy volunteers of 35% and 60%, respectively. Maximal exposure Cmax increased by 28% and 34% in the moderate and severe groups, respectively. Bosutinib exposure was not increased in subjects with mild renal impairment. The elimination half-life of bosutinib in subjects with renal impairment was similar to that in healthy subjects. Based on population pharmacokinetic modelling, a daily dose of 400 mg in patients with moderate renal impairment and a daily dose of 300 mg in patients with severe renal impairment are predicted to result in a similar AUC to that seen in patients with normal renal function receiving 500 mg daily. Age, gender and race: No formal studies have been performed to assess the effects of these demographic factors. Population pharmacokinetic analyses in patients with Ph + leukaemia or malignant solid tumour indicate that there are no clinically relevant effects of age, gender, body weight, race. Paediatric population: Bosulif has not yet been studied in children less than 18 years of age. 5.3 Preclinical safety data Bosutinib has been evaluated in safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity and photoxicity studies. Safety pharmacology Bosutinib did not have effects on respiratory functions. In a study of the central nervous system (CNS), bosutinib treated rats displayed decreased pupil size and impaired gait. A no observed effect level (NOEL) for pupil size was not established, but the NOEL for impaired gait occurred at exposures >8-fold those in CML patients receiving the 500 mg dose. Bosutinib activity in vitro in hERG assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval). In an oral study of bosutinib in dogs, bosutinib did not produce changes in blood pressure, abnormal atrial or ventricular arrhythmias, or prolongation of the PR, QRS, or QTc interval of the electrocardiogram (ECG) at exposures up to 2-fold (comparing Cmax and based on unbound fraction in the respective species) the clinical exposure at the 500 mg dose. A delayed increase in heart rate was observed. In an intravenous study in dogs, transient increases in heart rate and decreases in blood pressure and minimal prolongation of the QTc interval (<10 msec) were observed at exposures ranging from 4.2 to 14.6-fold the clinical exposure following the 500 mg dose. The relationship between the observed effects and medicinal product treatment were inconclusive. Repeated-dose toxicity Repeated-dose toxicity studies in rats of up to six months in duration and in dogs up to nine months in duration revealed the gastrointestinal system to be the primary target organ of toxicity of bosutinib. Clinical signs of toxicity included foecal changes and were associated with decreased food consumption and body weight loss which occasionally led to death or elective euthanasia. Histopathologically, luminal dilation, goblet cell hyperplasia, haemorrhage, erosion, and oedema of the intestinal tract, and sinus erythrocytosis and haemorrhage in the mesenteric lymph nodes, were

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observed. The liver was also identified as a target organ in rats. Toxicities were characterized by an increase in liver weights in correlation with hepatocellular hypertrophy which occurred in the absence of elevated liver enzymes or microscopic signs of hepatocellular cytotoxicity, and is of unknown relevance to humans. The exposure camparison across species indicates that exposures that did not elicit adverse effects in the 6- and 9-month toxicity studies in rats and dogs, respectively, were similar to or slightly exceeding the exposure in humans after multiple dosing of 500 mg. Genotoxicity Genotoxicity studies in bacterial in vitro systems and in mammalian in vitro and in vivo systems with and without metabolic activation did not reveal any evidence for a mutagenic potential of bosutinib. Reproductive toxicity and development toxicity In a rat fertility study, fertility was slightly decreased in males. Females were observed with increased embryonic resorptions, and decreases in implantations and viable embryos. The dose at which no adverse reproductive effects were observed in males (30 mg/kg/day) and females (3 mg/kg/day) resulted in exposures equal to 0.5 and 0.2-times, respectively, the human exposure resulting from the clinical dose of 500 mg (based on unbound AUC in the respective species). Foetal exposure to bosutinib-derived radioactivity during pregnancy was demonstrated in a placental transfer study in gravid Sprague-Dawley rats. The no-observable-adverse-effect level for developmental toxicity in rats occurred at exposures equal to 1.2-times the human exposure at the 500 mg dose. In a rabbit developmental toxicity study at the maternally toxic dosage, there were foetal anomalies observed (fused sternebrae, and two foetuses had various visceral observations), and a slight decrease in foetal body weight. The exposure at the highest dose tested in rabbits (10 mg/kg) that did not result in adverse foetal effects was 0.7-times that in humans at the 500 mg dose (based on unbound AUC in the respective species). Following a single oral (10 mg/kg) administration of [14C] radiolabelled bosutinib to lactating Sprague-Dawley rats, radioactivity was readily excreted into breast milk as early as 0.5 hr after dosing. Concentration of radioactivity in milk was up to 8-fold higher than in plasma. This allowed measurable concentrations of radioactivity to appear in the plasma of nursing pups. Carcinogenicity Bosutinib was not carcinogenic in the 2-year rat carcinogenicity study. Phototoxicity Bosutinib has demonstrated the ability to absorb light in the UV-B and UV-A range and is distributed into the skin and uveal tract of pigmented rats. However, bosutinib did not demonstrate a potential for phototoxicity of the skin or eyes in pigmented rats exposed to bosutinib in the presence of UV radiation at bosutinib exposures at least 8-times greater than human exposure resulting from the 500 mg dose. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of excipients Tablet core Microcrystalline cellulose (E460) Croscarmellose sodium (E468) Poloxamer 188 Povidone (E1201) Magnesium stearate (E470b) Film coating Polyvinyl alcohol

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Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc (E553b) Iron oxide red (E172) 6.2 Incompatibilities Not applicable. 6.3 Shelf life 2 years. 6.4 Special precautions for storage This medicinal product does not require any special storage conditions. 6.5 Nature and contents of container White opaque 3-ply PVC/ACLAR/PVC blister sealed with push-through foil backing containing either 14 or 15 tablets. Each carton contains 28 or 30 tablets (2 blisters per pack). Not all pack sizes may be marketed. 6.6 Special precautions for disposal Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ United Kingdom 8. MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S) EU/1/13/818/003 EU/1/13/818/004 9. DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION Date of first authorisation: 27 March 2013 Date of latest renewal: 20 February 2014 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu


欧州製品特性概要和訳


▼本剤はモニタリング強化の対象である。モニタリング強化により，新たな安全性情報を迅速に

把握できる。医療従事者は副作用が疑われる事象を報告することが求められる。副作用の報告方

法は 4.8 項を参照。

1. 販売名

ボスリフ 100 mg フィルムコーティング錠

2. 組成

1 錠中ボスチニブ 100 mg を一水和物として含有する。

添加物リストは 6.1 項を参照。

3. 剤形

フィルムコーティング錠

片面に「Pfizer」，もう一方の面に「100」と刻印されている黄色，長円形，両凸のフィルムコー

ティング錠

4. 臨床に関する詳細

4.1. 効能・効果

1 剤以上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により治療を受けたことがあり，またイマチニブ，

ニロチニブおよびダサチニブが適切な治療選択肢であると考えられない慢性期，移行期および急

性転化期のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の治療

4.2. 用法・用量

CML 患者の診断および治療の経験が豊富な医師が治療を開始すること。

用量

本剤の推奨用量は，ボスチニブとして 1 日 1 回 500 mg である。臨床試験では，疾患進行が認め

られるか，患者が不耐容を示すまで，本剤の投与を継続した。

用量調節

治療歴のある成人 Ph+白血病患者を対象とした第 2 相試験では，重度の副作用または持続的な中

等度の副作用が発現していない患者は，以下のいずれかの条件のもとで，1 日 1 回の食後投与で

600 mg まで増量できることとした。500 mg 以下の用量で投与を開始した患者（558 例）のうち，

85 例（15.2%）が 600 mg まで増量した。

増量条件

8 週目までに血液学的完全寛解（CHR）を達成できない

12 週目までに細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）を達成できない

1 日 1 回 600 mg を超える用量については評価していないため，投与すべきではない。




副作用発現時の用量調節

非血液系の副作用発現時の用量調節

臨床的に意味のある中等度または重度の非血液系の副作用が発現した場合は，本剤の投与を中断

すること。副作用が消失したら，400 mg 1 日 1 回で投与を再開してもよい。臨床的に適切な場合

は，500 mg 1 日 1 回への再増量を検討すること（4.4 項参照）。

肝トランスアミナーゼ増加：施設正常値上限（ULN）の 5 倍を上回る肝トランスアミナーゼ増加

が認められた場合は，ULN の 2.5 倍以下に回復するまで本剤の投与を中断すること。その後，

400 mg 1 日 1 回で再開してもよい。4 週間以内に回復が認められない場合は，本剤の投与中止を

検討すること。トランスアミナーゼが ULN の 3 倍以上に増加するのと同時に，ビリルビンが ULNの 2 倍超に増加し，アルカリホスファターゼが ULN の 2 倍未満である場合は，本剤の投与を中

止すること（4.4 項参照）。

下痢：NCI CTCAE グレード 3～4 の下痢については，本剤の投与を中断すること。グレード 1 以

下まで回復した後，400 mg 1 日 1 回で投与を再開してもよい（4.4 項参照）。

血液系の副作用発現時の用量調節

重度または持続的な好中球減少症および血小板減少症については，Table 1 に示すとおり減量が推

奨される。


ANCa < 1.0 × 109/L

および/または

血小板数 < 50 × 109/L

ANC 1.0 × 109/L以上および血小板数 50 × 109/L以上に回復するまで

休薬する。



血球減少症が再発した場合は，回復後に用量を 100 mg ずつ減量し

て投与を再開する。

300 mg 1 日 1 回未満の用量は評価していない。a. 絶対好中球数

特別な集団

高齢者（65 歳以上）

高齢者について用量に関する推奨事項は特にないが，高齢者への投与に関する情報は少ないため，

注意が必要である。

腎機能障害

CML 患者を対象とした臨床試験では，血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超えた患者を除外し

た。試験中，中等度および重度の腎機能障害を有する患者で曝露量（AUC）の増加が認められた。




中等度の腎機能障害［Cockroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランス（CrCL）推定値が 30～50 mL/min］を有する患者に対する本剤の推奨用量は 400 mg/日である（4.4 項および 5.2 項参照）。

重度の腎機能障害（Cockroft-Gault 式による CrCL 推定値が 30 mL/min 未満）を有する患者に対す

る本剤の推奨用量は 300 mg/日である（4.4 項および 5.2 項参照）。

重度の副作用または持続的な中等度の副作用が発現していない場合，以下のいずれかの条件のも

とで，中等度の腎機能障害を有する患者では 500 mg 1 日 1 回まで，重度の腎機能障害を有する患

者では 400 mg 1 日 1 回まで増量できる。

増量条件

8 週目までに CHR を達成できない

12 週目までに CCyR を達成できない

心臓障害

臨床試験では，コントロール不良または重大な心疾患（亜急性心筋梗塞，うっ血性心不全，不安

定狭心症など）を有する患者を除外した。該当する心臓障害を有する患者については注意するこ

と（4.4 項参照）。

最近または持続中の臨床的に意味のある胃腸障害

臨床試験では，臨床的に意味のある胃腸障害（重度の嘔吐，下痢など）が最近認められた患者や

これらの障害が持続中の患者を除外した。該当する患者については注意すること（4.4 項参照）。

小児

18 歳未満の小児における本剤の安全性および有効性は確立されておらず，データは得られていな

い。

用法

本剤は 1 日 1 回食後に服用すること（5.2 項参照）。服用を忘れた場合は，追加では服用せずに，

翌日に通常の処方用量を服用すること。

4.3. 禁忌

本剤の有効成分または 6.1 項のリストに記載されている添加物に対して過敏症を有する患者

肝機能障害を有する患者（5.1 項および 5.2 項参照）

4.4. 警告および使用上の注意

肝機能異常

本剤の投与に伴い血清トランスアミナーゼ（ALT，AST）が増加する。トランスアミナーゼの増

加は，通常は投与開始後早期に発現する（グレードを問わないトランスアミナーゼ値の増加が認

められた患者の 80%超で，初回発現は投与開始後 3 ヵ月以内であった）。本剤を投与する患者に

は，投与開始前，投与開始後最初の 3 ヵ月間は毎月，さらに臨床上の必要に応じて，肝機能検査

を実施すること。




トランスアミナーゼ増加が認められた患者は，本剤の投与中断（グレード 1 またはベースライン

値まで回復した後に用量減量を検討）および/または投与中止により管理すること。トランスアミ

ナーゼ増加は，特にビリルビン増加が同時に認められる場合，薬物性肝障害の初期徴候である可

能性があるため，このような患者は適切に管理すること（4.2 項および 4.8 項参照）。

下痢および嘔吐

本剤の投与に伴い下痢および嘔吐が発現する。このため，臨床的に意味のある胃腸障害が最近認

められた患者やこれらの障害が持続している患者は，慎重なリスク・ベネフィット評価実施後に，

注意して本剤を使用すること。このような患者は，臨床試験では除外されている。下痢および嘔

吐が発現した患者は，止瀉薬，制吐薬，補液などの標準治療により管理すること。また，これら

の事象は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中止により管理することもできる（4.2項および 4.8 項参照）。制吐薬であるドンペリドンは，QT 間隔を延長して「トルサードドポアン

ト」不整脈を誘発する可能性があるため，ドンペリドンとの併用投与は避けるべきであり，他の

薬剤の効果がない場合にのみ使用すること。このような場合は，個別のリスク・ベネフィット評

価を必ず実施し，QT 間隔延長の発現について患者を観察すること。

骨髄抑制

本剤の投与に伴い骨髄抑制（貧血，好中球減少症および血小板減少症として定義される）が発現

する。最初の 1 ヵ月間は毎週，その後は毎月または臨床上の必要に応じて全血球数検査を行うこ

と。骨髄抑制は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中止により管理する（4.2 項およ

び 4.8 項参照）。

体液貯留

本剤の投与に伴い心嚢液貯留，胸水，肺水腫などの体液貯留が発現する。患者を観察し，標準治

療により管理すること。また，これらの事象は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中

止により管理することもできる（4.2 項および 4.8 項参照）。

血清リパーゼ

血清リパーゼ増加が認められている。膵炎の既往がある患者では注意を要する。リパーゼ増加が

腹部症状を伴う場合は，本剤の投与を中断し，膵炎ではないことを確認する適切な診断法を検討

すること（4.2 項参照）。

感染症

本剤を投与された患者は，細菌，真菌，ウイルスまたは原虫に感染しやすくなる可能性がある。

催不整脈作用

QT 間隔の自動計測時に，不整脈を伴わない QTc 間隔延長が認められている。QTc 間隔延長の既

往または素因のある患者，亜急性心筋梗塞，うっ血性心不全，不安定狭心症，臨床的に意味のあ

る徐脈などのコントロール不良または重大な心疾患を有する患者，あるいは QT 間隔の延長作用

が知られている薬剤［抗不整脈薬，QT 間隔を延長させる可能性があるその他の物質など（4.5 項

参照）］を服用中の患者には，本剤を慎重に投与すること。低カリウム血症および低マグネシウ

ム血症がある場合は，この作用がさらに増強される可能性がある。




QTc 間隔への影響をモニタリングすることが望ましく，本剤の投与開始前のほか，臨床上の必要

に応じてベースライン時に心電図を測定することが推奨される。低カリウム血症または低マグネ

シウム血症がある場合，本剤の投与開始前までに必ず補正し，投与期間中は定期的にモニタリン

グすること。

腎機能障害

CML 患者に本剤を長期投与した場合，臨床的に意味のある腎機能の低下が認められる可能性が

ある。本剤の投与開始前に腎機能を評価し，投与期間中も腎機能の状態を注意深く観察すること

が重要である。特に，利尿剤，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤，アンジオテンシン受

容体遮断剤，非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）といった腎毒性作用のある併用薬を使用してい

る場合など，腎機能低下の危険因子を有する患者では十分に注意すること。

腎機能障害への影響を評価する試験では，中等度および重度の腎機能障害を有する被験者で本剤

の曝露量が増加した。中等度または重度の腎機能障害を有する患者に本剤を投与する場合は，投

与量の減量が推奨される（4.2 項および 5.2 項参照）。

CML 患者を対象とした臨床試験では，血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える患者を除外し

た。母集団薬物動態解析により，中等度および重度の腎機能障害を有する患者で，試験での投与

開始時に曝露量（AUC）の増加が示された（4.2 項および 5.2 項参照）。

中等度の腎機能障害を有する CML 患者に対して，本剤を 600 mg まで増量したときの臨床データ

は極めて少ない（3 例）。

CYP3A 阻害剤

本剤を強力または中等度の CYP3A 阻害剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が上昇するため，併

用は避けること（4.5 項参照）。

可能であれば，CYP3A 阻害作用がないか，あったとしてもごくわずかな代替併用薬を選択する

ことが望ましい。

本剤の投与中に強力または中等度の CYP3A 阻害剤を投与しなければならない場合は，本剤の投

与中断または用量減量を検討すること。

CYP3A 誘導剤

本剤を強力または中等度の CYP3A 誘導剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が低下するため，併


食事の影響

グレープフルーツジュースを含むグレープフルーツ製品および CYP3A を阻害することが知られ

ているその他の食品の摂取を避けること（4.5 項参照）。




4.5. 相互作用

ボスチニブに対する他の薬剤の影響

CYP3A 阻害剤

本剤を強力（リトナビル，インジナビル，ネルフィナビル，サキナビル，ケトコナゾール，イト

ラコナゾール，ボリコナゾール，posaconazole，troleandomycin，クラリスロマイシン，テリスロ

マイシン，boceprevir，テラプレビル，mibefradil，nefazodone，コニバプタン，グレープフルーツ

ジュースを含むグレープフルーツ製品など）または中等度（フルコナゾール，ダルナビル，エリ

スロマイシン，ジルチアゼム，dronedarone，アタザナビル，アプレピタント，アンプレナビル，

ホスアンプレナビル，イマチニブ，ベラパミル，トフィソパム，シプロフロキサシンなど）の

CYP3A 阻害剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が上昇するため，併用は避けること。

軽度の CYP3A 阻害剤を本剤と併用する場合は，注意が必要である。可能であれば，CYP3A 阻害

作用がないか，あったとしてもごくわずかな代替併用薬を選択することが望ましい。



健康被験者 24 例を対象にケトコナゾール 400 mg の 5 日間反復投与とボスチニブ 100 mg の空腹

時単回投与を併用した試験では，ケトコナゾールの併用により，単独投与時と比較して本剤の

Cmaxは 5.2 倍，血漿中 AUC は 8.6 倍に増加した。

CYP3A 誘導剤

本剤を強力（リファンピシン，フェニトイン，カルバマゼピン，セント・ジョーンズ・ワート，

リファブチン，フェノバルビタールなど）または中等度（ボセンタン，nafcillin，エファビレンツ，

モダフィニル，エトラビリンなど）の CYP3A 誘導剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が低下す

るため，併用は避けること。

本剤をリファンピシンと併用したときに本剤の曝露量が大幅に減少したことから，強力または中

等度の CYP3A 誘導剤との併用時に本剤を増量しても，曝露量の減少を十分に補える可能性は低

い。

本剤と軽度の CYP3A 誘導剤を併用する場合は，注意を要する。健康被験者 24 例を対象に，本剤

の食後単回投与とリファンピシン 600 mg の 6 日間反復投与を併用したとき，本剤の曝露量（血

漿中 Cmaxおよび AUC）はボスチニブ 500 mg の単独投与時の値のそれぞれ 14%および 6%まで減

少した。

プロトンポンプ阻害剤

本剤をプロトンポンプ阻害剤と併用する場合は注意すること。プロトンポンプ阻害剤の代替薬と

して短時間作用型の制酸剤を検討すべきであり，可能であれば本剤と制酸剤の投与時期は離すこ

と（ボスチニブを朝，制酸剤を晩に服用するなど）。本剤は in vitro で pH 依存性の溶解度を示す。

健康被験者24例を対象に，空腹時にボスチニブ 400 mgの単回経口投与とランソプラゾール 60 mgの反復経口投与を併用した試験では，本剤の Cmax および AUC は，ボスチニブ 400 mg の単独投

与時の値のそれぞれ 54%および 74%まで減少した。




他の薬剤に対するボスチニブの影響

本剤を P 糖蛋白質（P-gp）の基質となる薬物と併用する場合は注意を要する。In vitro 試験から，

本剤は P-gp の基質となる薬剤（ジゴキシン，コルヒチン，タクロリムス，キニジンなど；エト

ポシド，ドキソルビシン，ビンブラスチンなどの化学療法剤；免疫抑制剤；デキサメサゾンのよ

うなグルココルチコイド；プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のよう

な HIV-1 抗レトロウイルス療法剤）の血漿中濃度を上昇させる可能性があることが示唆されてい

る。

In vitro 試験から，治療用量では，本剤の誘導作用により CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19および CYP3A4 の基質となる薬剤の代謝に影響を与えて薬物相互作用を生じる可能性は低いこ

とが示されている。

In vitro 試験から，治療用量では，CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6または CYP3A4/5 の基質となる薬剤の代謝に対する本剤の阻害作用により，臨床的薬物相互作用

が生じる可能性は低いことが示されている。

抗不整脈薬およびその他の QT 間隔を延長する可能性がある物質

QT 間隔延長が認められるかその可能性がある患者に本剤を投与する際には注意を要する。この

ような患者には，アミオダロン，ジソピラミド，プロカインアミド，キニジン，ソタロールなど

の抗不整脈薬またはその他の QT を延長する可能性がある薬剤（chloroquine，halofantrine，クラ

リスロマイシン，ドンペリドン，ハロペリドール，メサドン，モキシフロキサシンなど）を使用

中の患者も含まれる（4.4 項参照）。

4.6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

妊娠可能な女性

妊娠可能な女性には，本剤の投与期間中は有効な避妊法を使用し，妊娠を避けるように指示する

こと。また，嘔吐または下痢により経口避妊薬が完全に吸収されず，有効性が減弱する可能性が

ある旨を患者に伝えること。

妊婦

本剤の妊婦への投与に関するデータは少ない。動物を用いた試験では，生殖毒性が認められてい

る（5.3 項参照）。妊婦または避妊法を使用していない妊娠可能な女性に本剤を投与することは

望ましくない。妊娠中に本剤を使用する場合または本剤の服用中に患者が妊娠した場合は，胎児

に有害である可能性がある旨を患者に伝えること。

授乳婦

本剤およびその代謝物がヒト乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。[14C]ボスチニブをラッ

トに投与した試験では，ボスチニブ由来放射能が乳汁中に排泄された（5.3 項参照）。乳児に対

する潜在的なリスクを否定できないことから，本剤の服用中は授乳を中止すべきである。

受胎能

非臨床データによると，本剤はヒトの生殖機能および受胎能を損なう可能性がある（5.3 項参照）。




4.7. 自動車の運転および機械操作に対する影響

自動車を運転したり機械を操作したりする能力に本剤が及ぼす影響は，全くないか無視できる程

度である。ただし，本剤の服用中に，安全に自動車を運転したり機械を操作したりする能力に影

響を及ぼすおそれのある浮動性めまい，疲労，視力障害などの副作用が発現した場合は，副作用

が持続する限りこのような活動を控えるべきである。

4.8. 副作用

安全性プロファイルの要約

計 870 例の Ph+白血病患者が，本剤の単剤投与を 1 回以上受けた。これらの患者は，新たに診断

された慢性期 Ph+ CML 患者，あるいは前治療薬に抵抗性または不耐容を示した慢性期，移行期

または急性転化期の Ph+ CML または Ph+急性リンパ芽球性白血病（ALL）患者であった。これら

の患者のうち，248 例は未治療の CML 患者を対象とした第 3 相試験から，570 例および 52 例は

それぞれ治療歴のある Ph+白血病患者を対象とした第 1/2相試験 2試験から移行した患者である。

投与期間の中央値はそれぞれ 16.6 ヵ月（範囲：0.03～30.4 ヵ月），11 ヵ月（範囲：0.03～55.1 ヵ

月）および 5.5 ヵ月（範囲：0.3～30.4 ヵ月）であった。

グレードを問わない副作用が 1 件以上発現した被験者は 848 例（97.5%）であった。被験者の 20%以上に発現した主な副作用は，下痢（78.5%），悪心（42.1%），血小板減少症（38.5%），嘔吐

（37.1%），腹痛（33.4%），発疹（32.4%），貧血（27.4%），発熱（23.4%）およびアラニンア

ミノトランスフェラーゼ増加（22.3%）であった。グレード 3 またはグレード 4 の副作用が 1 件

以上発現した被験者は 531 例（61.0%）であった。被験者の 5%以上に発現したグレード 3 または

グレード 4 の副作用は，血小板減少症（25.4%），貧血（12.3%），好中球減少症（11.5%），ア

ラニンアミノトランスフェラーゼ増加（10.2%），下痢（9.1%），発疹（6.1%），リパーゼ増加

（5.2%）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（5.0%）であった。

副作用の一覧表

本剤の臨床試験で被験者に発現した副作用は以下のとおりである（Table 2）。これは，本剤の単

剤投与を 1 回以上受けた，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者，あるいは前治療薬に抵抗性

または不耐容を示した慢性期，移行期または急性転化期の Ph+ CML または Ph+ ALL 患者 870 例

から得られた副作用データを評価したものである。副作用は，器官別大分類および発現頻度ごと

に示す。発現頻度の分類の定義は，very common（10%以上），common（1%以上 10%未満），uncommon（0.1%以上 1%未満），rare（0.01%以上 0.1%未満），very rare（0.01%未満），not known（入手

可能なデータから推測不能）である。発現頻度の各分類内での記載順は重篤性の高い順である。

Table 2. ボスチニブの副作用

器官別大分類発現頻度副作用

全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

感染症および

寄生虫症

Very common 気道感染 a 99 (11.4) 4 (0.5) 0Common 肺炎 b 45 (5.2) 21 (2.4) 5 (0.6)

インフルエンザ 47 (5.4) 2 (0.2) 0気管支炎 27 (3.1) 1 (0.1) 0鼻咽頭炎 81 (9.3) 0 0

血液および

リンパ系障害

Very common 血小板減少症 335 (38.5) 127 (14.6) 94 (10.8)好中球減少症 141 (16.2) 67 (7.7) 33 (3.8)






全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

貧血 238 (27.4) 82 (9.4) 25 (2.9)白血球減少症 94 (10.8) 31 (3.6) 8 (0.9)

Common 発熱性好中球減少症 13 (1.5) 8 (0.9) 3 (0.3)Uncommon 顆粒球減少症 2 (0.2) 0 2 (0.2)

免疫系障害 Common 薬物過敏症 12 (1.4) 7 (0.8) 0 Uncommon アナフィラキシーショック 2 (0.2) 0 2 (0.2)

代謝および栄

養障害

Very common 食欲減退 109 (12.5) 4 (0.5) 0Common 脱水 20 (2.3) 2 (0.2) 0

高カリウム血症 23 (2.6) 2 (0.2) 1 (0.1)低リン酸血症 54 (6.2) 18 (2.1) 0

神経系障害 Very common 頭痛 148 (17.0) 9 (1.0) 3 (0.3)Common 浮動性めまい 74 (8.5) 2 (0.2) 0

味覚異常 18 (2.1) 0 0耳および迷路

障害

Uncommon 耳鳴 8 (0.9) 0 0

心臓障害 Common 心嚢液貯留 16 (1.8) 2 (0.2) 1 (0.1)心電図 QT 延長 c 10 (1.1) 1 (0.1) 0

Uncommon 心膜炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0呼吸器，胸郭お

よび縦隔障害

Very common 咳嗽 125 (14.4) 0 0Common 呼吸困難 82 (9.4) 15 (1.7) 3 (0.3)

胸水 52 (6.0) 14 (1.6) 1 (0.1)Uncommon 呼吸不全 5 (0.6) 1 (0.1) 1 (0.1)

急性肺水腫 3 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)肺高血圧症 4 (0.5) 1 (0.1) 0

胃腸障害 Very common 下痢 683 (78.5) 78 (9.0) 1 (0.1)嘔吐 323 (37.1) 25 (2.9) 0悪心 366 (42.1) 10 (1.1) 0腹痛 d 291 (33.4) 15 (1.7) 0

Common 胃炎 25 (2.9) 3 (0.3) 1 (0.1)Uncommon 急性膵炎 3 (0.3) 2 (0.2) 1 (0.1)

胃腸出血 e 6 (0.7) 5 (0.6) 0肝胆道系障害 Very common アラニンアミノトランス


194 (22.3) 79 (9.1) 10 (1.1)



160 (18.4) 41 (4.7) 3 (0.3)

Common 肝毒性 f 15 (1.7) 5 (0.6) 1 (0.1)

肝機能異常 27 (3.1) 8 (0.9) 3 (0.3)

血中ビリルビン増加 33 (3.8) 8 (0.9) 0-グルタミルトランスフェ

ラーゼ増加

29 (3.3) 7 (0.8) 0

Uncommon 肝損傷 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1)皮膚および皮

下組織障害

Very common 発疹 g 282 (32.4 ) 51 (5.9) 2 (0.2)Common 蕁麻疹 26 (3.0) 2 (0.2) 1 (0.1)

ざ瘡 25 (2.9) 0 0






全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

そう痒症 71 (8.2) 3 (0.3) 0Uncommon 多形紅斑 1 (0.1) 0 1 (0.1)

剥脱性発疹 6 (0.7) 1 (0.1) 0薬疹 5 (0.6) 1 (0.1) 0

筋骨格系およ

び結合組織障

害

Very common 関節痛 96 (11.0) 3 (0.3) 0Common 筋肉痛 49 (5.6) 3 (0.3) 0

背部痛 72 (8.3) 7 (0.8) 1 (0.1)腎および尿路

障害

Common 腎不全 13 (1.5) 2 (0.2) 1 (0.1)Uncommon 急性腎不全 7 (0.8) 3 (0.3) 1 (0.1)

腎機能障害 8 (0.9) 1 (0.1) 0一般・全身障害

および投与部

位の状態

Very common 発熱 204 (23.4) 6 (0.7) 1 (0.1)浮腫 h 100 (11.5) 1 (0.1) 0疲労 i 169 (19.4) 14 (1.6) 1 (0.1)

Common 胸痛 j 61 (7.0) 4 (0.5) 1 (0.1)疼痛 41 (4.7) 5 (0.6) 0無力症 86 (9.9) 7 (0.8) 2 (0.2)

臨床検査 Common リパーゼ増加 76 (8.7) 41 (4.7) 4 (0.5)血中クレアチニン増加 42 (4.8) 2 (0.2) 0血中アミラーゼ増加 31 (3.6) 7 (0.8) 0血中クレアチンホスホキ

ナーゼ増加

28 (3.2) 3 (0.3) 2 (0.2)

以下の用語が含まれる。

a. 気道感染，上気道感染，下気道感染，ウイルス性上気道感染，ウイルス性気道感染

b. 肺炎，気管支肺炎，原発性異型肺炎，大葉性肺炎

c. 心電図 QT 延長，QT 延長症候群

d. 腹痛，上腹部痛，下腹部痛，腹部不快感，腹部圧痛，消化器痛

e. 胃腸出血，胃出血，上部消化管出血

f. 肝毒性，中毒性肝炎，肝細胞融解性肝炎

g. 発疹，斑状丘疹状皮疹，斑状皮疹，そう痒性皮疹，全身性皮疹，丘疹性皮疹

h. 浮腫，顔面浮腫，限局性浮腫，末梢性浮腫

i. 疲労，倦怠感

j. 胸痛，胸部不快感

副作用の説明

以下の記述は，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者を対象とした第 3 相試験，あるいは前治

療薬に抵抗性または不耐容を示した慢性期，移行期または急性転化期のPh+ CMLまたはPh+ ALL患者を対象とした単一群第 1/2 相試験で，本剤を 1 回以上投与された 870 例からなる安全性解析

対象集団に基づいている。


貧血の副作用が発現した 224 例（26%）のうち，5 例が貧血のために本剤の投与を中止した。そ

のうち最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 125 例（56%），グレード 3




であった患者は 76 例（34%），グレード 4 であった患者は 23 例（10%）であった。これらの患

者における初回発現までの期間の中央値は 28 日（範囲：1～658 日），1 件あたりの持続期間の

中央値は 12 日（範囲：1～502 日）であった。

好中球減少症の副作用が発現した 135 例（16%）のうち，13 例が好中球減少症のために本剤の投

与を中止した。最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 37 例（27%）であっ

た。好中球減少症の最高グレードがグレード 3 であった患者は 66 例（49%），グレード 4 であっ

た患者は 32 例（24%）であった。初回発現までの期間の中央値は 56 日（範囲：2～840 日），1件あたりの持続期間の中央値は 14 日（範囲：1～454 日）であった。

血小板減少症の副作用が発現した 326 例（38%）のうち，29 例（9%）が血小板減少症のために

本剤の投与を中止した。最高グレードがグレード 1またはグレード 2であった患者は 115例（35%）

であった。血小板減少症の最高グレードがグレード 3 であった患者は 124 例（38%），グレード

4 であった患者は 87 例（27%）であった。血小板減少症が発現した患者における初回発現までの

期間の中央値は 28 日（範囲：1～968 日），1 件あたりの持続期間の中央値は 14 日（範囲：1～666 日）であった。

肝胆道系障害

ALT 増加または AST 増加（全グレード）の副作用が発現した患者の試験期間中における発現時

期の中央値は 28 日，範囲は ALT 6～841 日，AST 1～680 日であった。1 件の持続期間の中央値は，

ALT 15 日（範囲：1～336 日），AST 14 日（範囲：1～595 日）であった。

臨床試験全体で，明確な原因がなく，ULN の 3 倍以上のトランスアミナーゼ増加と ULN の 2 倍

を超えるビリルビン増加が同時に発現し，かつアルカリホスファターゼが ULN の 2 倍未満であ

る状態が，本剤を投与された 1209 例のうち 1 例（<0.1%）にみられた。当該所見は，転移性乳癌

患者を対象とした本剤とレトロゾールの併用投与試験で認められた。

胃腸障害

下痢が発現した 681 例（78%）のうち 665 例に治験薬と関連のある下痢が認められ，8 例が当該

事象のために本剤の投与を中止した。下痢の治療のために併用薬を使用した患者は 461 例（68%）

であった。下痢の最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 89%，グレード 3であった患者は 11%であった。1 例（<1%）にグレード 4 の事象が発現した。下痢が発現した患

者における初回発現までの期間の中央値は 2 日（範囲：1～594 日），グレードを問わない下痢の

持続期間の中央値は 2 日（範囲：1～910 日）であった。

下痢が発現した 681 例のうち，投与中断により管理された患者は 104 例（15%）であった。その

うち 98 例（94%）が本剤の投与を再開した。投与を再開した患者のうち 95 例（97%）は，その

後は下痢がみられなかったか，下痢のために本剤の投与を中止することはなかった。

心臓障害

3 例（0.3%）に QTcF 間隔延長（500 ms 超）が発現した。500 ms 超の QTcF 間隔延長が発現した

2 例を含む 8 例（0.9%）では，QTcF 間隔のベースラインからの増加が 60 ms を超えた。ベースラ

イン時に QT 間隔延長を含むコントロール不良または重大な心血管系疾患が認められた患者は，

臨床試験から除外した（5.1 項および 5.3 項参照）。




副作用が疑われる事象の報告

本剤の製造販売承認後に副作用が疑われる事象を報告することは重要である。それにより，本剤

のベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニタリングできる。医療従事者は付録 V に掲載

する各国の報告システムにより副作用が疑われる事象を報告することが求められる。

4.9. 過量投与

臨床試験における本剤の過量投与例は特殊な例に限られている。本剤を過量に服用した患者に対

しては，観察および適切な支持療法を行う。

5. 薬理学的特性

5.1. 薬力学的特性

薬効分類群：腫瘍用薬，プロテインキナーゼ阻害剤，ATC コード：L01XE14

作用機序

ボスチニブは，キナーゼ阻害剤と呼ばれる薬理学的分類に属する。ボスチニブは CML の進展に

関与する異常な Bcr-Abl キナーゼを阻害する。モデリング試験から，ボスチニブは Bcr-Abl のキ

ナーゼ領域に結合することが示されている。また，ボスチニブは Src，Lyn，Hck などの Src ファ

ミリーキナーゼの阻害剤でもあるが，PDGF 受容体および c-Kit に対する阻害はわずかである。

In vitro 試験では，ボスチニブは CML 株化細胞，Ph+ ALL 細胞株および患者由来の初代未分化

CML 細胞の増殖および生存を阻害する。ボスチニブは，イマチニブに抵抗性を示すマウス骨髄

細胞株に発現させた Bcr-Abl の 18 の変異株のうち 16 株を阻害した。ボスチニブの投与により，

ヌードマウスで増殖させた CML 腫瘍が縮小し，イマチニブに抵抗性を示す Bcr-Abl の変異型を

発現したマウス骨髄腫瘍の増大が阻害された。ボスチニブは，受容体チロシンキナーゼである

c-Fms，A 型および B 型の Eph 受容体，Trk ファミリーキナーゼ，Axl ファミリーキナーゼ，Tecファミリーキナーゼ，ErbB ファミリーの一部，非受容体型チロシンキナーゼである Csk，Ste20ファミリーのセリン/スレオニンキナーゼ，ならびに 2 種類のカルモジュリン依存性プロテインキ

ナーゼも阻害する。

薬力学的影響

ボスチニブ 500 mg の投与が QTc 間隔に及ぼす影響を，健康被験者を対象とした無作為化，単回

投与，二重盲検（ボスチニブについて），クロスオーバー，プラセボ対照および非盲検モキシフ

ロキサシン対照試験により評価した。

この試験で得られたデータから，ボスチニブの推奨用量 500 mg/日を食後に血漿中濃度が治療濃

度を超える条件で投与した場合，健康被験者の QT 間隔は延長しないことが示されている。健康

被験者にボスチニブ 500 mg（治療用量）およびボスチニブ 500 mg とケトコナゾール 400 mg を（ボ

スチニブの治療濃度を上回る濃度に達するように）単回経口投与したときに，QTc 間隔の平均変

化量の片側 95% CI の上限は投与後のすべての時点で 10 ms 未満であり，QTc 間隔延長を示唆す

る有害事象も認められなかった。

肝機能障害を有する患者を対象とした試験では，肝機能の低下に伴い，450 ms を超える QTc 間

隔延長の発現頻度が上昇した。治療歴のあるPh+白血病患者を対象とした第1/2相臨床試験では，

QTcF 間隔の 60 ms を超えるベースラインからの変化が 562 例中 6 例（1.1%）にみられた。新た

に診断された慢性期Ph+ CML患者を対象とした第3相試験では，QTcF間隔の60 msを超えるベー




スラインからの変化がボスチニブ投与例 248 例中 2 例（0.8%）に認められた。ボスチニブに催不

整脈作用がある可能性は否定できない。

臨床的有効性

イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期，移行期および急性転化期の CML 患者を対象とした臨

床試験

単一群，第 1/2 相，非盲検，多施設共同試験を行い，イマチニブ抵抗性または不耐容の CML 患

者を対象として，ボスチニブ 500 mg を 1 日 1 回投与したときの有効性および安全性を評価した。

1 種類の TKI（イマチニブ）または 2 種類以上の TKI［イマチニブとその後のダサチニブおよび/またはニロチニブ］による治療歴のある慢性期，移行期および急性転化期の CML 患者について，

別々のコホートを設定した。

この試験では 570 例がボスチニブの投与を受けた。これらの患者には，1 種類の TKI（イマチニ

ブ）のみによる治療歴のある慢性期 CML 患者，イマチニブとその他 1 種類以上の TKI［ダサチ

ニブおよび/またはニロチニブ］による治療歴のある慢性期 CML 患者，1 種類以上の TKI（イマ

チニブ）による治療歴のある移行期または急性転化期の CML 患者，ならびに 1 種類以上の TKI（イマチニブ）による治療歴のある Ph+ ALL 患者が含まれる。

この試験の有効性の主要評価項目は，1 種類の TKI（イマチニブ）のみによる治療歴のあるイマ

チニブ抵抗性の慢性期 CML 患者における 24 週目時点での細胞遺伝学的大寛解（MCyR）率であっ

た。その他の有効性の評価項目は，1 種類の TKI（イマチニブ）のみによる治療歴のある慢性期

CML 患者における累積 MCyR 率，MCyR 達成までの期間，MCyR 持続期間，CHR 達成までの期

間および CHR 持続期間であった。1 種類以上の TKI（イマチニブ）による治療歴のある移行期お

よび急性転化期の CML 患者の評価項目は，累積血液学的全般寛解（OHR）率，OHR 達成までの

期間および OHR 持続期間であった。その他の有効性の評価項目は，全コホートにおける移行期/急性転化期への転換，無増悪生存期間および全生存期間であった。

慢性期

イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期 Ph+ CML 患者における有効性

の結果（最短追跡期間は 25 ヵ月，投与期間の中央値は 8.6 ヵ月）およびイマチニブのみによる治

療歴のある慢性期 Ph+ CML 患者の結果（最短追跡期間は 24 ヵ月，投与期間の中央値は 22.1 ヵ月）

を Table 3 に示す。また，承認済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果を以下

に記述する。

第 1/2 相試験の対象集団において特定された，イマチニブの単剤投与あるいは第 2 世代 TKI（ダ

サチニブおよびニロチニブ）のうち 1 剤またはその両剤へのイマチニブの上乗せが無効であり，

さらに併存疾患，TKI 不耐容の既往または Bcr-Abl 抵抗性変異のためその他の承認済み TKI が適

切な治療選択肢ではないと考えられる患者での有効性を評価した。特定された 52 例のうち 36 例

は慢性期 CML 患者の部分集団（21 例は 2 種類の TKI による治療歴あり，15 例は 1 種類の TKIによる治療歴あり）であった。

イマチニブとその他 1 種類の第 2 世代 TKIによる治療が失敗した後にボスチニブを投与された慢

性期 CML 患者 21 例のうち 9 例で MCyR 以上の寛解が認められた。その内訳は，分子遺伝学的

完全寛解（CMR）2 例，分子遺伝学的大寛解（MMR）1 例，CCyR 4 例，細胞遺伝学的部分寛解

（PCyR）2 例であった。投与期間は 24 週間超であった。さらに，他の 7 例はボスチニブの投与




中に CHR を達成した。MCyR 以上の寛解を達成した 9 例では，MCyR の持続期間は 8～204 週，

投与期間は 35～215+週であった。

上記の基準を満たした患者のうち，イマチニブを投与され，他の第 2 世代 TKI を投与されなかっ

た患者は 15 例であった。未だ満たされていない医療ニーズを有し，イマチニブのみによる治療

歴を有するこの 15 例のうち 9 例はボスチニブの投与により MCyR 以上の寛解を示した。その内

訳は CMR 3 例，MMR 1 例，CCyR 4 例，PCyR 1 例であり，MCyR の持続期間は 12～155 週，投

与期間は 24～197+週であった。

移行期および急性転化期の CML 患者

移行期（最短追跡期間 12 ヵ月，投与期間の中央値 10 ヵ月）および急性転化期（最短追跡期間 18 ヵ

月，投与期間の中央値 2.8 ヵ月）の Ph+ CML 患者における有効性の結果を Table 3 に示す。承認

済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果を以下に記述する。

イマチニブの単剤投与あるいは第 2 世代 TKI（ダサチニブおよびニロチニブ）のうち 1 剤または

その両剤へのイマチニブの上乗せが無効であり，さらに併存疾患，TKI 不耐容の既往または

Bcr-Abl 抵抗性変異のため，その他の承認済み TKI が適切な治療選択肢ではないと考えられる進

行期の患者 16 例（移行期 CML 5 例，急性転化期 CML 11 例）の部分集団も存在した。そのうち

移行期の患者 5 例中 4 例は投与期間が 46～114 週であり，CMR（1 例），CCyR（2 例）および血

液学的大寛解（MaHR）（1 例）の寛解が得られ，1 例は投与中である。急性転化期 CML 患者 11例のうち 3 例は 24 週を超えて投与を継続し，著明な寛解（CCyR 2 例，MaHR 1 例）を達成した。

投与期間は 46～118 週であり，1 例は投与中である。

Table 3. 治療歴のある慢性期および進行期の CML 患者における有効性の結果*

イマチニブの

みによる治療

歴のある

慢性期 Ph+ CML 患者

イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者

累積細胞遺伝学的寛解率 a N = 266 N = 110 N = 69 N = 54MCyR，%（95% CI） 59.0 (52.9, 65.0) 40.9 (31.6, 50.7) 34.8 (23.7, 47.2) 29.6 (18.0, 43.6)CCyR，%（95% CI） 48.1 (42.0, 54.3) 31.8 (23.3, 41.4) 24.6 (15.1, 36.5) 20.4 (10.6, 33.5)

MCyR 達成までの期間（寛解

例のみ）b，週（95% CI）12.3 (12.1, 12.9) 12.3 (12.0, 22.3) 12 (8.1, 12.3) 8.2 (4.3, 12.1)

MCyR 持続期間 b N = 157 N = 45 N = 24 N = 161 年後の K-M，%（95% CI） 76.5 (68.5, 82.7) 74.0 (56.9, 85.1) 62.4 (38.6, 79.1) 7.9 (0.5, 29.8)2 年後の K-M，%（95% CI） 76.5 (68.5, 82.7) 70.9 (53.5, 82.8) N/Ac N/Ac

中央値，週（95% CI） N/R N/R 73.0 (36.1, N/E) 28.9 (11.9, 29.6)累積血液学的寛解率 d N = 287 N = 115 N = 69 N = 60

全般的寛解，%（95% CI） N/A N/A 55.1 (42.6, 67.1) 28.3 (17.5, 41.4)大寛解，%（95% CI） N/A N/A 46.4 (34.3, 58.8) 18.3 (9.5, 30.4)完全寛解，%（95% CI） 85.0 (80.4, 88.9) 73.0 (64.0, 80.9) 34.8 (23.7, 47.2) 15.0 (7.1, 26.6)

OHR 達成までの期間（寛解例

のみ），週（95% CI）N/A N/A 12 (11.1, 12.1) 8.9 (4.1, 12.0)

CHR/OHR 持続期間 e N = 244 N = 84 N = 38 N = 17





イマチニブの

みによる治療

歴のある


イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者

1 年後の K-M，%（95% CI） 84.6 (79.0, 88.8) 72.6 (60.7, 81.5) 80.0 (60.5, 90.5) 25.0 (7.8, 47.2)2 年後の K-M，%（95% CI） 72.1 (65.2, 77.8) 67.4 (54.9, 77.2) N/Ac N/Ac

中央値，週（95% CI） N/R N/R N/R 31.5 (28.9, 48.0)移行期/急性転化期への転換 f N = 288 N = 118 N = 63 N/A

投与中の転換，n 11 5 4無増悪生存期間 g N = 288 N = 119 N = 76 N = 64


中央値，月（95% CI) N/R N/R 22.1 (14.6, N/E) 5.5 (3.2, 8.3)全生存期間 g N = 288 N = 119 N = 76 N = 64


中央値，月（95% CI) N/R N/R N/R 11.1 (8.9, 19.8)* 承認済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果については上記本文を参照。

スナップショット日：イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期患者は 2012 年 2 月 15 日，

イマチニブのみによる治療歴のある移行期，急性転化期および慢性期の患者は 2011 年 3 月 28 日

K-M：カプラン・マイヤー，N/A：該当せず，N/R：未評価，N/E：評価不能，CI：信頼区間，MCyR：細胞遺伝

学的大寛解，CCyR：細胞遺伝学的完全寛解，OHR：血液学的全般寛解，CHR：血液学的完全寛解

細胞遺伝学的寛解基準：MCyR には，CCyR［骨髄で Ph+分裂中期細胞が 0%または蛍光 in situ ハイブリダイゼー

ション法（FISH）で陽性細胞が 1%未満］と細胞遺伝学的部分寛解（PCyR）（1%～35%）が含まれる。細胞遺伝

学的寛解は，各骨髄検体中の 20 個以上の分裂中期細胞における Ph+分裂中期細胞の割合（%）に基づいている。

分裂中期細胞が 20 個以上得られない場合，ベースライン後の細胞遺伝学的評価に FISH 分析（細胞 200 個以上）

を使用できることとした。

OHR：血液学的全般寛解（CHR + 白血病のエビデンスなし）または慢性期への回復（RCP）。すべての反応は 4週間後に確認した。移行期および急性転化期の CML における CHR：白血球数が施設 ULN 以下，血小板数が







a. ベースライン時に有効な評価が行われた患者（N）を含む。解析では，慢性期の患者について，ベースライン

時の寛解例がベースライン後も寛解を維持していた場合，寛解例とみなせることとした。最短追跡期間（最後の

患者の初回投与からデータスナップショット日までの期間）は，イマチニブのみによる治療歴のある慢性期患者

では 24 ヵ月，イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期患者では 25 ヵ月，移行期患者で

は 12 ヵ月，急性転化期患者では 18 ヵ月である。

b. 慢性期患者については，MCyR を達成または維持していた患者（N）を含む。

c. 移行期および急性転化期の患者については，最短追跡期間がそれぞれ 12 ヵ月および 18 ヵ月であるため，2 年

間のデータは示していない。

d. 症例数（N）には，ベースライン時に有効な血液学的評価が行われた患者を含む。これらの解析では，ベース

ライン時の寛解例がベースライン後も寛解を維持していた場合，寛解例とみなせることとした。

e. 慢性期患者では CHR，移行期および急性転化期の患者では OHR を達成または維持した患者（N）を含む。

f. ベースライン後に 1 回以上血液学的評価が行われた患者（N）を含む。





イマチニブの

みによる治療

歴のある


イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者g. ボスチニブを 1 回以上投与された患者（N）を含む。

第 1/2 相試験で得られた限定的な臨床情報から，Bcr-Abl 変異を有する患者での臨床効果がある程

度示された（Table 4 参照）。

Table 4. 慢性期CML患者の評価可能集団におけるベースライン時のBcr-Abl変異の有無別寛

解率：イマチニブならびにダサチニブおよび/またはニロチニブによる治療歴のある

患者（3 次治療）

ベースライン時の Bcr-Abl 変異の有無ベースライン時の例数

n (%)a

MCyR 達成または維持

寛解例/評価可能例 b (%)n = 110

変異評価例 86 (100.0) 32/82 (39.0)変異なし 46 (53.5) 18/45 (40.0)

変異あり 40 (46.5) 14/37 (37.8)

ダサチニブ抵抗性変異 10 (11.6) 1/9 (11.1)E255K/V 2 (2.3) 0/2F317L 8 (9.3) 1/7 (14.3)

ニロチニブ抵抗性変異 c 12 (14.0) 7/12 (58.3)Y253H 6 (7.0) 5/6 (83.3)E255K/V 2 (2.3) 0/2F359C/V 5 (5.8) 3/5 (60.0)

スナップショット日：2012 年 2 月 15 日

MCyR：細胞遺伝学的大寛解

注：ベースライン時の遺伝子変異は治験薬の初回投与前に評価した。

a. 割合（%）はベースライン時に遺伝子変異の評価を受けた患者の数に基づく。

b. ベースライン時の疾患評価が有効な患者を評価可能例とする。

c. 1 例に 2 つ以上のニロチニブ抵抗性変異が認められた。

ニロチニブによる治療歴がある E255V 変異を有する 1 例が，最良効果として CHR を達成した。

In vitro 試験から，ボスチニブの T315I または V299L 変異に対する活性は低いことが示された。

したがって，これらの変異を有する患者では臨床効果は期待されない。




未治療の慢性期 CML 患者を対象とした臨床試験

新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者を対象に，国際多施設共同，無作為化，非盲検，比較，

第 3 相有効性および安全性試験を実施した。患者を 1：1 でボスチニブ 500 mg 1 日 1 回またはイ

マチニブ 400 mg 1 日 1 回のいずれかの投与群に無作為に割り付けた。

この試験の主要目的は，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者における 1 年時点での CCyR を，

ボスチニブ群とイマチニブ群の間で比較することであった。この主要目的は達成されなかった。

その他の有効性に関する目的は，MMR を推定すること，CCyR，CHR および MMR の持続期間

を推定すること，ならびに移行期/急性転化期への転換までの期間を推定することであった。

ITT 集団の内訳は，ボスチニブ群 250 例，イマチニブ群 252 例であった。患者の無作為化では，

Sokal スコアおよび地域による層別化を実施した。

最後の患者の初回来院後 24 ヵ月以上が経過し，かつ投与期間の中央値が 27.51 ヵ月の時点で，1次治療を継続中の患者の割合はボスチニブ群 62.9%，イマチニブ群 71.3%であった。有効性の結

果を Table 5 に示す。これらの結果から，未治療の慢性期 CML 患者では，ボスチニブについて肯

定的なリスク・ベネフィット評価は確立されていない。

Table 5. 新たに診断された慢性期 CML 患者における有効性の結果（ITT 集団）

ボスチニブ

（n = 250）イマチニブ

（n = 252） p 値 a

CCyR 率，%（95% CI）24 ヵ月後 b 57.6 (51.5, 63.7) 65.1 (59.2, 71.0) 0.08112 ヵ月後 c 70.0 (64.3, 75.7) 67.9 (62.1, 73.6) 0.601

累積 CCyR 率 b 78.8 (73.7, 83.9) 81.0 (76.1, 85.8) 0.546MMR 率 d，%（95% CI）

24 ヵ月後 b 46.8 (40.6, 53.0) 41.3 (35.2, 47.3) 0.20512 ヵ月後 b 39.2 (33.1, 45.3) 25.4 (20.0, 30.8) <0.001

累積 MMR 率 b 61.2 (55.2, 67.2) 52.0 (45.8, 58.2) 0.035MMR 達成までの期間中

央値（寛解例のみ），週 b

（95% CI）

36.0 (35.4, 36.3) 48.3 (48.1, 59.7) 0.004

24 ヵ月後の OS 率 K-M 推

定値 b，%（95% CI）97.4 (94.3, 98.8) 94.7 (91.0, 96.9) n/a

a. 解析は Sokal リスク群（低，中，高）および地域により層別化して実施した。p 値はすべて両側検定による。

b. スナップショット日：2011 年 9 月 26 日，最短追跡期間：24 ヵ月

c. スナップショット日：2010 年 8 月 31 日，最短追跡期間：12 ヵ月

d. MMR（3 ログ感度）は[(BCR コピー/Abl コピー)IS] 0.001 および ABL コピー 3,000，CMR（4.5 ログ感度）は

[(BCR コピー/Abl コピー)IS] 0.000032 および ABL コピー 25,614 と定義した。

多重検定について調整は行わなかった。

n/a：算出せず，CI：信頼区間，CCyR：細胞遺伝学的完全寛解，MMR：分子遺伝学的大寛解，CMR：分子遺伝学

的完全寛解，IS：国際尺度

小児集団

欧州医薬品庁は，小児 CML 患者集団の 1 つ以上の部分集団における本剤の試験結果の提出義務

を延期した（小児への投与については 4.2 項参照）。




条件付き承認

本剤は，いわゆる「条件付き承認（conditional approval）」の枠組みのもとに承認された。すなわ

ち，本剤に関するさらなるエビデンスが待たれている。

欧州医薬品庁は本剤に関する新たな情報を少なくとも毎年審査する予定であり，本 SmPC は必要

に応じて更新される。

5.2. 薬物動態学的特性

吸収

健康被験者にボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，吸収は比較的緩徐であり，最高血

漿中濃度到達時間（tmax）中央値は 6 時間であった。Cmax（平均値 SD）は 112 29 ng/mL，AUC平均値は 2740 790 ng•h/mL であった。200～600 mg の用量範囲で，ボスチニブの AUC および

Cmaxは用量に比例して増加した。空腹時と比較して，食事によりボスチニブの Cmaxは 1.8 倍，AUCは 1.7 倍に増加した。CML 患者にボスチニブ錠を食後に 15 日間毎日投与したとき，Cmax平均値

は 200 12 ng/mL，AUC 平均値は 3650 425 ng•h/mL であった。ボスチニブの溶解度は pH 依存

的であり，胃内 pH 値が上昇すると吸収は減少した（4.5 項参照）。

分布

ボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，見かけの分布容積の平均値は 9,560 3,030 L で

あり，ボスチニブが血管外組織に広範に分布することが示唆された。

ボスチニブのヒト血漿蛋白質との結合率は，in vitro（94%）および健康被験者の ex vivo（96%）

で高く，結合に濃度依存性はみられなかった。

代謝

In vitro および in vivo 試験から，ボスチニブ（未変化体）はヒトで主に肝代謝を受けることが示

されている。ボスチニブ（400 mg または 500 mg）をヒトに単回または反復投与したとき，主な

循環血中代謝物はボスチニブの酸化的脱クロル体（M2）および N-脱メチル体（M5）であり，ボ

スチニブの N-オキサイド体（M6）は循環血中の微量代謝物であった。N-脱メチル体の全身曝露

量は未変化体の 25%，酸化的脱クロル体の全身曝露量は未変化体の 19%であった。足場非依存性

Src 形質転換線維芽細胞増殖アッセイにおけるこれら 3 種類の代謝物の活性は，すべてボスチニ

ブの 5%以下であった。糞中では，主な関連成分はボスチニブおよび N-脱メチル体であった。ヒ

ト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験では，ボスチニブの代謝に関与する主なチトクロム P450分子種は CYP3A4 であることが示された。また，薬物相互作用試験では，ケトコナゾールおよび

リファンピシンがボスチニブの薬物動態に著明な影響を及ぼすことが示された（4.5 項参照）。

CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 または CYP3A5では，ボスチニブの代謝はみられなかった。

排泄

ボスチニブ 500 mg を食後に単回経口投与したとき，平均消失半減期（t½）は約 34 時間，平均経

口クリアランス（CL/F）は 197 57 L/h であった。ボスチニブを経口投与したマスバランス試験

では，9 日間で総投与量の平均 94.6%が回収された。糞中（91.3%）が主な排泄経路であり，尿中

での回収は投与量の 3.29%であった。投与量の 75%が 96 時間以内に回収された。ボスチニブ未




変化体の尿中排泄率は低く，健康被験者および進行固形癌患者の両方で，投与量の約 1%であっ

た。

特別な集団

肝機能障害：肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh クラス A，B および C）18 例および背景が

一致する健康被験者 9例に，ボスチニブ 200 mgを食後に投与して評価した。Child-PughクラスA，

B および C で，ボスチニブの血漿中 Cmaxはそれぞれ 2.4 倍，2 倍および 1.5 倍上昇し，ボスチニ

ブの血漿中 AUC はそれぞれ 2.3 倍，2 倍および 1.9 倍増加した。ボスチニブの t½は，健康被験者

よりも肝機能障害患者の方が長かった。

腎機能障害：腎機能障害への影響を評価する試験で，軽度，中等度または重度の腎機能障害を有

する被験者 26 例および背景が一致する健康被験者 8 例に，ボスチニブ 200 mg を食後に単回投与

した。腎機能障害の程度は，CrCL（Cockcroft-Gault 式による推定値）が 30 mL/min 未満を重度，

30 mL/min 以上 50 mL/min 以下を中等度，50 mL/min 超 80 mL/min 以下を軽度と定義した。AUCは，健康被験者と比較して，中等度および重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ 35%およ

び 60%大きかった。Cmax の最大値はそれぞれ 28%および 34%高かった。軽度の腎機能障害を有す

る被験者では，ボスチニブの曝露量の増加は認められなかった。ボスチニブの t½は，腎機能障害

を有する被験者と健康被験者で同程度であった。

母集団薬物動態モデルを用いた解析の結果，中等度の腎機能障害を有する患者に 400 mg/日，重

度の腎機能障害を有する患者に 300 mg/日を投与したときの AUC は，腎機能が正常な患者に

500 mg/日を投与したときの AUC と同程度であると予測される。

年齢，性別および人種：これらの人口統計学的因子の影響を評価する正式な試験は実施されてい

ない。Ph+白血病患者または固形癌患者を対象とした母集団薬物動態解析では，年齢，性別，体

重および人種による臨床的に意味のある影響はないことが示されている。

小児集団：本剤は 18 歳未満の小児ではまだ評価されていない。

5.3. 非臨床安全性データ

安全性薬理試験，反復投与毒性試験，遺伝毒性試験，生殖発生毒性試験，がん原性試験および光

毒性試験で本剤を評価した。


ボスチニブは呼吸機能に影響を及ぼさなかった。中枢神経系（CNS）試験では，ボスチニブを投

与したラットに瞳孔の縮小および歩行異常が認められた。瞳孔の大きさに関する無影響量

（NOEL）は求められなかったが，歩行異常に関する NOEL での曝露量は，CML 患者に 500 mgを投与したときの曝露量の 8 倍を上回った。hERG アッセイでのボスチニブの in vitro 活性から，

心再分極（QT 間隔）延長の可能性が示唆された。イヌを用いたボスチニブの経口投与試験では，

投与量 500 mg のときの臨床曝露量の 2 倍までの曝露量（各動物種における非結合画分に基づく

Cmaxの比較）で，ボスチニブは血圧の変化，心房性不整脈または心室性不整脈，心電図の PR，QRS または QTc 間隔の延長を引き起こさなかった。遅発性の心拍数増加が認められた。イヌを

用いた静脈内投与試験では，500 mg 投与時の臨床曝露量の 4.2～14.6 倍の曝露量で，一過性の心

拍数増加および血圧低下ならびに QTc 間隔の軽微な延長（10 msec 未満）が認められた。観察さ

れた影響とボスチニブ投与との関連について，結論は出ていない。





ラットを用いた最長 6 ヵ月間およびイヌを用いた最長 9 ヵ月間の反復投与毒性試験から，ボスチ

ニブの毒性の主な標的臓器は消化器系であることが示された。一般状態所見として糞便異常が認

められ，摂餌量および体重が減少し，一部の動物は死亡または安楽殺に至った。

病理組織学的検査では，腸管の内腔拡張，杯細胞過形成，出血，びらんおよび浮腫ならびに腸間

膜リンパ節のリンパ洞赤血球増加および出血が認められた。ラットでは肝臓も標的臓器として特

定された。毒性の特徴として，肝細胞の肥大と関連した肝臓重量の増加がみられたが，肝酵素の

増加や肝細胞毒性を示唆する病理組織学的所見は認められず，ヒトとの関連性も不明である。各

動物種における曝露量の比較から，ラットの 6 ヵ月間毒性試験およびイヌの 9 ヵ月間毒性試験で

毒性作用を示さなかった曝露量は，ヒトに 500 mg を反復投与したときの曝露量と同程度か，そ

れをやや上回る程度であることが示されている。

遺伝毒性試験

細菌の in vitro 系および哺乳類の in vitro および in vivo 系を用いた遺伝毒性試験では，代謝活性化

の有無にかかわらず，ボスチニブの変異原性は示されなかった。


ラットの受胎能試験では，雄の受胎能がわずかに低下した。雌では，胚吸収の増加ならびに着床

数および生存胎児数の減少が認められた。雄および雌での生殖毒性作用を示さない投与量（それ

ぞれ 30 mg/kg/日および 3 mg/kg/日）は，臨床用量 500 mg でのヒトにおける曝露量のそれぞれ 0.5倍および 0.2 倍であった（各動物種での非結合型 AUC に基づく）。

妊娠 Sprague-Dawley ラットを用いた胎盤通過試験で，妊娠中の胎児がボスチニブ由来の放射能に

曝露されることが示された。ラットの発生に関する無毒性量での曝露量は，500 mg をヒトに投与

したときの曝露量の 1.2 倍であった。ウサギを用いた発生毒性試験において，母体毒性が認めら

れた用量で，催奇形性（胸骨分節癒合，2 例の胎児には種々の内臓病変がみられた）および胎児

重量のわずかな減少が認められた。胎児への毒性作用が認められなかった最高用量（10 mg/kg）での曝露量は，500 mg を投与したヒトの曝露量の 0.7 倍であった（各動物種での非結合型 AUCに基づく）。

授乳中の Sprague-Dawley ラットに[14C]ボスチニブを単回経口投与（10 mg/kg）したとき，投与後

0.5 時間より放射能が乳汁中に排泄された。乳汁中の放射能濃度は，血漿中濃度の最大 8 倍であっ

た。これにより，授乳中の子の血漿中に測定可能な濃度の放射能が認められた。

がん原性試験

ボスチニブは，ラットを用いた 2 年間がん原性試験でがん原性を示さなかった。

光毒性試験

ボスチニブは UV-B および UV-A の波長の光吸収能を有し，有色ラットの皮膚およびぶどう膜に

分布する。しかし，500 mg を投与したヒトにおける曝露量の 8 倍以上の曝露量で，UV 照射の存

在下でボスチニブに曝露された有色ラットの皮膚および眼に対して，ボスチニブは光毒性を示さ

なかった。




6. 薬剤に関する詳細

6.1. 添加物リスト

核錠

結晶セルロース（E460）クロスカルメロースナトリウム（E468）ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（ポロクサマー188）ポビドン（E1201）ステアリン酸マグネシウム（E470b）

フィルムコーティング剤

ポリビニルアルコール

酸化チタン（E171）マクロゴール 4000（マクロゴール 3350）タルク（E553b）黄色三二酸化鉄（E172）

6.2. 配合禁忌

該当しない。

6.3. 有効期間

2 年

6.4. 貯蔵時の特別な注意

本剤の貯蔵に特別な条件は必要ない。

6.5. 容器の性状と内容物

14 錠または 15 錠入りの白色不透明の 3 層ブリスター（PVC/ACLAR/PVC）をアルミ箔の蓋材で

密封した PTP 包装。1 箱に 28 錠または 30 錠（1 箱あたりブリスター2 個）あるいは 112 錠（1 箱

あたりブリスター8 個）入り。

すべての包装単位が市販されるわけではない。

6.6. 廃棄時の特別な注意

未使用の薬剤や廃棄物は地域の要件に従って処分すること。

7. 医薬品市販承認取得者

Pfizer LtdRamsgate RoadSandwich, Kent CT13 9NJUnited Kingdom

8. 医薬品市販承認番号

EU/1/13/818/001EU/1/13/818/002EU/1/13/818/005




9. 初回承認・更新年月日

初回承認日：2013 年 3 月 27 日

最新の更新日：2014 年 2 月 20 日

10. 本文改訂年月日

本製品に関する詳細情報は，欧州医薬品庁のウェブサイト http://www.ema.europa.eu で入手するこ

とができる。




▼本剤はモニタリング強化の対象である。モニタリング強化により，新たな安全性情報を迅速に

把握できる。医療従事者は副作用が疑われる事象を報告することが求められる。副作用の報告方

法は 4.8 項を参照。

1. 販売名

ボスリフ 500 mg フィルムコーティング錠

2. 組成

1 錠中ボスチニブ 500 mg を一水和物として含有する。

添加物リストは 6.1 項を参照。

3. 剤形

フィルムコーティング錠

片面に「Pfizer」，もう一方の面に「500」と刻印されている赤色，長円形，両凸のフィルムコー

ティング錠

4. 臨床に関する詳細

4.1. 効能・効果

1 剤以上のチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により治療を受けたことがあり，またイマチニブ，

ニロチニブおよびダサチニブが適切な治療選択肢であると考えられない慢性期，移行期および急

性転化期のフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）慢性骨髄性白血病（CML）の成人患者の治療

4.2. 用法・用量

CML 患者の診断および治療の経験が豊富な医師が治療を開始すること。

用量

本剤の推奨用量は，ボスチニブとして 1 日 1 回 500 mg である。臨床試験では，疾患進行が認め

られるか，患者が不耐容を示すまで，本剤の投与を継続した。

用量調節

治療歴のある成人 Ph+白血病患者を対象とした第 2 相試験では，重度の副作用または持続的な中

等度の副作用が発現していない患者は，以下のいずれかの条件のもとで，1 日 1 回の食後投与で

600 mg まで増量できることとした。500 mg 以下の用量で投与を開始した患者（558 例）のうち，

85 例（15.2%）が 600 mg まで増量した。

増量条件

8 週目までに血液学的完全寛解（CHR）を達成できない

12 週目までに細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）を達成できない

1 日 1 回 600 mg を超える用量については評価していないため，投与すべきではない。




副作用発現時の用量調節

非血液系の副作用発現時の用量調節

臨床的に意味のある中等度または重度の非血液系の副作用が発現した場合は，本剤の投与を中断

すること。副作用が消失したら，400 mg 1 日 1 回で投与を再開してもよい。臨床的に適切な場合

は，500 mg 1 日 1 回への再増量を検討すること（4.4 項参照）。

肝トランスアミナーゼ増加：施設正常値上限（ULN）の 5 倍を上回る肝トランスアミナーゼ増加

が認められた場合は，ULN の 2.5 倍以下に回復するまで本剤の投与を中断すること。その後，

400 mg 1 日 1 回で再開してもよい。4 週間以内に回復が認められない場合は，本剤の投与中止を

検討すること。トランスアミナーゼが ULN の 3 倍以上に増加するのと同時に，ビリルビンが ULNの 2 倍超に増加し，アルカリホスファターゼが ULN の 2 倍未満である場合は，本剤の投与を中

止すること（4.4 項参照）。

下痢：NCI CTCAE グレード 3～4 の下痢については，本剤の投与を中断すること。グレード 1 以

下まで回復した後，400 mg 1 日 1 回で投与を再開してもよい（4.4 項参照）。

血液系の副作用発現時の用量調節

重度または持続的な好中球減少症および血小板減少症については，Table 1 に示すとおり減量が推

奨される。


ANCa < 1.0 × 109/L

および/または

血小板数 < 50 × 109/L

ANC 1.0 × 109/L以上および血小板数 50 × 109/L以上に回復するまで

休薬する。



血球減少症が再発した場合は，回復後に用量を 100 mg ずつ減量し

て投与を再開する。

300 mg 1 日 1 回未満の用量は評価していない。a. 絶対好中球数

特別な集団

高齢者（65 歳以上）

高齢者について用量に関する推奨事項は特にないが，高齢者への投与に関する情報は少ないため，

注意が必要である。

腎機能障害

CML 患者を対象とした臨床試験では，血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超えた患者を除外し

た。試験中，中等度および重度の腎機能障害を有する患者で曝露量（AUC）の増加が認められた。




中等度の腎機能障害［Cockroft-Gault 式によるクレアチニンクリアランス（CrCL）推定値が 30～50 mL/min］を有する患者に対する本剤の推奨用量は 400 mg/日である（4.4 項および 5.2 項参照）。

重度の腎機能障害（Cockroft-Gault 式による CrCL 推定値が 30 mL/min 未満）を有する患者に対す

る本剤の推奨用量は 300 mg/日である（4.4 項および 5.2 項参照）。

重度の副作用または持続的な中等度の副作用が発現していない場合，以下のいずれかの条件のも

とで，中等度の腎機能障害を有する患者では 500 mg 1 日 1 回まで，重度の腎機能障害を有する患

者では 400 mg 1 日 1 回まで増量できる。

増量条件

8 週目までに CHR を達成できない

12 週目までに CCyR を達成できない

心臓障害

臨床試験では，コントロール不良または重大な心疾患（亜急性心筋梗塞，うっ血性心不全，不安

定狭心症など）を有する患者を除外した。該当する心臓障害を有する患者については注意するこ

と（4.4 項参照）。

最近または持続中の臨床的に意味のある胃腸障害

臨床試験では，臨床的に意味のある胃腸障害（重度の嘔吐，下痢など）が最近認められた患者や

これらの障害が持続中の患者を除外した。該当する患者については注意すること（4.4 項参照）。

小児

18 歳未満の小児における本剤の安全性および有効性は確立されておらず，データは得られていな

い。

用法

本剤は 1 日 1 回食後に服用すること（5.2 項参照）。服用を忘れた場合は，追加では服用せずに，

翌日に通常の処方用量を服用すること。

4.3. 禁忌

本剤の有効成分または 6.1 項のリストに記載されている添加物に対して過敏症を有する患者

肝機能障害を有する患者（5.1 項および 5.2 項参照）

4.4. 警告および使用上の注意

肝機能異常

本剤の投与に伴い血清トランスアミナーゼ（ALT，AST）が増加する。トランスアミナーゼの増

加は，通常は投与開始後早期に発現する（グレードを問わないトランスアミナーゼ値の増加が認

められた患者の 80%超で，初回発現は投与開始後 3 ヵ月以内であった）。本剤を投与する患者に

は，投与開始前，投与開始後最初の 3 ヵ月間は毎月，さらに臨床上の必要に応じて，肝機能検査

を実施すること。




トランスアミナーゼ増加が認められた患者は，本剤の投与中断（グレード 1 またはベースライン

値まで回復した後に用量減量を検討）および/または投与中止により管理すること。トランスアミ

ナーゼ増加は，特にビリルビン増加が同時に認められる場合，薬物性肝障害の初期徴候である可

能性があるため，このような患者は適切に管理すること（4.2 項および 4.8 項参照）。

下痢および嘔吐

本剤の投与に伴い下痢および嘔吐が発現する。このため，臨床的に意味のある胃腸障害が最近認

められた患者やこれらの障害が持続している患者は，慎重なリスク・ベネフィット評価実施後に，

注意して本剤を使用すること。このような患者は，臨床試験では除外されている。下痢および嘔

吐が発現した患者は，止瀉薬，制吐薬，補液などの標準治療により管理すること。また，これら

の事象は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中止により管理することもできる（4.2項および 4.8 項参照）。制吐薬であるドンペリドンは，QT 間隔を延長して「トルサードドポアン

ト」不整脈を誘発する可能性があるため，ドンペリドンとの併用投与は避けるべきであり，他の

薬剤の効果がない場合にのみ使用すること。このような場合は，個別のリスク・ベネフィット評

価を必ず実施し，QT 間隔延長の発現について患者を観察すること。

骨髄抑制

本剤の投与に伴い骨髄抑制（貧血，好中球減少症および血小板減少症として定義される）が発現

する。最初の 1 ヵ月間は毎週，その後は毎月または臨床上の必要に応じて全血球数検査を行うこ

と。骨髄抑制は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中止により管理する（4.2 項およ

び 4.8 項参照）。

体液貯留

本剤の投与に伴い心嚢液貯留，胸水，肺水腫などの体液貯留が発現する。患者を観察し，標準治

療により管理すること。また，これらの事象は，本剤の投与中断，用量減量および/または投与中

止により管理することもできる（4.2 項および 4.8 項参照）。

血清リパーゼ

血清リパーゼ増加が認められている。膵炎の既往がある患者では注意を要する。リパーゼ増加が

腹部症状を伴う場合は，本剤の投与を中断し，膵炎ではないことを確認する適切な診断法を検討

すること（4.2 項参照）。

感染症

本剤を投与された患者は，細菌，真菌，ウイルスまたは原虫に感染しやすくなる可能性がある。

催不整脈作用

QT 間隔の自動計測時に，不整脈を伴わない QTc 間隔延長が認められている。QTc 間隔延長の既

往または素因のある患者，亜急性心筋梗塞，うっ血性心不全，不安定狭心症，臨床的に意味のあ

る徐脈などのコントロール不良または重大な心疾患を有する患者，あるいは QT 間隔の延長作用

が知られている薬剤［抗不整脈薬，QT 間隔を延長させる可能性があるその他の物質など（4.5 項

参照）］を服用中の患者には，本剤を慎重に投与すること。低カリウム血症および低マグネシウ

ム血症がある場合は，この作用がさらに増強される可能性がある。




QTc 間隔への影響をモニタリングすることが望ましく，本剤の投与開始前のほか，臨床上の必要

に応じてベースライン時に心電図を測定することが推奨される。低カリウム血症または低マグネ

シウム血症がある場合，本剤の投与開始前までに必ず補正し，投与期間中は定期的にモニタリン

グすること。

腎機能障害

CML 患者に本剤を長期投与した場合，臨床的に意味のある腎機能の低下が認められる可能性が

ある。本剤の投与開始前に腎機能を評価し，投与期間中も腎機能の状態を注意深く観察すること

が重要である。特に，利尿剤，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤，アンジオテンシン受

容体遮断剤，非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）といった腎毒性作用のある併用薬を使用してい

る場合など，腎機能低下の危険因子を有する患者では十分に注意すること。

腎機能障害への影響を評価する試験では，中等度および重度の腎機能障害を有する被験者で本剤

の曝露量が増加した。中等度または重度の腎機能障害を有する患者に本剤を投与する場合は，投

与量の減量が推奨される（4.2 項および 5.2 項参照）。

CML 患者を対象とした臨床試験では，血清クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える患者を除外し

た。母集団薬物動態解析により，中等度および重度の腎機能障害を有する患者で，試験での投与

開始時に曝露量（AUC）が増加する傾向が示された（4.2 項および 5.2 項参照）。

中等度の腎機能障害を有する CML 患者に対して，本剤を 600 mg まで増量したときの臨床データ

は極めて少ない（3 例）。

CYP3A 阻害剤

本剤を強力または中等度の CYP3A 阻害剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が上昇するため，併


可能であれば，CYP3A 阻害作用がないか，あったとしてもごくわずかな代替併用薬を選択する

ことが望ましい。



CYP3A 誘導剤

本剤を強力または中等度の CYP3A 誘導剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が低下するため，併


食事の影響

グレープフルーツジュースを含むグレープフルーツ製品および CYP3A を阻害することが知られ

ているその他の食品の摂取を避けること（4.5 項参照）。




4.5. 相互作用

ボスチニブに対する他の薬剤の影響

CYP3A 阻害剤

本剤を強力（リトナビル，インジナビル，ネルフィナビル，サキナビル，ケトコナゾール，イト

ラコナゾール，ボリコナゾール，posaconazole，troleandomycin，クラリスロマイシン，テリスロ

マイシン，boceprevir，テラプレビル，mibefradil，nefazodone，コニバプタン，グレープフルーツ

ジュースを含むグレープフルーツ製品など）または中等度（フルコナゾール，ダルナビル，エリ

スロマイシン，ジルチアゼム，dronedarone，アタザナビル，アプレピタント，アンプレナビル，

ホスアンプレナビル，イマチニブ，ベラパミル，トフィソパム，シプロフロキサシンなど）の

CYP3A 阻害剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が上昇するため，併用は避けること。

軽度の CYP3A 阻害剤を本剤と併用する場合は，注意が必要である。可能であれば，CYP3A 阻害

作用がないか，あったとしてもごくわずかな代替併用薬を選択することが望ましい。



健康被験者 24 例を対象にケトコナゾール 400 mg の 5 日間反復投与とボスチニブ 100 mg の空腹

時単回投与を併用した試験では，ケトコナゾールの併用により，単独投与時と比較して本剤の

Cmaxは 5.2 倍，血漿中 AUC は 8.6 倍に増加した。

CYP3A 誘導剤

本剤を強力（リファンピシン，フェニトイン，カルバマゼピン，セント・ジョーンズ・ワート，

リファブチン，フェノバルビタールなど）または中等度（ボセンタン，nafcillin，エファビレンツ，

モダフィニル，エトラビリンなど）の CYP3A 誘導剤と併用すると，本剤の血漿中濃度が低下す

るため，併用は避けること。

本剤をリファンピシンと併用したときに本剤の曝露量が大幅に減少したことから，強力または中

等度の CYP3A 誘導剤との併用時に本剤を増量しても，曝露量の減少を十分に補える可能性は低

い。

本剤と軽度の CYP3A 誘導剤を併用する場合は，注意を要する。健康被験者 24 例を対象に，本剤

の食後単回投与とリファンピシン 600 mg の 6 日間反復投与を併用したとき，本剤の曝露量（血

漿中 Cmaxおよび AUC）はボスチニブ 500 mg の単独投与時の値のそれぞれ 14%および 6%まで減

少した。

プロトンポンプ阻害剤

本剤をプロトンポンプ阻害剤と併用する場合は注意すること。プロトンポンプ阻害剤の代替薬と

して短時間作用型の制酸剤を検討すべきであり，可能であれば本剤と制酸剤の投与時期は離すこ

と（ボスチニブを朝，制酸剤を晩に服用するなど）。本剤は in vitro で pH 依存性の溶解度を示す。

健康被験者24例を対象に，空腹時にボスチニブ 400 mgの単回経口投与とランソプラゾール 60 mgの反復経口投与を併用した試験では，本剤の Cmax および AUC は，ボスチニブ 400 mg の単独投

与時の値のそれぞれ 54%および 74%まで減少した。




他の薬剤に対するボスチニブの影響

本剤を P 糖蛋白質（P-gp）の基質となる薬物と併用する場合は注意を要する。In vitro 試験から，

本剤は P-gp の基質となる薬剤（ジゴキシン，コルヒチン，タクロリムス，キニジンなど；エト

ポシド，ドキソルビシン，ビンブラスチンなどの化学療法剤；免疫抑制剤；デキサメサゾンのよ

うなグルココルチコイド；プロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤のよう

な HIV-1 抗レトロウイルス療法剤）の血漿中濃度を上昇させる可能性があることが示唆されてい

る。

In vitro 試験から，治療用量では，本剤の誘導作用により CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19および CYP3A4 の基質となる薬剤の代謝に影響を与えて薬物相互作用を生じる可能性は低いこ

とが示されている。

In vitro 試験から，治療用量では，CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6または CYP3A4/5 の基質となる薬剤の代謝に対する本剤の阻害作用により，臨床的薬物相互作用

が生じる可能性は低いことが示されている。

抗不整脈薬およびその他の QT 間隔を延長する可能性がある物質

QT 間隔延長が認められるかその可能性がある患者に本剤を投与する際には注意を要する。この

ような患者には，アミオダロン，ジソピラミド，プロカインアミド，キニジン，ソタロールなど

の抗不整脈薬またはその他の QT を延長する可能性がある薬剤（chloroquine，halofantrine，クラ

リスロマイシン，ドンペリドン，ハロペリドール，メサドン，モキシフロキサシンなど）を使用

中の患者も含まれる（4.4 項参照）。

4.6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

妊娠可能な女性

妊娠可能な女性には，本剤の投与期間中は有効な避妊法を使用し，妊娠を避けるように指示する

こと。また，嘔吐または下痢により経口避妊薬が完全に吸収されず，有効性が減弱する可能性が

ある旨を患者に伝えること。

妊婦

本剤の妊婦への投与に関するデータは少ない。動物を用いた試験では，生殖毒性が認められてい

る（5.3 項参照）。妊婦または避妊法を使用していない妊娠可能な女性に本剤を投与することは

望ましくない。妊娠中に本剤を使用する場合または本剤の服用中に患者が妊娠した場合は，胎児

に有害である可能性がある旨を患者に伝えること。

授乳婦

本剤およびその代謝物がヒト乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。[14C]ボスチニブをラッ

トに投与した試験では，ボスチニブ由来放射能が乳汁中に排泄された（5.3 項参照）。乳児に対

する潜在的なリスクを否定できないことから，本剤の服用中は授乳を中止すべきである。

受胎能

非臨床データによると，本剤はヒトの生殖機能および受胎能を損なう可能性がある（5.3 項参照）。




4.7. 自動車の運転および機械操作に対する影響

自動車を運転したり機械を操作したりする能力に本剤が及ぼす影響は，全くないか無視できる程

度である。ただし，本剤の服用中に，安全に自動車を運転したり機械を操作したりする能力に影

響を及ぼすおそれのある浮動性めまい，疲労，視力障害などの副作用が発現した場合は，副作用

が持続する限りこのような活動を控えるべきである。

4.8. 副作用

安全性プロファイルの要約

計 870 例の Ph+白血病患者が，本剤の単剤投与を 1 回以上受けた。これらの患者は，新たに診断

された慢性期 Ph+ CML 患者，あるいは前治療薬に抵抗性または不耐容を示した慢性期，移行期

または急性転化期の Ph+ CML または Ph+急性リンパ芽球性白血病（ALL）患者であった。これら

の患者のうち，248 例は未治療の CML 患者を対象とした第 3 相試験から，570 例および 52 例は

それぞれ治療歴のある Ph+白血病患者を対象とした第 1/2相試験 2試験から移行した患者である。

投与期間の中央値はそれぞれ 16.6 ヵ月（範囲：0.03～30.4 ヵ月），11 ヵ月（範囲：0.03～55.1 ヵ

月）および 5.5 ヵ月（範囲：0.3～30.4 ヵ月）であった。

グレードを問わない副作用が 1 件以上発現した被験者は 848 例（97.5%）であった。被験者の 20%以上に発現した主な副作用は，下痢（78.5%），悪心（42.1%），血小板減少症（38.5%），嘔吐

（37.1%），腹痛（33.4%），発疹（32.4%），貧血（27.4%），発熱（23.4%）およびアラニンア

ミノトランスフェラーゼ増加（22.3%）であった。グレード 3 またはグレード 4 の副作用が 1 件

以上発現した被験者は 531 例（61.0%）であった。被験者の 5%以上に発現したグレード 3 または

グレード 4 の副作用は，血小板減少症（25.4%），貧血（12.3%），好中球減少症（11.5%），ア

ラニンアミノトランスフェラーゼ増加（10.2%），下痢（9.1%），発疹（6.1%），リパーゼ増加

（5.2%）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（5.0%）であった。

副作用の一覧表

本剤の臨床試験で被験者に発現した副作用は以下のとおりである（Table 2）。これは，本剤の単

剤投与を 1 回以上受けた，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者，あるいは前治療薬に抵抗性

または不耐容を示した慢性期，移行期または急性転化期の Ph+ CML または Ph+ ALL 患者 870 例

から得られた副作用データを評価したものである。副作用は，器官別大分類および発現頻度ごと

に示す。発現頻度の分類の定義は，very common（10%以上），common（1%以上 10%未満），uncommon（0.1%以上 1%未満），rare（0.01%以上 0.1%未満），very rare（0.01%未満），not known（入手

可能なデータから推測不能）である。発現頻度の各分類内での記載順は重篤性の高い順である。



全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

感染症および

寄生虫症

Very common 気道感染 a 99 (11.4) 4 (0.5) 0Common 肺炎 b 45 (5.2) 21 (2.4) 5 (0.6)

インフルエンザ 47 (5.4) 2 (0.2) 0気管支炎 27 (3.1) 1 (0.1) 0鼻咽頭炎 81 (9.3) 0 0

血液および

リンパ系障害

Very common 血小板減少症 335 (38.5) 127 (14.6) 94 (10.8)好中球減少症 141 (16.2) 67 (7.7) 33 (3.8)






全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

貧血 238 (27.4) 82 (9.4) 25 (2.9)白血球減少症 94 (10.8) 31 (3.6) 8 (0.9)

Common 発熱性好中球減少症 13 (1.5) 8 (0.9) 3 (0.3)Uncommon 顆粒球減少症 2 (0.2) 0 2 (0.2)

免疫系障害 Common 薬物過敏症 12 (1.4) 7 (0.8) 0 Uncommon アナフィラキシーショック 2 (0.2) 0 2 (0.2)

代謝および栄

養障害

Very common 食欲減退 109 (12.5) 4 (0.5) 0Common 脱水 20 (2.3) 2 (0.2) 0

高カリウム血症 23 (2.6) 2 (0.2) 1 (0.1)低リン酸血症 54 (6.2) 18 (2.1) 0

神経系障害 Very common 頭痛 148 (17.0) 9 (1.0) 3 (0.3)Common 浮動性めまい 74 (8.5) 2 (0.2) 0

味覚異常 18 (2.1) 0 0耳および迷路

障害

Uncommon 耳鳴 8 (0.9) 0 0

心臓障害 Common 心嚢液貯留 16 (1.8) 2 (0.2) 1 (0.1)心電図 QT 延長 c 10 (1.1) 1 (0.1) 0

Uncommon 心膜炎 1 (0.1) 1 (0.1) 0呼吸器，胸郭お

よび縦隔障害

Very common 咳嗽 125 (14.4) 0 0Common 呼吸困難 82 (9.4) 15 (1.7) 3 (0.3)

胸水 52 (6.0) 14 (1.6) 1 (0.1)Uncommon 呼吸不全 5 (0.6) 1 (0.1) 1 (0.1)

急性肺水腫 3 (0.3) 1 (0.1) 1 (0.1)肺高血圧症 4 (0.5) 1 (0.1) 0

胃腸障害 Very common 下痢 683 (78.5) 78 (9.0) 1 (0.1)嘔吐 323 (37.1) 25 (2.9) 0悪心 366 (42.1) 10 (1.1) 0腹痛 d 291 (33.4) 15 (1.7) 0

Common 胃炎 25 (2.9) 3 (0.3) 1 (0.1)Uncommon 急性膵炎 3 (0.3) 2 (0.2) 1 (0.1)

胃腸出血 e 6 (0.7) 5 (0.6) 0肝胆道系障害 Very common アラニンアミノトランス


194 (22.3) 79 (9.1) 10 (1.1)



160 (18.4) 41 (4.7) 3 (0.3)

Common 肝毒性 f 15 (1.7) 5 (0.6) 1 (0.1)

肝機能異常 27 (3.1) 8 (0.9) 3 (0.3)

血中ビリルビン増加 33 (3.8) 8 (0.9) 0-グルタミルトランスフェ

ラーゼ増加

29 (3.3) 7 (0.8) 0

Uncommon 肝損傷 2 (0.2) 1 (0.1) 1 (0.1)皮膚および皮

下組織障害

Very common 発疹 g 282 (32.4 ) 51 (5.9) 2 (0.2)Common 蕁麻疹 26 (3.0) 2 (0.2) 1 (0.1)

ざ瘡 25 (2.9) 0 0






全

グレードn (%)

グレード 3n (%)

グレード 4n (%)

そう痒症 71 (8.2) 3 (0.3) 0Uncommon 多形紅斑 1 (0.1) 0 1 (0.1)

剥脱性発疹 6 (0.7) 1 (0.1) 0薬疹 5 (0.6) 1 (0.1) 0

筋骨格系およ

び結合組織障

害

Very common 関節痛 96 (11.0) 3 (0.3) 0Common 筋肉痛 49 (5.6) 3 (0.3) 0

背部痛 72 (8.3) 7 (0.8) 1 (0.1)腎および尿路

障害

Common 腎不全 13 (1.5) 2 (0.2) 1 (0.1)Uncommon 急性腎不全 7 (0.8) 3 (0.3) 1 (0.1)

腎機能障害 8 (0.9) 1 (0.1) 0一般・全身障害

および投与部

位の状態

Very common 発熱 204 (23.4) 6 (0.7) 1 (0.1)浮腫 h 100 (11.5) 1 (0.1) 0疲労 i 169 (19.4) 14 (1.6) 1 (0.1)

Common 胸痛 j 61 (7.0) 4 (0.5) 1 (0.1)疼痛 41 (4.7) 5 (0.6) 0無力症 86 (9.9) 7 (0.8) 2 (0.2)

臨床検査 Common リパーゼ増加 76 (8.7) 41 (4.7) 4 (0.5)血中クレアチニン増加 42 (4.8) 2 (0.2) 0血中アミラーゼ増加 31 (3.6) 7 (0.8) 0血中クレアチンホスホキ

ナーゼ増加

28 (3.2) 3 (0.3) 2 (0.2)

以下の用語が含まれる。

a. 気道感染，上気道感染，下気道感染，ウイルス性上気道感染，ウイルス性気道感染

b. 肺炎，気管支肺炎，原発性異型肺炎，大葉性肺炎

c. 心電図 QT 延長，QT 延長症候群

d. 腹痛，上腹部痛，下腹部痛，腹部不快感，腹部圧痛，消化器痛

e. 胃腸出血，胃出血，上部消化管出血

f. 肝毒性，中毒性肝炎，肝細胞融解性肝炎

g. 発疹，斑状丘疹状皮疹，斑状皮疹，そう痒性皮疹，全身性皮疹，丘疹性皮疹

h. 浮腫，顔面浮腫，限局性浮腫，末梢性浮腫

i. 疲労，倦怠感

j. 胸痛，胸部不快感

副作用の説明

以下の記述は，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者を対象とした第 3 相試験，あるいは前治

療薬に抵抗性または不耐容を示した慢性期，移行期または急性転化期のPh+ CMLまたはPh+ ALL患者を対象とした単一群第 1/2 相試験で，本剤を 1 回以上投与された 870 例からなる安全性解析

対象集団に基づいている。


貧血の副作用が発現した 224 例（26%）のうち，5 例が貧血のために本剤の投与を中止した。そ

のうち最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 125 例（56%），グレード 3




であった患者は 76 例（34%），グレード 4 であった患者は 23 例（10%）であった。これらの患

者における初回発現までの期間の中央値は 28 日（範囲：1～658 日），1 件あたりの持続期間の

中央値は 12 日（範囲：1～502 日）であった。

好中球減少症の副作用が発現した 135 例（16%）のうち，13 例が好中球減少症のために本剤の投

与を中止した。最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 37 例（27%）であっ

た。好中球減少症の最高グレードがグレード 3 であった患者は 66 例（49%），グレード 4 であっ

た患者は 32 例（24%）であった。初回発現までの期間の中央値は 56 日（範囲：2～840 日），1件あたりの持続期間の中央値は 14 日（範囲：1～454 日）であった。

血小板減少症の副作用が発現した 326 例（38%）のうち，29 例（9%）が血小板減少症のために

本剤の投与を中止した。最高グレードがグレード 1またはグレード 2であった患者は 115例（35%）

であった。血小板減少症の最高グレードがグレード 3 であった患者は 124 例（38%），グレード

4 であった患者は 87 例（27%）であった。血小板減少症が発現した患者における初回発現までの

期間の中央値は 28 日（範囲：1～968 日），1 件あたりの持続期間の中央値は 14 日（範囲：1～666 日）であった。

肝胆道系障害

ALT 増加または AST 増加（全グレード）の副作用が発現した患者の試験期間中における発現時

期の中央値は 28 日，範囲は ALT 6～841 日，AST 1～680 日であった。1 件の持続期間の中央値は，

ALT 15 日（範囲：1～336 日），AST 14 日（範囲：1～595 日）であった。

臨床試験全体で，明確な原因がなく，ULN の 3 倍以上のトランスアミナーゼ増加と ULN の 2 倍

を超えるビリルビン増加が同時に発現し，かつアルカリホスファターゼが ULN の 2 倍未満であ

る状態が，本剤を投与された 1209 例のうち 1 例（<0.1%）にみられた。当該所見は，転移性乳癌

患者を対象とした本剤とレトロゾールの併用投与試験で認められた。

胃腸障害

下痢が発現した 681 例（78%）のうち 665 例に治験薬と関連のある下痢が認められ，8 例が当該

事象のために本剤の投与を中止した。下痢の治療のために併用薬を使用した患者は 461 例（68%）

であった。下痢の最高グレードがグレード 1 またはグレード 2 であった患者は 89%，グレード 3であった患者は 11%であった。1 例（<1%）にグレード 4 の事象が発現した。下痢が発現した患

者における初回発現までの期間の中央値は 2 日（範囲：1～594 日），グレードを問わない下痢の

持続期間の中央値は 2 日（範囲：1～910 日）であった。

下痢が発現した 681 例のうち，投与中断により管理された患者は 104 例（15%）であった。その

うち 98 例（94%）が本剤の投与を再開した。投与を再開した患者のうち 95 例（97%）は，その

後は下痢がみられなかったか，下痢のために本剤の投与を中止することはなかった。

心臓障害

3 例（0.3%）に QTcF 間隔延長（500 ms 超）が発現した。500 ms 超の QTcF 間隔延長が発現した

2 例を含む 8 例（0.9%）では，QTcF 間隔のベースラインからの増加が 60 ms を超えた。ベースラ

イン時に QT 間隔延長を含むコントロール不良または重大な心血管系疾患が認められた患者は，

臨床試験から除外した（5.1 項および 5.3 項参照）。




副作用が疑われる事象の報告

本剤の製造販売承認後に副作用が疑われる事象を報告することは重要である。それにより，本剤

のベネフィットとリスクのバランスを継続的にモニタリングできる。医療従事者は付録 V に掲載

する各国の報告システムにより副作用が疑われる事象を報告することが求められる。

4.9. 過量投与

臨床試験における本剤の過量投与例は特殊な例に限られている。本剤を過量に服用した患者に対

しては，観察および適切な支持療法を行う。

5. 薬理学的特性

5.1. 薬力学的特性

薬効分類群：腫瘍用薬，プロテインキナーゼ阻害剤，ATC コード：L01XE14

作用機序

ボスチニブは，キナーゼ阻害剤と呼ばれる薬理学的分類に属する。ボスチニブは CML を促進す

る異常な Bcr-Abl キナーゼを阻害する。モデリング試験から，ボスチニブは Bcr-Abl のキナーゼ

領域に結合することが示されている。また，ボスチニブは Src，Lyn，Hck などの Src ファミリー

キナーゼの阻害剤でもあるほか，PDGF 受容体および c-Kit をわずかに阻害する。

In vitro 試験では，ボスチニブは CML 株化細胞，Ph+ ALL 細胞株および患者由来の初代未分化

CML 細胞の増殖および生存を阻害する。ボスチニブは，イマチニブに抵抗性を示すマウス骨髄

細胞株に発現させた Bcr-Abl の 18 の変異株のうち 16 株を阻害した。ボスチニブの投与により，

ヌードマウスで増殖させた CML 腫瘍が縮小し，イマチニブに抵抗性を示す Bcr-Abl の変異型を

発現したマウス骨髄腫瘍の増大が阻害された。ボスチニブは，受容体チロシンキナーゼである

c-Fms，A 型および B 型の Eph 受容体，Trk ファミリーキナーゼ，Axl ファミリーキナーゼ，Tecファミリーキナーゼ，ErbB ファミリーの一部，非受容体型チロシンキナーゼである Csk，Ste20ファミリーのセリン/スレオニンキナーゼ，ならびに 2 種類のカルモジュリン依存性プロテインキ

ナーゼも阻害する。

薬力学的影響

ボスチニブ 500 mg の投与が QTc 間隔に及ぼす影響を，健康被験者を対象とした無作為化，単回

投与，二重盲検（ボスチニブについて），クロスオーバー，プラセボ対照および非盲検モキシフ

ロキサシン対照試験により評価した。

この試験で得られたデータから，ボスチニブの推奨用量 500 mg/日を食後に血漿中濃度が治療濃

度を超える条件で投与した場合，健康被験者の QT 間隔は延長しないことが示されている。健康

被験者にボスチニブ 500 mg（治療用量）およびボスチニブ 500 mg とケトコナゾール 400 mg を（ボ

スチニブの治療濃度を上回る濃度に達するように）単回経口投与したときに，QTc 間隔の平均変

化量の片側 95% CI の上限は投与後のすべての時点で 10 ms 未満であり，QTc 間隔延長を示唆す

る有害事象も認められなかった。

肝機能障害を有する患者を対象とした試験では，肝機能の低下に伴い，450 ms を超える QTc 間

隔延長の発現頻度が上昇した。治療歴のあるPh+白血病患者を対象とした第1/2相臨床試験では，

QTcF 間隔の 60 ms を超えるベースラインからの変化が 562 例中 6 例（1.1%）にみられた。新た

に診断された慢性期Ph+ CML患者を対象とした第3相試験では，QTcF間隔の60 msを超えるベー




スラインからの変化がボスチニブ投与例 248 例中 2 例（0.8%）に認められた。ボスチニブに催不

整脈作用がある可能性は否定できない。

臨床的有効性

イマチニブ抵抗性または不耐容の慢性期，移行期および急性転化期の CML 患者を対象とした臨

床試験

単一群，第 1/2 相，非盲検，多施設共同試験を行い，イマチニブ抵抗性または不耐容の CML 患

者を対象として，ボスチニブ 500 mg を 1 日 1 回投与したときの有効性および安全性を評価した。

1 種類の TKI（イマチニブ）または 2 種類以上の TKI［イマチニブとその後のダサチニブおよび/またはニロチニブ］による治療歴のある慢性期，移行期および急性転化期の CML 患者について，

別々のコホートを設定した。

この試験では 570 例がボスチニブの投与を受けた。これらの患者には，1 種類の TKI（イマチニ

ブ）のみによる治療歴のある慢性期 CML 患者，イマチニブとその他 1 種類以上の TKI［ダサチ

ニブおよび/またはニロチニブ］による治療歴のある慢性期 CML 患者，1 種類以上の TKI（イマ

チニブ）による治療歴のある移行期または急性転化期の CML 患者，ならびに 1 種類以上の TKI（イマチニブ）による治療歴のある Ph+ ALL 患者が含まれる。

この試験の有効性の主要評価項目は，1 種類の TKI（イマチニブ）のみによる治療歴のあるイマ

チニブ抵抗性の慢性期 CML 患者における 24 週目時点での細胞遺伝学的大寛解（MCyR）率であっ

た。その他の有効性の評価項目は，1 種類の TKI（イマチニブ）のみによる治療歴のある慢性期

CML 患者における累積 MCyR 率，MCyR 達成までの期間，MCyR 持続期間，CHR 達成までの期

間および CHR 持続期間であった。1 種類以上の TKI（イマチニブ）による治療歴のある移行期お

よび急性転化期の CML 患者の評価項目は，累積血液学的全般寛解（OHR）率，OHR 達成までの

期間および OHR 持続期間であった。その他の有効性の評価項目は，全コホートにおける移行期/急性転化期への転換，無増悪生存期間および全生存期間であった。

慢性期

イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期 Ph+ CML 患者における有効性

の結果（最短追跡期間は 25 ヵ月，投与期間の中央値は 8.6 ヵ月）およびイマチニブのみによる治

療歴のある慢性期 Ph+ CML 患者の結果（最短追跡期間は 24 ヵ月，投与期間の中央値は 22.1 ヵ月）

を Table 3 に示す。また，承認済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果を以下

に記述する。

第 1/2 相試験の対象集団において特定された，イマチニブの単剤投与あるいは第 2 世代 TKI（ダ

サチニブおよびニロチニブ）のうち 1 剤またはその両剤へのイマチニブの上乗せが無効であり，

さらに併存疾患，TKI 不耐容の既往または Bcr-Abl 抵抗性変異のためその他の承認済み TKI が適

切な治療選択肢ではないと考えられる患者での有効性を評価した。特定された 52 例のうち 36 例

は慢性期 CML 患者の部分集団（21 例は 2 種類の TKI による治療歴あり，15 例は 1 種類の TKIによる治療歴あり）であった。

イマチニブとその他 1 種類の第 2 世代 TKIによる治療が失敗した後にボスチニブを投与された慢

性期 CML 患者 21 例のうち 9 例で MCyR 以上の寛解が認められた。その内訳は，分子遺伝学的

完全寛解（CMR）2 例，分子遺伝学的大寛解（MMR）1 例，CCyR 4 例，細胞遺伝学的部分寛解

（PCyR）2 例であった。投与期間は 24 週間超であった。さらに，他の 7 例はボスチニブの投与




中に CHR を達成した。MCyR 以上の寛解を達成した 9 例では，MCyR の持続期間は 8～204 週，

投与期間は 35～215+週であった。

上記の基準を満たした患者のうち，イマチニブを投与され，他の第 2 世代 TKI を投与されなかっ

た患者は 15 例であった。未だ満たされていない医療ニーズを有し，イマチニブのみによる治療

歴を有するこの 15 例のうち 9 例はボスチニブの投与により MCyR 以上の寛解を示した。その内

訳は CMR 3 例，MMR 1 例，CCyR 4 例，PCyR 1 例であり，MCyR の持続期間は 12～155 週，投

与期間は 24～197+週であった。

移行期および急性転化期の CML 患者

移行期（最短追跡期間 12 ヵ月，投与期間の中央値 10 ヵ月）および急性転化期（最短追跡期間 18 ヵ

月，投与期間の中央値 2.8 ヵ月）の Ph+ CML 患者における有効性の結果を Table 3 に示す。承認

済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果を以下に記述する。

イマチニブの単剤投与あるいは第 2 世代 TKI（ダサチニブおよびニロチニブ）のうち 1 剤または

その両剤へのイマチニブの上乗せが無効であり，さらに併存疾患，TKI 不耐容の既往または

Bcr-Abl 抵抗性変異のため，その他の承認済み TKI が適切な治療選択肢ではないと考えられる進

行期の患者 16 例（移行期 CML 5 例，急性転化期 CML 11 例）の部分集団も存在した。そのうち

移行期の患者 5 例中 4 例は投与期間が 46～114 週であり，CMR（1 例），CCyR（2 例）および血

液学的大寛解（MaHR）（1 例）の寛解が得られ，1 例は投与中である。急性転化期 CML 患者 11例のうち 3 例は 24 週を超えて投与を継続し，著明な寛解（CCyR 2 例，MaHR 1 例）を達成した。

投与期間は 46～118 週であり，1 例は投与中である。


イマチニブの

みによる治療

歴のある


イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者

累積細胞遺伝学的寛解率 a N = 266 N = 110 N = 69 N = 54MCyR，%（95% CI） 59.0 (52.9, 65.0) 40.9 (31.6, 50.7) 34.8 (23.7, 47.2) 29.6 (18.0, 43.6)CCyR，%（95% CI） 48.1 (42.0, 54.3) 31.8 (23.3, 41.4) 24.6 (15.1, 36.5) 20.4 (10.6, 33.5)

MCyR 達成までの期間（寛解

例のみ）b，週（95% CI）12.3 (12.1, 12.9) 12.3 (12.0, 22.3) 12 (8.1, 12.3) 8.2 (4.3, 12.1)

MCyR 持続期間 b N = 157 N = 45 N = 24 N = 161 年後の K-M，%（95% CI） 76.5 (68.5, 82.7) 74.0 (56.9, 85.1) 62.4 (38.6, 79.1) 7.9 (0.5, 29.8)2 年後の K-M，%（95% CI） 76.5 (68.5, 82.7) 70.9 (53.5, 82.8) N/Ac N/Ac

中央値，週（95% CI） N/R N/R 73.0 (36.1, N/E) 28.9 (11.9, 29.6)累積血液学的寛解率 d N = 287 N = 115 N = 69 N = 60

全般的寛解，%（95% CI） N/A N/A 55.1 (42.6, 67.1) 28.3 (17.5, 41.4)大寛解，%（95% CI） N/A N/A 46.4 (34.3, 58.8) 18.3 (9.5, 30.4)完全寛解，%（95% CI） 85.0 (80.4, 88.9) 73.0 (64.0, 80.9) 34.8 (23.7, 47.2) 15.0 (7.1, 26.6)

OHR 達成までの期間（寛解例

のみ），週（95% CI）N/A N/A 12 (11.1, 12.1) 8.9 (4.1, 12.0)

CHR/OHR 持続期間 e N = 244 N = 84 N = 38 N = 17





イマチニブの

みによる治療

歴のある


イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者


中央値，週（95% CI） N/R N/R N/R 31.5 (28.9, 48.0)移行期/急性転化期への転換 f N = 288 N = 118 N = 63 N/A

投与中の転換，n 11 5 4無増悪生存期間 g N = 288 N = 119 N = 76 N = 64


中央値，月（95% CI) N/R N/R 22.1 (14.6, N/E) 5.5 (3.2, 8.3)全生存期間 g N = 288 N = 119 N = 76 N = 64


中央値，月（95% CI) N/R N/R N/R 11.1 (8.9, 19.8)* 承認済み適応に該当する患者の部分集団における有効性の結果については上記本文を参照。

スナップショット日：イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期患者は 2012 年 2 月 15 日，

イマチニブのみによる治療歴のある移行期，急性転化期および慢性期の患者は 2011 年 3 月 28 日

K-M：カプラン・マイヤー，N/A：該当せず，N/R：未評価，N/E：評価不能，CI：信頼区間，MCyR：細胞遺伝

学的大寛解，CCyR：細胞遺伝学的完全寛解，OHR：血液学的全般寛解，CHR：血液学的完全寛解

細胞遺伝学的寛解基準：MCyR には，CCyR［骨髄で Ph+分裂中期細胞が 0%または蛍光 in situ ハイブリダイゼー

ション法（FISH）で陽性細胞が 1%未満］と細胞遺伝学的部分寛解（PCyR）（1%～35%）が含まれる。細胞遺伝

学的寛解は，各骨髄検体中の 20 個以上の分裂中期細胞における Ph+分裂中期細胞の割合（%）に基づいている。

分裂中期細胞が 20 個以上得られない場合，ベースライン後の細胞遺伝学的評価に FISH 分析（細胞 200 個以上）

を使用できることとした。

OHR：血液学的全般寛解（CHR + 白血病のエビデンスなし）または慢性期への回復（RCP）。すべての反応は 4週間後に確認した。移行期および急性転化期の CML における CHR：白血球数が施設 ULN 以下，血小板数が







a. ベースライン時に有効な評価が行われた患者（N）を含む。解析では，慢性期の患者について，ベースライン

時の寛解例がベースライン後も寛解を維持していた場合，寛解例とみなせることとした。最短追跡期間（最後の

患者の初回投与からデータスナップショット日までの期間）は，イマチニブのみによる治療歴のある慢性期患者

では 24 ヵ月，イマチニブとその他 1 種類以上の TKI による治療歴のある慢性期患者では 25 ヵ月，移行期患者で

は 12 ヵ月，急性転化期患者では 18 ヵ月である。

b. 慢性期患者については，MCyR を達成または維持していた患者（N）を含む。

c. 移行期および急性転化期の患者については，最短追跡期間がそれぞれ 12 ヵ月および 18 ヵ月であるため，2 年

間のデータは示していない。

d. 症例数（N）には，ベースライン時に有効な血液学的評価が行われた患者を含む。これらの解析では，ベース

ライン時の寛解例がベースライン後も寛解を維持していた場合，寛解例とみなせることとした。

e. 慢性期患者では CHR，移行期および急性転化期の患者では OHR を達成または維持した患者（N）を含む。

f. ベースライン後に 1 回以上血液学的評価が行われた患者（N）を含む。





イマチニブの

みによる治療

歴のある


イマチニブお

よびダサチニ

ブまたはニロ

チニブによる

治療歴のある


少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある

移行期患者

少なくとも

イマチニブに

よる治療歴の

ある急性転化

期患者g. ボスチニブを 1 回以上投与された患者（N）を含む。

第 1/2 相試験で得られた限定的な臨床情報から，Bcr-Abl 変異を有する患者での臨床効果がある程

度示された（Table 4 参照）。

Table 4. 慢性期CML患者の評価可能集団におけるベースライン時のBcr-Abl変異の有無別寛

解率：イマチニブならびにダサチニブおよび/またはニロチニブによる治療歴のある

患者（3 次治療）

ベースライン時の Bcr-Abl 変異の有無ベースライン時の例数

n (%)a

MCyR 達成または維持

寛解例/評価可能例 b (%)n = 110

変異評価例 86 (100.0) 32/82 (39.0)変異なし 46 (53.5) 18/45 (40.0)

変異あり 40 (46.5) 14/37 (37.8)

ダサチニブ抵抗性変異 10 (11.6) 1/9 (11.1)E255K/V 2 (2.3) 0/2F317L 8 (9.3) 1/7 (14.3)

ニロチニブ抵抗性変異 c 12 (14.0) 7/12 (58.3)Y253H 6 (7.0) 5/6 (83.3)E255K/V 2 (2.3) 0/2F359C/V 5 (5.8) 3/5 (60.0)

スナップショット日：2012 年 2 月 15 日

MCyR：細胞遺伝学的大寛解

注：ベースライン時の遺伝子変異は治験薬の初回投与前に評価した。

a. 割合（%）はベースライン時に遺伝子変異の評価を受けた患者の数に基づく。

b. ベースライン時の疾患評価が有効な患者を評価可能例とする。

c. 1 例に 2 つ以上のニロチニブ抵抗性変異が認められた。

ニロチニブによる治療歴がある E255V 変異を有する 1 例が，最良効果として CHR を達成した。

In vitro 試験から，ボスチニブの T315I または V299L 変異に対する活性は低いことが示された。

したがって，これらの変異を有する患者では臨床効果は期待されない。




未治療の慢性期 CML 患者を対象とした臨床試験

新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者を対象に，国際多施設共同，無作為化，非盲検，比較，

第 3 相有効性および安全性試験を実施した。患者を 1：1 でボスチニブ 500 mg 1 日 1 回またはイ

マチニブ 400 mg 1 日 1 回のいずれかの投与群に無作為に割り付けた。

この試験の主要目的は，新たに診断された慢性期 Ph+ CML 患者における 1 年時点での CCyR を，

ボスチニブ群とイマチニブ群の間で比較することであった。この主要目的は達成されなかった。

その他の有効性に関する目的は，MMR を推定すること，CCyR，CHR および MMR の持続期間

を推定すること，ならびに移行期/急性転化期への転換までの期間を推定することであった。

ITT 集団の内訳は，ボスチニブ群 250 例，イマチニブ群 252 例であった。患者の無作為化では，

Sokal スコアおよび地域による層別化を実施した。

最後の患者の初回来院後 24 ヵ月以上が経過し，かつ投与期間の中央値が 27.51 ヵ月の時点で，1次治療を継続中の患者の割合はボスチニブ群 62.9%，イマチニブ群 71.3%であった。有効性の結

果を Table 5 に示す。これらの結果から，未治療の慢性期 CML 患者では，ボスチニブについて肯

定的なリスク・ベネフィット評価は確立されていない。

Table 5. 新たに診断された慢性期 CML 患者における有効性の結果（ITT 集団）

ボスチニブ

（n = 250）イマチニブ

（n = 252） p 値 a

CCyR 率，%（95% CI）24 ヵ月後 b 57.6 (51.5, 63.7) 65.1 (59.2, 71.0) 0.08112 ヵ月後 c 70.0 (64.3, 75.7) 67.9 (62.1, 73.6) 0.601

累積 CCyR 率 b 78.8 (73.7, 83.9) 81.0 (76.1, 85.8) 0.546MMR 率 d，%（95% CI）

24 ヵ月後 b 46.8 (40.6, 53.0) 41.3 (35.2, 47.3) 0.20512 ヵ月後 b 39.2 (33.1, 45.3) 25.4 (20.0, 30.8) <0.001

累積 MMR 率 b 61.2 (55.2, 67.2) 52.0 (45.8, 58.2) 0.035MMR 達成までの期間中

央値（寛解例のみ），週 b

（95% CI）

36.0 (35.4, 36.3) 48.3 (48.1, 59.7) 0.004

24 ヵ月後の OS 率 K-M 推

定値 b，%（95% CI）97.4 (94.3, 98.8) 94.7 (91.0, 96.9) n/a

a. 解析は Sokal リスク群（低，中，高）および地域により層別化して実施した。p 値はすべて両側検定による。

b. スナップショット日：2011 年 9 月 26 日，最短追跡期間：24 ヵ月

c. スナップショット日：2010 年 8 月 31 日，最短追跡期間：12 ヵ月

d. MMR（3 ログ感度）は[(BCR コピー/Abl コピー)IS] 0.001 および ABL コピー 3,000，CMR（4.5 ログ感度）は

[(BCR コピー/Abl コピー)IS] 0.000032 および ABL コピー 25,614 と定義した。

多重検定について調整は行わなかった。

n/a：算出せず，CI：信頼区間，CCyR：細胞遺伝学的完全寛解，MMR：分子遺伝学的大寛解，CMR：分子遺伝学

的完全寛解，IS：国際尺度

小児集団

欧州医薬品庁は，小児 CML 患者集団の 1 つ以上の部分集団における本剤の試験結果の提出義務

を延期した（小児への投与については 4.2 項参照）。




条件付き承認

本剤は，いわゆる「条件付き承認（conditional approval）」の枠組みのもとに承認された。すなわ

ち，本剤に関するさらなるエビデンスが待たれている。

欧州医薬品庁は本剤に関する新たな情報を少なくとも毎年審査する予定であり，本 SmPC は必要

に応じて更新される。

5.2. 薬物動態学的特性

吸収

健康被験者にボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，吸収は比較的緩徐であり，最高血

漿中濃度到達時間（tmax）中央値は 6 時間であった。Cmax（平均値 SD）は 112 29 ng/mL，AUC平均値は 2740 790 ng•h/mL であった。200～600 mg の用量範囲で，ボスチニブの AUC および

Cmaxは用量に比例して増加した。空腹時と比較して，食事によりボスチニブの Cmaxは 1.8 倍，AUCは 1.7 倍に増加した。CML 患者にボスチニブ錠を食後に 15 日間毎日投与したとき，Cmax平均値

は 200 12 ng/mL，AUC 平均値は 3650 425 ng•h/mL であった。ボスチニブの溶解度は pH 依存

的であり，胃内 pH 値が上昇すると吸収は減少した（4.5 項参照）。

分布

ボスチニブ 500 mg を食後に単回投与したとき，見かけの分布容積の平均値は 9,560 3,030 L で

あり，ボスチニブが血管外組織に広範に分布することが示唆された。

ボスチニブのヒト血漿蛋白質との結合率は，in vitro（94%）および健康被験者の ex vivo（96%）

で高く，結合に濃度依存性はみられなかった。

代謝

In vitro および in vivo 試験から，ボスチニブ（未変化体）はヒトで主に肝代謝を受けることが示

されている。ボスチニブ（400 mg または 500 mg）をヒトに単回または反復投与したとき，主な

循環血中代謝物はボスチニブの酸化的脱クロル体（M2）および N-脱メチル体（M5）であり，ボ

スチニブの N-オキサイド体（M6）は循環血中の微量代謝物であった。N-脱メチル体の全身曝露

量は未変化体の 25%，酸化的脱クロル体の全身曝露量は未変化体の 19%であった。足場非依存性

Src 形質転換線維芽細胞増殖アッセイにおけるこれら 3 種類の代謝物の活性は，すべてボスチニ

ブの 5%以下であった。糞中では，主な関連成分はボスチニブおよび N-脱メチル体であった。ヒ

ト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験では，ボスチニブの代謝に関与する主なチトクロム P450分子種は CYP3A4 であることが示された。また，薬物相互作用試験では，ケトコナゾールおよび

リファンピシンがボスチニブの薬物動態に著明な影響を及ぼすことが示された（4.5 項参照）。

CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1 または CYP3A5では，ボスチニブの代謝はみられなかった。

排泄

ボスチニブ 500 mg を食後に単回経口投与したとき，平均消失半減期（t½）は約 34 時間，平均経

口クリアランス（CL/F）は 197 57 L/h であった。ボスチニブを経口投与したマスバランス試験

では，9 日間で総投与量の平均 94.6%が回収された。糞中（91.3%）が主な排泄経路であり，尿中

での回収は投与量の 3.29%であった。投与量の 75%が 96 時間以内に回収された。ボスチニブ未




変化体の尿中排泄率は低く，健康被験者および進行固形癌患者の両方で，投与量の約 1%であっ

た。

特別な集団

肝機能障害：肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh クラス A，B および C）18 例および背景が

一致する健康被験者 9例に，ボスチニブ 200 mgを食後に投与して評価した。Child-PughクラスA，

B および C で，ボスチニブの血漿中 Cmaxはそれぞれ 2.4 倍，2 倍および 1.5 倍上昇し，ボスチニ

ブの血漿中 AUC はそれぞれ 2.3 倍，2 倍および 1.9 倍増加した。ボスチニブの t½は，健康被験者

よりも肝機能障害患者の方が長かった。

腎機能障害：腎機能障害への影響を評価する試験で，軽度，中等度または重度の腎機能障害を有

する被験者 26 例および背景が一致する健康被験者 8 例に，ボスチニブ 200 mg を食後に単回投与

した。腎機能障害の程度は，CrCL（Cockcroft-Gault 式による推定値）が 30 mL/min 未満を重度，

30 mL/min 以上 50 mL/min 以下を中等度，50 mL/min 超 80 mL/min 以下を軽度と定義した。AUCは，健康被験者と比較して，中等度および重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ 35%およ

び 60%大きかった。Cmax の最大値はそれぞれ 28%および 34%高かった。軽度の腎機能障害を有す

る被験者では，ボスチニブの曝露量の増加は認められなかった。ボスチニブの t½は，腎機能障害

を有する被験者と健康被験者で同程度であった。

母集団薬物動態モデルを用いた解析の結果，中等度の腎機能障害を有する患者に 400 mg/日，重

度の腎機能障害を有する患者に 300 mg/日を投与したときの AUC は，腎機能が正常な患者に

500 mg/日を投与したときの AUC と同程度であると予測される。

年齢，性別および人種：これらの人口統計学的因子の影響を評価する正式な試験は実施されてい

ない。Ph+白血病患者または固形癌患者を対象とした母集団薬物動態解析では，年齢，性別，体

重および人種による臨床的に意味のある影響はないことが示されている。

小児集団：本剤は 18 歳未満の小児ではまだ評価されていない。

5.3. 非臨床安全性データ

安全性薬理試験，反復投与毒性試験，遺伝毒性試験，生殖発生毒性試験，がん原性試験および光

毒性試験で本剤を評価した。


ボスチニブは呼吸機能に影響を及ぼさなかった。中枢神経系（CNS）試験では，ボスチニブを投

与したラットに瞳孔の縮小および歩行異常が認められた。瞳孔の大きさに関する無影響量

（NOEL）は求められなかったが，歩行異常に関する NOEL での曝露量は，CML 患者に 500 mgを投与したときの曝露量の 8 倍を上回った。hERG アッセイでのボスチニブの in vitro 活性から，

心再分極（QT 間隔）延長の可能性が示唆された。イヌを用いたボスチニブの経口投与試験では，

投与量 500 mg のときの臨床曝露量の 2 倍までの曝露量（各動物種における非結合画分に基づく

Cmaxの比較）で，ボスチニブは血圧の変化，心房性不整脈または心室性不整脈，心電図の PR，QRS または QTc 間隔の延長を引き起こさなかった。遅発性の心拍数増加が認められた。イヌを

用いた静脈内投与試験では，500 mg 投与時の臨床曝露量の 4.2～14.6 倍の曝露量で，一過性の心

拍数増加および血圧低下ならびに QTc 間隔の軽微な延長（10 msec 未満）が認められた。観察さ

れた影響とボスチニブ投与との関連について，結論は出ていない。





ラットを用いた最長 6 ヵ月間およびイヌを用いた最長 9 ヵ月間の反復投与毒性試験から，ボスチ

ニブの毒性の主な標的臓器は消化器系であることが示された。毒性徴候として糞の変化が認めら

れ，摂餌量および体重が減少し，一部の動物は死亡または安楽殺に至った。

組織病理学的検査では，腸管の内腔拡張，杯細胞過形成，出血，びらんおよび浮腫ならびに腸間

膜リンパ節の洞赤血球増加および出血が認められた。ラットでは肝臓も標的臓器として特定され

た。毒性の特徴として，肝細胞の肥大と相関した肝臓重量の増加がみられたが，肝酵素の増加や

肝細胞毒性の顕微鏡的徴候は認められず，ヒトでの関連性も不明である。各動物種における曝露

量の比較から，ラットの 6 ヵ月間毒性試験およびイヌの 9 ヵ月間毒性試験で毒性作用を示さな

かった曝露量は，ヒトに 500 mg を反復投与したときの曝露量と同程度か，それをやや上回る程

度であることが示されている。

遺伝毒性試験

細菌の in vitro 系および哺乳類の in vitro および in vivo 系を用いた遺伝毒性試験では，代謝活性化

の有無にかかわらず，ボスチニブの変異原性は示されなかった。


ラットの受胎能試験では，雄の受胎能がわずかに低下した。雌では，胚再吸収の増加ならびに着

床数および生存胎児数の減少が認められた。雄および雌での生殖に毒性作用を及ぼさない投与量

（それぞれ 30 mg/kg/日および 3 mg/kg/日）は，臨床用量 500 mg でのヒトにおける曝露量のそれ

ぞれ 0.5 倍および 0.2 倍に等しい（各動物種での非結合型 AUC に基づく）。

妊娠 Sprague-Dawley ラットを用いた胎盤通過試験で，妊娠中の胎児がボスチニブ由来の放射能に

曝露されることが示された。ラットの発生に対する無毒性量での曝露量は，500 mg をヒトに投与

したときの曝露量の 1.2 倍に等しい。ウサギを用いた発生毒性試験において，母体毒性が認めら

れた用量で，催奇形性（胸骨分節癒合，2 例の胎児には種々の内臓病変がみられた）および胎児

重量のわずかな減少が認められた。胎児への毒性作用が認められなかった最高用量（10 mg/kg）での曝露量は，500 mg を投与したヒトの曝露量の 0.7 倍であった（各動物種での非結合型 AUCに基づく）。

授乳中の Sprague-Dawley ラットに[14C]ボスチニブを単回経口投与（10 mg/kg）したとき，投与後

わずか 0.5 時間で放射能が乳汁中に排泄された。乳汁中の放射能濃度は，血漿中濃度よりも最大

8 倍高かった。これにより，授乳中の仔の血漿中に測定可能な濃度の放射能が認められた。

がん原性試験

ボスチニブは，ラットを用いた 2 年間がん原性試験でがん原性を示さなかった。

光毒性試験

ボスチニブは UV-B および UV-A の波長の光吸収能を有し，有色ラットの皮膚およびぶどう膜に

分布する。しかし，500 mg を投与したヒトにおける曝露量の 8 倍以上の曝露量で，UV 照射の存

在下でボスチニブに曝露された有色ラットの皮膚および眼に対して，ボスチニブは光毒性を示さ

なかった。




6. 薬剤に関する詳細

6.1. 添加物リスト

核錠

結晶セルロース（E460）クロスカルメロースナトリウム（E468）ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（ポロクサマー188）ポビドン（E1201）ステアリン酸マグネシウム（E470b）

フィルムコーティング剤

ポリビニルアルコール

酸化チタン（E171）マクロゴール 4000（マクロゴール 3350）タルク（E553b）三二酸化鉄（E172）

6.2. 配合禁忌

該当しない。

6.3. 有効期間

2 年

6.4. 貯蔵時の特別な注意

本剤の貯蔵に特別な条件は必要ない。

6.5. 容器の性状と内容物

14 錠または 15 錠入りの白色不透明の 3 層ブリスター（PVC/ACLAR/PVC）をアルミ箔の蓋材で

密封した PTP 包装。1 箱に 28 錠または 30 錠（1 箱あたりブリスター2 個）入り。

すべての包装単位が市販されるわけではない。

6.6. 廃棄時の特別な注意

未使用の薬剤や廃棄物は地域の要件に従って処分すること。

7. 医薬品市販承認取得者

Pfizer LtdRamsgate RoadSandwich, Kent CT13 9NJUnited Kingdom

8. 医薬品市販承認番号

EU/1/13/818/003EU/1/13/818/004




9. 初回承認・更新年月日

初回承認日：2013 年 3 月 27 日

最新の更新日：2014 年 2 月 20 日

10. 本文改訂年月日

本製品に関する詳細情報は，欧州医薬品庁のウェブサイト http://www.ema.europa.eu で入手するこ

とができる。

BOSUTINIBCDS Version


PREPARED BY PFIZER INC

CDS EFFECTIVE DATE:

Date of Superseded CDS:

BOSUTINIB

CORE DATA SHEET

Version

BOSUTINIBCDS Version


＊以下，非開示のため，CDS 3～29頁を削除


1.7 同種同効品一覧表


1. 同種同効品一覧表

本剤および本剤の同種同効品として，グリベック錠，スプリセル錠およびタシグナ

カプセルの情報をTable 1およびTable 2に示す。




Table 1. 同種同効品一覧表（ボシュリフ錠およびグリベック錠）

一般的名称ボスチニブ水和物イマチニブメシル酸塩

販売名ボシュリフ錠 100 mg グリベック錠 100 mg会社名ファイザー株式会社ノバルティスファーマ株式会社

承認年月日 — 2005 年 3 月 9 日

再審査年月日

再評価年月日

——

——

規制区分処方箋医薬品劇薬，処方せん医薬品

化学構造式

O

ON NN

H3C

CNNH

ClCl

O • H2O

H3C

H3C

剤形・含量フィルムコーティング錠

1 錠中：

ボスチニブ水和物 103.40 mg（ボスチニブとして 100 mg）

錠剤（フィルムコート錠）

1 錠中イマチニブメシル酸塩 119.5 mg（イマチニブとして 100 mg）を含

有する。

効能・効果前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病 1. 慢性骨髄性白血病

2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍

3. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病

4. FIP1L1-PDGFR陽性の下記疾患

好酸球増多症候群，慢性好酸球性白血病

効能・効果に関連

する使用上の注意

［効能・効果に関連する使用上の注意］

1. 未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確立し

ていない。

2. 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断

された患者に使用すること。

3. 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について，「臨

床成績」の項の内容を熟知し，最新のガイドライン等を参考

にして，本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で，本

剤以外の治療の実施についても慎重に検討し，適応患者の選

択を行うこと。

4. 前治療薬に不耐容の患者に本剤を投与する際には，慎重に経

過観察を行い，副作用発現に注意すること。

＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞

(1) 慢性骨髄性白血病については，染色体検査又は遺伝子検査により慢性

骨髄性白血病と診断された患者に使用する。

(2) 消化管間質腫瘍については，免疫組織学的検査により KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍と診断された患者に使用する。なお，KIT（CD117）陽性の確認は，十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施

すること。

(3) 急性リンパ性白血病については，染色体検査又は遺伝子検査により

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病と診断された患者

に使用する。

(4) 好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病については，染色体検査又

は遺伝子検査により FIP1L1-PDGFR陽性であることが確認された患

者に使用する。






用法・用量通常，成人にはボスチニブとして 1 日 1 回 500 mg を食後経口投

与する。なお，患者の状態により適宜増減するが，1 日 1 回 600 mgまで増量できる。

1. 慢性骨髄性白血病の場合

(1) 慢性期：

通常，成人にはイマチニブとして 1 日 1 回 400 mg を食後に経口投与

する。なお，血液所見，年齢・症状により適宜増減するが，1 日 1 回

600 mg まで増量できる。

(2) 移行期又は急性期：


する。なお，血液所見，年齢・症状により適宜増減するが，1 日 800 mg（400 mg を 1 日 2 回）まで増量できる。

2. KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍の場合


する。なお，年齢・症状により適宜減量する。

3. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の場合


する。なお，血液所見，年齢・症状により適宜減量する。

4. FIP1L1-PDGFR陽性の好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病の

場合


する。なお，患者の状態により，適宜増減するが，1 日 1 回 400 mg ま

で増量できる。

用法・用量に関連

する使用上の注意

［用法・用量に関連する使用上の注意］

1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について，有効性及び安全性は確

立していない。

2. 本剤の血中濃度が上昇するため，肝機能障害のある患者で

は，減量を考慮するとともに，患者の状態をより慎重に観察

し，有害事象の発現に十分注意すること。［「薬物動態」の

項参照］

3. 本剤の血中濃度が上昇するため，中等度以上の腎機能障害の

ある患者では，減量を考慮するとともに，患者の状態をより

慎重に観察し，有害事象の発現に十分注意すること。［「薬

物動態」の項参照］

4. 本剤の増量は，重篤な（グレード注）3 以上）副作用がなく，

下記のいずれかに該当する場合に限る。

(1) 本剤を 8 週間投与しても，十分な血液学的効果がみられ

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞

(1) 消化管刺激作用を最低限に抑えるため，本剤は食後に多めの水で服用

すること。

(2) 慢性骨髄性白血病については，重篤な有害事象がなく，白血病に関連

がない重篤な好中球減少や血小板減少が認められず，下記に該当する

場合は，【用法及び用量】に従って本剤を増量することができる。

① 病状が進行した場合（この場合はいつでも）

② 本剤を少なくとも 3 ヵ月以上投与しても，十分な血液学的効果が

みられない場合

③ これまで認められていた血液学的効果がみられなくなった場合

(3) 肝機能検査と用量調節

本剤投与中に肝機能検査値（ビリルビン，AST（GOT），ALT（GPT））の上昇が認められた場合は次表を参考に投与量を調節すること。

慢性骨髄性白血病ビリルビン値 /AST 投与量調節






ない場合

(2) 本剤を 12 週間投与しても，十分な細胞遺伝学的効果がみ

られない場合

5. 本剤投与により副作用が発現した場合には，以下の基準を参

考に，本剤を休薬，減量又は中止すること。

(1) 血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止基準

副作用処置

好中球数が

1,000/mm3未満又

は

血小板数が

50,000/mm3未満

好中球数が 1,000/mm3 以上及び血小

板数が 50,000/mm3 以上に回復するま

で休薬する。

休薬後 2 週間以内に回復した場合は，

回復後は休薬前と同一投与量で投与

を再開する。2 週間以降に回復した場

合は，1 回量を 100 mg 減量した上で再

開する。これらの血球減少症が再発し

た場合，回復後 1 回量を 100 mg 減量

した上で再開する*。* 1 日 1 回 300 mg より低い用量を投与した場合の有効性及

び安全性は検討されていない。

(2) 非血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止基準

副作用処置

肝トランスアミ

ナーゼが施設正

常値上限5倍超

施設正常値上限の2.5倍以下に回復す

るまで休薬する。回復後は400 mg 1日1回で投与を再開する。

休薬後4週間以内に回復しない場合は

投与を中止する。


ナーゼが施設正常

値上限3倍以上，ビ

リルビン値が施設

正常値上限2倍以

上及びALPが施設

正常値上限2倍未


（CML），消化管間質腫

瘍（GIST），フィラデル

フィア染色体陽性急性

リンパ性白血病（ Ph+ ALL），好酸球増多症候

群（HES）又は慢性好

酸球性白血病（CEL）

（GOT），ALT（GPT）値

慢性期 CML，移行期

CML 又は急性期 CML，GIST，Ph+ ALL，HES又は CEL

ビリルビン値＞施設正

常値上限の 3 倍

又は

AST，ALT 値＞施設正


① ビリルビン値が 1.5倍未満に，AST，ALT値が 2.5 倍未満に低

下するまで本剤を

休薬する。

② 本剤を減量して治

療を再開する。

(4) 血液検査と用量調節

本剤投与中に好中球減少，血小板減少が認められた場合は次表を参考

に投与量を調節すること。

慢性骨髄性白血病

（CML），消化管間質腫

瘍（GIST），フィラデル

フィア染色体陽性急性

リンパ性白血病（ Ph+ ALL），好酸球増多症候

群（HES）又は慢性好

酸球性白血病（CEL）

好中球数 /血小板数投与量調節

HES 又は CEL（初回用

量 100 mg/日）

好中球数＜1,000/mm3

又は

血小板数＜50,000/mm3

① 好中球数 1,500/mm3

以上及び血小板数

75,000/mm3 以上に

回復するまで休薬

する。

② 休薬前（重度の副作

用の発現前）と同用

量で治療を再開す






満

グレード注）3又は4の下痢

グレード注）1以下に回復するまで休薬

する。回復後は，400 mg 1日1回で投与

を再開する。

上記以外の非血

液系中等度又は

重度の副作用

回復するまで休薬する。回復後は，

400 mg 1日1回で投与を再開する。必要

に応じて500 mg 1日1回へ増量する。

注：グレードはNCI-CTCAE ver 3.0による。

る。

慢性期 CML，GIST（初

回用量 400 mg/ 日），

HES 又は CEL（用量

400 mg/日）


又は


① 好中球数 1,500/mm3

以上及び血小板数

75,000/mm3 以上に


する。

② 400 mg/日で治療を

再開する。

③ 再び好中球数が

1,000/mm3 を下回る

か，又は血小板数が

50,000/mm3 を下

回った場合は，①へ

戻り，300 mg/日で治

療を再開する。

移行期 CML，急性期

CML 又は Ph+ ALL（初

回用量 600 mg/日）

注 1 好中球数＜500/mm3

又は


① 血球減少が白血病

に関連しているか

否かを確認（骨髄穿

刺）する。

② 白血病に関連しな

い場合は 400 mg/日に減量する。

③ 血球減少が 2 週間続

く場合は更に

300 mg/日に減量す

る。

④ 白血病に関連しな

い血球減少が 4 週間

続く場合は好中球

数が 1,000/mm3 以

上，及び血小板数が

20,000/mm3 以上に


し，その後 300 mg/






日で治療を再開す

る。

注 1：原則として，少なくとも 1 ヵ月治療を継続後（患者の全身状態に十

分注意すること）

禁忌次の患者には投与しないこと

1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦，産婦，授

乳婦等への投与」の項参照］

次の患者には投与しないこと


2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「6. 妊婦，産婦，授乳婦等

への投与」の項参照）

使用上の注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 肝機能障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇することがあ

る。（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「薬物動態」

の項参照）］

(2) 中等度又は重度の腎機能障害のある患者［本剤の血中濃度が

上昇することがある。（「用法・用量に関連する使用上の注

意」，「薬物動態」の項参照）］

(3) 心疾患又はその既往歴のある患者［心疾患が悪化することが

ある。］

(4) QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT間隔延

長が起こるおそれがある。］

(5) 他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐容の慢性骨髄性白血病

患者［同様の副作用が起こるおそれがある。（「重要な基本

的注意」の項参照）］

(6) 高齢者［「高齢者」の項参照］

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) 肝障害のある患者〔代謝機能が低下しているため，本剤の体内濃度が

上昇する可能性がある。また，肝障害が悪化するおそれがある。〕

(2) 高齢者〔浮腫があらわれやすい。〕（「5. 高齢者への投与」の項参照）

(3) 心疾患又はその既往歴のある患者〔症状が悪化するおそれがある。ま

た，心合併症を有する好酸球増多症候群患者において，心原性ショッ

ク及び左室機能不全が発現したことが報告されている。〕

2. 重要な基本的注意

(1) AST（GOT），ALT（GPT），-GTP，ビリルビン等の上昇

を伴う肝機能障害があらわれることがあるので，投与開始

後，最初の 2 ヵ月間は 2 週間毎，3 ヵ月目は 1 回，また，患

者の状態に応じて肝機能検査を行い，患者の状態を十分に観

察すること。

(2) 白血球減少，好中球減少，顆粒球減少，血小板減少，貧血等

の骨髄抑制があらわれることがあるので，本剤投与開始前及

び本剤投与中は定期的に（投与開始後最初の 1 ヵ月間は 1 週

間毎，その後は 1 ヵ月毎），また，患者の状態に応じて血液

検査（血球数算定等）を行い，患者の状態を十分に観察する


(1) 消化管間質腫瘍の患者では，本剤投与によって，腫瘍の急激な壊死・

縮小をきたし腫瘍出血，消化管穿孔等があらわれることがあるので，

定期的に血液検査等を実施し，初期症状としての下血，吐血，貧血，

腹痛，腹部膨満感等の観察を十分に行うこと。異常が認められた場合

には，直ちに腹部 CT 検査等を実施して出血部位，穿孔所見の有無の

確認を行い，必要に応じて投与を中止し，適切な処置を行うこと。

(2) 本剤投与によって，体液貯留（胸水，肺水腫，腹水，心膜滲出液，心

タンポナーデ，うっ血性心不全）があらわれることがあるので，体重

を定期的に測定するなど観察を十分に行い，本剤投与中に急激な体重

の増加，呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し，利尿






こと。

(3) 体液貯留（心嚢液貯留，胸水，肺水腫，末梢性浮腫等）があ

らわれることがあるので，本剤投与中は体重を定期的に測定

する等，患者の状態を十分に観察し，急激な体重の増加，呼

吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し，利尿剤

を投与する等，適切な処置を行うこと。

(4) 経時的に腎機能が低下することがあるので，本剤投与開始前

及び本剤投与中は腎機能検査を行うなど患者の状態を十分

に観察すること。

(5) 慢性骨髄性白血病患者において，他のチロシンキナーゼ阻害

剤に不耐容の患者に本剤を投与する際には，投与中止の原因

となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがあるので，

前治療の副作用の内容を確認してから投与すること。

(6) 浮動性めまい，疲労，視力障害等があらわれることがあるの

で，このような場合には自動車の運転等危険を伴う機械の操

作に従事させないよう注意させること。

剤を投与するなど，適切な処置を行うこと。

(3) 本剤投与によって，重篤な肝機能障害があらわれることがあるので，

投与開始前と投与後は 1 ヵ月毎，あるいは患者の状態に応じて肝機能

検査（ビリルビン，AST（GOT），ALT（GPT）及び ALP 等）を行い，

異常が認められた場合には減量又は休薬すること。（＜用法及び用量

に関連する使用上の注意＞の項(3)参照）

(4) 本剤投与中は，定期的に血液検査（血球数算定，白血球分画等）を行

うこと。

本剤投与によって，白血球減少，好中球減少，血小板減少，貧血があ

らわれることがあるので，血液検査は投与開始前と投与後の 1 ヵ月間

は毎週，2 ヵ月目は隔週，また，その後は 2～3 ヵ月毎に行うこと。こ

れらの血球減少は疾患の病期にも依存し，慢性期慢性骨髄性白血病に

比べて移行期慢性骨髄性白血病や急性期慢性骨髄性白血病の患者で

の頻度が高い。重篤な好中球減少又は血小板減少があらわれた場合に

は減量又は休薬すること。（＜用法及び用量に関連する使用上の注意

＞の項(4)参照）

(5) 本剤の長期投与時における安全性は確立されていないので，長期投与

にあたっては観察を十分に行うこと。（【臨床成績】の項参照）

(6) めまい，眠気，霧視等があらわれることがあるので，高所作業，自動

車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

(7) 慢性骨髄性白血病，消化管間質腫瘍，好酸球増多症候群及び慢性好酸

球性白血病の治療では，他の抗悪性腫瘍剤との併用投与における安全

性は確立されていない。

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療において，本

剤と高用量抗悪性腫瘍剤の併用によりトランスアミナーゼ上昇及び

高ビリルビン血症を示す一過性の肝毒性があらわれることがあり，ま

た急性肝不全の報告もあることから，肝機能障害を起こすおそれのあ

る抗悪性腫瘍剤と併用する場合は観察を十分に行うこと。

(8) 好酸球増多症候群又は慢性好酸球性白血病に本剤を使用する際には，

関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知

申請への該当性に係る報告書：イマチニブメシル酸塩

（FIP1L1-PDGFR融合遺伝子陽性の慢性好酸球性白血病及び特発性

好酸球増多症候群）」等）を熟読すること。






3. 相互作用

本剤は主にCYP3A4で代謝される。in vitro試験において，本剤は

P-糖タンパクの基質及び阻害剤であり，乳癌耐性タンパクの基

質であることが示されている。［「薬物動態」の項参照］

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

CYP3A 阻害剤

アゾール系抗真菌剤

（イトラコナゾー

ル，ケトコナゾール，

フルコナゾール，ボ

リコナゾール等）

マクロライド系抗生

物質（クラリスロマ

イシン，エリスロマ

イシン等）

HIV プロテアーゼ阻

害剤（リトナビル等）

カルシウム拮抗薬

（ジルチアゼム，ベ

ラパミル等）

抗がん剤（イマチニ

ブ等）

アプレピタント，ト

フィソパム，シプロ

フロキサシン等

グレープフルーツ含有

食品

本剤の血中濃度が上昇

し，副作用の発現頻度

及び重症度が増加する

おそれがあるので，

CYP3A 阻害作用のない

又は弱い薬剤への代替

を考慮すること。やむ

を得ず併用する際には

本剤の減量を考慮する

とともに，患者の状態

を慎重に観察し，副作

用発現に十分注意する

こと。

これらの薬剤等が

CYP3A の代謝活性

を阻害するため，

本剤の血中濃度が

上昇する可能性が

ある。

CYP3A 誘導剤

フェニトイン，カル

バマゼピン，リ

ファンピシン，リ

ファブチン，フェノ

本剤の血中濃度が低下

し，本剤の有効性が減

弱するおそれがあるの

で，CYP3A 誘導作用の

ない又は弱い薬剤への


CYP3A の代謝活性

を誘導するため，

本剤の血中濃度が

低下する可能性が

3. 相互作用

本剤は主に薬物代謝酵素チトクローム P450（CYP3A4）で代謝されるの

で，本酵素の活性に影響を及ぼす薬剤と併用する場合には，注意して投

与すること。CYP3A4 活性を阻害する薬剤又は CYP3A4 によって代謝さ

れる薬剤との併用により，本剤の代謝が阻害され本剤の血中濃度が上昇

する可能性がある。また CYP 酵素を誘導する薬剤との併用により，本剤

の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。

一方，本剤は CYP3A4/5，CYP2D6 及び CYP2C9 の競合的阻害剤であるこ

とが in vitro 試験で示されており，これらの CYP 酵素により代謝される

他の薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法機序・危険因子

L-アスパラギナーゼ本剤との併用により肝

障害の発現率が上昇し

たとの報告がある。

機序は不明であるが，共

に肝障害の副作用を有

する。


エリスロマイシン

クラリスロマイシン


する可能性がある。本剤

とアゾール系抗真菌剤

（ケトコナゾール）の併

用により，本剤の Cmax及び AUC はそれぞれ

26%及び 40%増加した。

これらの薬剤は CYP3A4活性を阻害することに

より，本剤の代謝を阻害

し，血中濃度を上昇させ

る可能性がある。

フェニトイン

デキサメタゾン

カルバマゼピン

リファンピシン

フェノバルビタール

セイヨウオトギリソウ

（St. John’s Wort，セン

ト･ジョーンズ･ワート）

含有食品


する可能性がある。フェ

ニトインを長期投与中

の患者に本剤を投与し

た場合，フェニトインを

服用していない患者と

比べ本剤の AUC は約 5 分の 1 であった。リ

ファンピシン投与中に

本剤を併用投与した場

合，単独投与時に比べ，

これらの薬剤等は

CYP3A4 を誘導すること

により，本剤の代謝を促

進し，血中濃度を低下さ

せる可能性がある。






バルビタール，ボ

センタン，エファビ

レンツ，モダフィニ

ル，エトラビリン等

セイヨウオトギリソ

ウ含有食品

代替を考慮すること。ある。

胃内 pH に影響を及ぼ

す薬剤

プロトンポンプ阻害

剤（ランソプラゾール

等）




で，プロトンポンプ阻

害剤との併用は可能な

限り避けること。


胃内 pH をあげる

ため，本剤の吸収

が低下し，血中濃

度が低下する可能

性がある。

本剤の Cmax，AUC がそ

れぞれ 54%及び 74%低

下した。

シンバスタチン

シクロスポリン

ピモジド

トリアゾラム

ジヒドロピリジン系カ

ルシウム拮抗剤

これらの薬剤の血中濃

度が上昇することがあ

る。

本剤とシンバスタチン

の併用により，シンバス

タチンの Cmax 及び

AUC は平均でそれぞれ

2 及び 3 倍の増加を示し

た。また，この相互作用

には大きな個体差がみ

られ，Cmax 及び AUC に

おける比（併用 /単独）

の個別値はそれぞれ

0.54～ 17.6 及び 0.75～15.7（最小値～最大値）

の範囲であった。

本剤の CYP3A4 阻害作

用により CYP3A4 基質

薬物の代謝を阻害し，血

中濃度を上昇させる可

能性がある。

ニロチニブ本剤及びニロチニブの

血中濃度が上昇するこ

とがある。

本剤とニロチニブの併

用により，本剤の AUCは 18～39%，ニロチニブ

の AUC は 18～40%上昇

したとの報告がある。

ニロチニブが CYP3A4及び P 糖蛋白の活性を

阻害して本剤の血中濃

度を上昇させる可能性

がある。また，本剤が

CYP3A4 及び P 糖蛋白の

活性を阻害してニロチ

ニブの血中濃度を上昇

させる可能性もある。

ワルファリン本剤との併用によりプ

ロトロンビン比が顕著

に上昇したとの報告が

ある。抗凝固剤の投与が

必要とされる場合は，ヘ

パリンの投与が望まし

本剤の CYP2C9 阻害作

用によりワルファリン

の代謝を阻害し，血中濃

度を上昇させる可能性

がある。






い。

アセトアミノフェン本剤と高用量のアセト

アミノフェン（ 3 ～

3.5 g/日）との併用によ

り重篤な肝障害が発現

したとの報告がある。

機序は不明であるが，両

薬剤による肝毒性が増

強される可能性がある。

グレープフルーツ

ジュース


することがある。本剤服

用中は飲食を避けるこ

と。

発現機序の詳細は不明

であるが，グレープフ

ルーツジュースに含ま

れる成分が CYP3A4 を

阻害することにより，本

剤の代謝を阻害し，血中

濃度を上昇させる可能

性がある。

4. 副作用

国内第 I/II 相試験において，安全性評価対象例 63 例中，63 例

（100%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。そ

の主な副作用は下痢 59 例（93.7%），発疹 30 例（47.6%），ALT（GPT）上昇 24 例（38.1%）等であった。（承認時）

海外第 I/II 相試験において，安全性評価対象例 570 例中，560 例

（98.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。そ

の主な副作用は下痢 453 例（79.5%），悪心 237 例（41.6%），

嘔吐 196 例（34.4%）等であった。（承認時）

(1) 重大な副作用

1) 肝炎（頻度不明注 1）），肝機能障害（60.3%）：肝炎，AST（GOT），ALT（GPT），-GTP，ビリルビン等の上昇を

伴う肝機能障害等があらわれることがあるので，観察を

十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，減量又

は投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

2) 重度の下痢（12.7%注 2））：重度の下痢があらわれること

があるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合

には，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処置を

行うこと。

4. 副作用

慢性骨髄性白血病患者

国内臨床試験における副作用は，慢性期，移行期及び急性期慢性骨髄性

白血病患者 70 例中 70 例（100%）にみられた。主な副作用は嘔気 32 例

（45.7%），好中球減少症 30 例（42.9%），血小板減少症 28 例（40.0%），

白血球減少症 28 例（40.0%），発疹 28 例（40.0%），貧血 19 例（27.1%），

嘔吐 18 例（25.7%），眼瞼浮腫 17 例（24.3%），筋痙攣 10 例（14.3%）等

であった。

また，臨床検査値の副作用としては，血液検査としてリンパ球減少 43 例

（61.4%），好中球数減少 31 例（44.3%），ヘモグロビン減少 30 例（42.9%），

血小板数減少 24 例（34.3%），生化学検査として血清リン低下 51 例

（72.9%），血糖値上昇 37 例（52.9%），血清カリウム減少 28 例（40.0%），

ALP 上昇 22 例（31.4%）等であった。（カプセル剤の承認時までのデータ）

外国臨床試験では，慢性期，移行期及び急性期慢性骨髄性白血病患者

1,027 例中，主な副作用は表在性浮腫 643 例（62.6%），嘔気 632 例（61.5%），

筋痙直 474 例（46.2%），嘔吐 369 例（35.9%），下痢 346 例（33.7%），皮

膚炎（発疹を含む）336 例（32.7%），体重増加 187 例（18.2%），疲労感

173 例（16.8%），関節痛 166 例（16.2%），腹痛 165 例（16.1%），消化不

良 163 例（15.9%），筋骨格痛 158 例（15.4%），筋肉痛 153 例（14.9%），

頭痛 134 例（13.0%），出血 109 例（10.6%）［中枢神経系の出血：1 例（0.1%），






3) 骨髄抑制（57.1%）：血小板減少（33.3 %），貧血（31.7%），

白血球減少（27.0%），好中球減少（27.0%），顆粒球減

少（頻度不明注 1））等があらわれることがあるので，観察

を十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，減量

又は投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

4) 体液貯留（9.5%）：心嚢液貯留（3.2%），胸水（7.9%），

肺水腫（頻度不明注 1）），末梢性浮腫（頻度不明注 1））等

があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常

が認められた場合には，投与を中止する等，適切な処置

を行うこと。

5) ショック，アナフィラキシー（頻度不明注 1））：アナフィ

ラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので，観

察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止

し，適切な処置を行うこと。

6) 心障害（6.3%）：QT 間隔延長（1.6%），不整脈（頻度不

明注 1）），心筋梗塞（頻度不明注 1）），心房細動（頻度不

明注 1））等があらわれることがあるので，心電図検査や心

機能検査を行う等，観察を十分に行い，異常が認められ

た場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

7) 感染症（36.5%）：鼻咽頭炎（23.8 %），胃腸炎（4.8%），

肺炎（頻度不明注 1）），尿路感染（1.6%），敗血症（頻度

不明注 1））等の感染症があらわれることがあるので，定期

的に血液検査を実施する等，観察を十分に行い，異常が

認められた場合には，休薬，減量又は投与を中止する等，

適切な処置を行うこと。

8) 出血（15.9%）：脳出血（頻度不明注 1）），胃腸出血（頻

度不明注 1）），膣出血（頻度不明注 1）），眼出血（頻度不

明注 1）），口腔内出血（頻度不明注 1））等があらわれるこ

とがあるので，定期的に血液検査を実施する等，観察を

十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，減量又

は投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

9) 膵炎（3.2%）：膵炎があらわれることがあるので，観察

を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止

する等，適切な処置を行うこと。

10)間質性肺疾患（頻度不明注 1））：間質性肺疾患があらわれ

消化管出血：15 例（1.5%）等］，体液貯留（胸水，肺水腫，腹水，心膜

滲出液，うっ血性心不全等）76 例（7.4%）等であった。（カプセル剤の

データ）

KIT（CD117）陽性消化管間質腫瘍患者

国内臨床試験における副作用は切除不能又は転移性の KIT（CD117）陽性

消化管間質腫瘍患者 74 例全例に認められた。

主な副作用は嘔気 48 例（64.9%），下痢 40 例（54.1%），顔面浮腫 36 例

（48.6%），眼瞼浮腫 28 例（37.8%），皮膚炎 28 例（37.8%），下肢浮腫 26例（35.1%），嘔吐 25 例（33.8%），けん怠感 19 例（25.7%），食欲不振 17例（23.0%），浮腫 16 例（21.6%），好中球減少症 15 例（20.3%）等であっ

た。

また，臨床検査値の副作用は 74 例全例に認められた。主なものは血液検

査としてリンパ球数減少 57 例（77.0%），好中球数減少 48 例（64.9%），

白血球数減少 41 例（55.4%），ヘモグロビン減少 39 例（52.7%），血小板

数減少 21 例（28.4%），生化学検査として血中リン減少 68 例（91.9%），

血中アルブミン減少 28 例（37.8%），AST（GOT）増加 28 例（37.8%），

ALT（GPT）増加 27 例（36.5%），血中カリウム減少 24 例（32.4%）等で

あった。（カプセル剤の 2003 年 3 月までの集計）

外国臨床試験における副作用は切除不能又は転移性の KIT（CD117）陽性

消化管間質腫瘍患者 147 例中 145 例（98.6%）に認められた。主な副作用

は嘔気 89 例（60.5%），下痢 78 例（53.1%），眼窩周囲浮腫 78 例（53.1%），

筋痙攣 73 例（49.7%），疲労 67 例（45.6%），発疹 54 例（36.7%），鼓腸放

屁 45 例（30.6%），下肢浮腫 45 例（30.6%），頭痛 41 例（27.9%），嘔吐

28 例（19.0%），腹痛 27 例（18.4%）等であった。（カプセル剤のデータ）

フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者

国内臨床試験における副作用は 8 例中 8 例（100%）に認められた。主な

副作用は悪心 7 例（87.5%），嘔吐 5 例（62.5%），発疹 5 例（62.5%），好

中球減少症 4 例（50.0%），血小板減少症 4 例（50.0%），顔面浮腫 4 例

（50.0%），浮腫 4 例（50.0%），けん怠感 4 例（50.0%），ALP 上昇 4 例（50.0%），

総ビリルビン上昇 3 例（37.5%），上腹部痛 3 例（37.5%），貧血 3 例（37.5%），

白血球減少症 3 例（37.5%），発熱 3 例（37.5%），食欲不振 3 例（37.5%）

等であった。

また，臨床検査値の異常は 8 例中 8 例（100%）に認められた。主なもの

は血液検査として白血球数減少 8 例（100%），リンパ球数減少 8 例（100%），






ることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められ

た場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

11) 腎不全（頻度不明注 1））：腎不全があらわれることがある

ので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，

休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処置を行うこ

と。

12) 肺高血圧症（頻度不明注 1））：肺高血圧症があらわれるこ

とがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場

合には投与を中止するとともに，他の病因（胸水，肺水

腫等）との鑑別診断を実施した上で，適切な処置を行う

こと。

13) 腫瘍崩壊症候群（頻度不明注 1））：腫瘍崩壊症候群があら

われることがあるので，血清中電解質濃度及び腎機能検

査を行う等，観察を十分に行うこと。異常が認められた

場合には投与を中止し，適切な処置(生理食塩液，高尿酸

血症治療剤の投与，透析等)を行うとともに，症状が回復

するまで患者の状態を十分に観察すること。

注 1：海外で報告された副作用のため頻度不明。

注 2：グレード 3 以上の副作用

(2) その他の副作用

10%以上 5%～10%未満

5%未満頻度不明注）

皮膚発疹(49.2%)

そう痒症，脂

漏性皮膚炎，

ざ瘡

湿疹，皮脂欠

乏性湿疹，白

斑，光線過敏

性反応，脱毛

症，薬疹，皮

膚乾燥，紅

斑，過角化，

色素沈着障

害，全身紅

斑，手足症候

群，爪破損，

丘疹，皮膚色

素過剰，皮膚

色素減少，蕁

多形紅斑，剥

脱性発疹

ヘモグロビン減少 7 例（87.5%），好中球数減少 6 例（75.0%），血小板数

減少 3 例（37.5%），生化学検査として血清リン低下 6 例（75.0%），血清

カリウム低下 6 例（75.0%），AST（GOT）上昇 5 例（62.5%），ALP 上昇

5 例（62.5%），血清カルシウム低下 5 例（62.5%），ALT（GPT）上昇 4 例

（50.0%），血清アルブミン低下 4 例（50.0%），クレアチニン上昇 3 例

（37.5%）等であった。（申請時までのカプセル剤のデータ）

外国臨床試験における副作用は，再発 /治療抵抗性のフィラデルフィア染

色体陽性急性リンパ性白血病患者（48 例）及びリンパ芽球性急性期慢性

骨髄性白血病患者（8 例）56 例中 55 例（98.2%）に認められた。主な副

作用は悪心 43 例（76.8%），嘔吐 35 例（62.5%），末梢性浮腫 19 例（33.9%），

眼窩周囲浮腫 15 例（26.8%），筋痙攣 11 例（19.6%），貧血 10 例（17.9%），

上腹部痛 9 例（16.1%），好中球減少症 6 例（10.7%），下痢 6 例（10.7%）

等であった。（カプセル剤のデータ）


1) 骨髄抑制：汎血球減少（1%未満），白血球減少（35%未満），好中球減

少（25%未満），血小板減少，貧血（各 30%未満）があらわれることが

あるので定期的に血液検査（血球数算定，白血球分画等）を実施する

など観察を十分に行い，異常が認められた場合には減量又は投与を中

止し，適切な処置を行うこと。（「2. 重要な基本的注意」の項(4)参照）

2) 出血（脳出血，硬膜下出血，消化管出血）（1%未満）：脳出血，硬膜下

出血，消化管出血があらわれることがあるので，定期的に血液検査を

実施するなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には減量又は

投与を中止し，適切な処置を行うこと。

3) 消化管穿孔，腫瘍出血（各 1%未満）：消化管穿孔，腫瘍出血があらわ

れることがあるので観察を十分に行い，適切な処置を行うこと。また

特に，消化管間質腫瘍の患者では，腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし

腫瘍出血，消化管穿孔，腹膜炎等があらわれることがあるので，定期

的に血液検査等を実施し，下血，吐血，貧血，腹痛，腹部膨満感，嘔

気，嘔吐等の初期症状に注意するなど観察を十分に行うこと。異常が

認められた場合には，直ちに腹部 CT 検査等を実施して出血部位，穿

孔所見の有無の確認を行い，必要に応じて投与を中止し，適切な処置

を行うこと。（「2. 重要な基本的注意」の項(1)参照）

4) 肝機能障害（10%未満），黄疸（1%未満），肝不全（頻度不明）：AST（GOT），ALT（GPT），ALP，ビリルビン上昇を伴う肝機能障害，黄






麻疹

精神神経系頭痛傾眠，不安，

浮動性めま

い，味覚異常，

不眠症，肋間

神経痛，末梢

性ニューロパ

チー，錯感覚，

末梢性感覚

ニューロパ

チー，可逆性

後白質脳症症

候群

循環器高血圧，浮

腫，末梢冷感

感染症気管支炎毛包炎，膀胱

炎，感染，帯

状疱疹，癜

風，百日咳，

呼吸器感染

感覚器結膜炎，眼乾

燥，結膜充

血，難聴，メ

ニエール病，

視神経乳頭

浮腫，網膜色

素沈着，回転

性めまい

耳鳴

呼吸器咳嗽，発声障

害，鼻閉，口

腔咽頭痛，鼻

漏

呼吸困難，

呼吸不全

心血管系心拡大，僧帽

弁閉鎖不全

症，心室性期

心膜炎

疸，肝不全があらわれることがあるので，定期的に肝機能検査を実施

するなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には減量又は投与

を中止し，適切な処置を行うこと。（「2. 重要な基本的注意」の項(3)参照）

5) 重篤な体液貯留（胸水，腹水：各 5%未満，肺水腫，心膜滲出液，うっ

血性心不全：各 1%未満，心タンポナーデ：頻度不明）：重篤な体液貯

留（胸水，肺水腫，腹水，心膜滲出液，心タンポナーデ，うっ血性心

不全）があらわれることがあるので，体重を定期的に測定するなど観

察を十分に行い，本剤投与中に急激な体重の増加，呼吸困難等の異常

が認められた場合には投与を中止し，利尿剤を投与するなど，適切な

処置を行うこと。（「2. 重要な基本的注意」の項(2)参照）

6) 感染症：肺炎（5%未満），敗血症（1%未満）等の感染症があらわれる

ことがあるので，定期的に血液検査を実施し，観察を十分に行い，異

常が認められた場合には減量又は投与を中止し，適切な処置を行うこ

と。

7) 重篤な腎障害（5%未満）：急性腎不全等の重篤な腎障害があらわれる

ことがあるので，定期的に腎機能検査（血清クレアチニン，BUN 等）

を実施し，観察を十分に行い，異常が認められた場合には減量又は投

与を中止し，適切な処置を行うこと。

8) 間質性肺炎（5%未満），肺線維症（頻度不明）：間質性肺炎，肺線維症

があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた

場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

9) 重篤な皮膚症状：皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群），中毒

性表皮壊死症（Lyell 症候群）（いずれも頻度不明），剥脱性皮膚炎，多

形紅斑（各 1%未満）等の重篤な皮膚症状があらわれることがあるの

で，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適

切な処置を行うこと。

10)ショック，アナフィラキシー様症状（1%未満）：ショック，アナフィ

ラキシー様症状があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異

常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

11)心膜炎（頻度不明）：心膜炎があらわれることがあるので，観察を十

分に行い，胸痛等が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を

行うこと。

12)脳浮腫，頭蓋内圧上昇（いずれも頻度不明）：脳浮腫，頭蓋内圧上昇






外収縮

血液リンパ球減

少 (31.7%)好酸球増加

症

フィブリノ

ゲン増加，

INR 減少，

INR 増加，プ

ロトロン

ビン時間延

長，プロト

ロンビン時

間短縮，白血

球増加

発熱性好中

球減少症

消化器下痢

(93.7%) ，悪

心 (36.5%) ，嘔吐

(36.5%) ，腹

痛，口内炎，

胃炎

便秘，消化不

良，歯肉炎

腹部膨満，肛

門周囲痛，口

内乾燥，食道

炎，歯周炎，

腹部不快感，

裂肛，口唇

炎，消化管び

らん，舌炎，

口腔内白斑

症，便潜血，

歯痛

鼓腸

代謝食欲減退

(22.2%) ，低

リン酸血症

アルブミン

減少，カルシ

ウム減少

カリウム減

少，ナトリウ

ム減少，高脂

血症，総蛋白

減少，アルブ

ミン増加，カ

ルシウム増

加，クロール

減少，コリン

エステラー

ゼ減少，脱

水，高血糖，

抗利尿ホル

モン不適合

高カリウム

血症

があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた


13)麻痺性イレウス（頻度不明）：麻痺性イレウスがあらわれることがあ

るので，観察を十分に行い，嘔気，嘔吐，腹痛，便秘等が認められた


14)血栓症，塞栓症（いずれも頻度不明）：深部静脈血栓症，肺塞栓症等

があらわれることがあるので，観察を十分に行い，息切れ，胸痛，四

肢の疼痛，浮腫等が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を

行うこと。

15)横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛，脱力感，CK（CPK）上昇，血中

及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれる

ことがあるので，このような場合には直ちに投与を中止し，適切な処

置を行うこと。

16)腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：腫瘍崩壊症候群があらわれることがあ

るので，血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど，患者の状態を

十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し，適切

な処置（生理食塩液，高尿酸血症治療剤等の投与，透析等）を行うと

ともに，症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

17)肺高血圧症（頻度不明）：肺高血圧症があらわれることがあるので，

観察を十分に行い，呼吸困難，胸痛等の症状があらわれた場合には投

与を中止するとともに，他の病因（胸水，肺水腫等）との鑑別診断を

実施した上で，適切な処置を行うこと。


頻度不明 5%以上 1%～5%未満 1%未満

皮膚

挫創，乾癬悪

化，水疱性皮

疹，血管浮

腫，好中球浸

潤・有痛性紅

斑・発熱を伴

う皮膚障害

（Sweet 病），

苔癬様角化

発疹紅斑，脱毛，

湿疹，そう痒

角化症，頭皮

痛，疣贅，口

唇炎，口唇ヘ

ルペス，蕁麻

疹，帯状疱

疹，爪の障

害，色素沈着

障害，皮膚乾

燥，紫斑，皮






分泌

膵臓リパーゼ増

加 (20.6%)アミラーゼ

増加

アミラーゼ

減少

腎臓クレアチ

ニン増加

腎機能障害 BUN 増加，

尿中糖陽性，

尿中蛋白陽

性，尿比重異

常，尿酸増加

筋骨格系クレアチン

ホスホキ

ナーゼ増加

クレアチン

ホスホキ

ナーゼ減少，

背部痛，筋肉

痛，関節痛，

筋力低下，変

形性関節症，

骨壊死

骨痛

その他疲労，発熱，

体重減少

LDH 増加，

胸痛，血尿

インフル

エンザ，感覚

消失，膀胱

癌，悪寒，薬

物過敏症，耳

新生物，寝

汗，胸膜炎，

関節リウマ

チ，結膜出

血，鼻出血，

喀血，皮下出

血

無力症，疼痛

頻度は，国内第 I/II 相臨床試験に基づく。

注：海外で報告された副作用のため頻度不明。

症，扁平苔

癬，点状出

血，斑状出

血，手足症候

群

膚色素脱失，

光線過敏性

反応

精神神経系

リビドー減

退，錯乱，痙

攣発作，失神

-

頭痛感覚減退，錯

感覚，めま

い，回転性め

まい，末梢神

経障害，うつ

病，不安，片

頭痛，記憶障

害，不眠，頭

重感，傾眠

眼

網膜出血，眼

刺激，眼乾

燥，黄斑浮

腫，乳頭浮

腫，緑内障，

硝子体出血

-

流涙増加眼のそう痒

感，結膜炎，

結膜下出血，

霧視，眼充血

筋・骨格系

坐骨神経痛，

関節炎

筋痙攣関節痛，筋肉

痛

骨痛，関節・

筋のこわば

り，筋痙直，

腰痛，関節腫

脹，筋力低下

消化器

逆流性食道

炎，大腸炎，

おくび，胃腸

炎，食欲亢

進，憩室炎，

嚥下障害

嘔気，嘔吐，

下痢，食欲不

振

心窩部痛，腹

部膨満，腹部

不快感，腹

痛，鼓腸放

屁，味覚異

常，口内炎

口渇，膵炎，

消化管潰瘍，

口腔アフタ，

歯周炎，胃

炎，血便，便

秘，消化不

良，胸やけ

肝臓LDH 低下 LDH ， AST

（GOT），ALT総ビリル

ビン上昇-






（GPT），ALP上昇

呼吸器 - - -

咳嗽，急性上

気道炎，鼻・

咽頭炎，呼吸

困難，咽喉頭

痛，鼻出血

血液 -リンパ球減

少症，好酸球

増多症

白血球増多血小板増多

血管障害

末梢冷感

- -

血腫，舌血

腫，潮紅，血

圧上昇，血圧

低下

腎臓

腎臓痛，頻

尿，尿沈渣異

常，尿中ウロ

ビリノー

ゲン増加

-

BUN 上昇，血

清クレアチ

ニン上昇

尿潜血，尿蛋

白

浮腫 -

表在性浮腫

（眼窩周囲

浮腫，顔面浮

腫，眼瞼浮腫

等），下肢浮

腫

全身浮腫男性性器浮

腫

生殖器

乳房腫大，乳

頭痛，性的不

能

- -女性化乳房，

月経過多

臨床検査

ACTH 上昇，

TSH 上昇，血

清リン上昇，

血清総蛋白

上昇，プロト

ロンビン時

血清カリウ

ム低下，血清

リン低下，血

清アルブ

ミン低下

血清カリウ

ム上昇，血清

ナトリウム

低下，血清カ

ルシウム低

下，尿酸値上

フィブリ

ノーゲン減

少， CRP 上

昇，プロト

ロンビン時

間の延長，血






間の短縮，

APTT の延

長，フィブリ

ノーゲン増

加，FDP 上昇，

低マグネシ

ウム血症

昇又は低下，

血糖値上昇，

CK（CPK）上

昇

糖値低下，血

清総蛋白低

下，血中アミ

ラーゼ上昇

その他

頻脈，痛風，

悪寒，寝汗

けん怠感発熱，疲労

感，体重増加

発汗，体重減

少，脱水，耳

鳴，疼痛，脱

力（感），難

聴，胸痛，動

悸

5. 高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患

者の状態を観察しながら慎重に投与すること。


(1) 一般に高齢者では，生理機能が低下しているので減量するなど注意す

ること。

(2) 外国臨床試験では，軽度，中等度の表在性浮腫の発現頻度は 65 歳以

上の高齢者で若年者より高いとの成績が報告されている。（カプセル

剤のデータ）

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこ

と。また妊娠可能な婦人に対しては適切な避妊を行うよう指

導すること。［妊婦における使用経験はない。動物試験（ラッ

ト，ウサギ）において臨床曝露量と同等以下の曝露量で生存

胎児数の減少，催奇形性等が認められた。］

(2) 授乳中の婦人には，授乳を中止させること。［授乳婦におけ

る使用経験はない。動物実験（ラット）において，ボスチニ

ブ又はその代謝物が乳汁中に移行することが報告されてい

る。］


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また妊

娠可能な女性に対しては避妊するよう指導すること。〔外国において

ヒトでの流産や奇形を有する児の出産が報告されている。また動物実

験（妊娠ラット）では，ヒトでの最高臨床用量 800 mg/日にほぼ相当

する（体表面積換算）100 mg/kg/日を妊娠 6～15 日に投与することに

より，着床後死亡率の増加及び胎児体重の低下等の初期胚発生への影

響がみられ，更に外脳，脳瘤及び頭蓋骨欠損等が発現し催奇形性が認

められたことが報告されている。〕

(2) 授乳中の婦人には，授乳を中止させること。〔ヒトでイマチニブ及び

その活性代謝物が，乳汁中に移行するとの報告がある。〕

7. 小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は

確立していない（使用経験がない）。


(1) 低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立し

ていない（使用経験が少ない）。

(2) 小児に投与した場合，成長遅延が報告されている。






8. 過量投与

臨床試験において，800～1000 mg/日が投与された患者で，悪心，

下痢，嘔吐，疲労，頭痛等が認められた。

8. 過量投与

国内外で過量投与例が報告されている。海外において，最大 10 g を服用

した（単回投与）との報告がある。

徴候，症状：悪心，嘔吐，腹痛，下痢，食欲減退，発疹，紅斑，浮腫，

疲労，筋痙縮，筋肉痛，脱力，腹水，頭痛，発熱，血清クレアチニン上

昇，トランスアミナーゼ上昇，ビリルビン上昇，CK（CPK）上昇，好中

球数減少，血小板減少症，汎血球減少症。

処置：患者を観察し，適切な処置を行うこと。

9. 適用上の注意

薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用

するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部

が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤

な合併症を併発することが報告されている。］


薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう

指導すること。（PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入

し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが

報告されている）

— 10.その他の注意

(1) 本剤との関連性は明確ではないが，海外からの報告で本剤投与中に骨

壊死が発現したとの報告がある。

(2) 海外からの報告で，レボチロキシン補充療法を受けている甲状腺摘出

患者において，本剤投与中に甲状腺機能低下症があらわれたとの報告

がある。

(3) 過量投与に関して，ラットを用いた 2 週間反復経口投与試験では，臨

床用量 800 mg の約 2.5 倍（体表面積換算）に相当する 1,200 mg/m2/日（200 mg/kg/日）の 14 日間投与により，死亡は認められていない。約

7.5 倍の用量である 3,600 mg/m2/日（600 mg/kg/日）では，投与 7～10日に一般状態の悪化及び死亡が認められ，病理組織学的検査において

広範な組織に変性病変が観察されている。

(4) ラットを用いた 2 週間反復経口投与試験の 200 mg/kg/日以上の群及び

イヌを用いた 2 週間反復経口投与試験の 30 mg/kg/日以上の群で，胸

腺・リンパ節等のリンパ系組織において萎縮，リンパ球崩壊もしくは

リンパ球枯渇がみられ，サルを用いた 39 週間反復経口投与試験の

15 mg/kg/日以上の群でマラリア感染の悪化が認められたとの報告が

ある。

(5) イヌを用いた 13 週間反復経口投与試験の 30 mg/kg/日以上の群で精子

形成の低下がみられ，ラットを用いた受胎能及び初期胚発生への影響

に関する試験では，交配前 70 日間の投与により 60 mg/kg/日群におい






て，精巣重量，精巣上体重量及び運動精子率の低下が認められたとの

報告がある。

(6) ラットを用いた 2 年間のがん原性試験で，腎臓の腺腫 /腺癌・尿路（腎

盂，膀胱及び尿道）の乳頭腫・小腸の腺癌・上皮小体の腺腫・副腎の

良性及び悪性の髄質腫瘍・前胃の乳頭腫 /扁平上皮癌・陰核腺の乳頭

腫・包皮腺の扁平上皮癌（60 mg/kg/日投与），包皮腺の乳頭腫（30 及

び 60 mg/kg/日投与）の発現頻度の増加がみられたとの報告がある。ま

た，非腫瘍性病変として，心臓の肥大及び拡張の発現頻度の増加がみ

られたとの報告がある。

作成・改訂年月 2014 年 7 月作成（第 1 版） 2012 年 10 月改訂（第 10 版）

備考 — —




Table 2. 同種同効品一覧表（スプリセル錠およびタシグナカプセル）

一般的名称ダサチニブ水和物ニロチニブ塩酸塩水和物

販売名スプリセル錠 20 mg／スプリセル錠 50 mg タシグナカプセル 150 mg／タシグナカプセル 200 mg会社名ブリストル・マイヤーズ株式会社ノバルティスファーマ株式会社

承認年月日 2009 年 1 月 21 日タシグナカプセル 150 mg：2010 年 12 月 21 日

タシグナカプセル 200 mg：2009 年 1 月 21 日

再審査年月日

再評価年月日

——

——

規制区分劇薬，処方せん医薬品劇薬，処方せん医薬品

化学構造式

剤形・含量フィルムコート錠

スプリセル錠 20 mg，スプリセル錠 50 mg はそれぞれ 1 錠中，

ダサチニブ 20 mg，50 mg（ダサチニブ水和物として 20.7 mg，51.8 mg）を含有する。

硬カプセル剤

タシグナカプセル 150 mg： 1 カプセル中ニロチニブ塩酸塩水和物

165.45 mg（ニロチニブとして 150 mg）を含有

する。

タシグナカプセル 200 mg： 1 カプセル中ニロチニブ塩酸塩水和物

220.60 mg（ニロチニブとして 200 mg）を含有

する。

効能・効果 1. 慢性骨髄性白血病

2. 再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ

性白血病

慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病

効能・効果に関

連する使用上

の注意

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞

(1) 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断

された患者に使用すること。

(2) 【臨床成績】の項の内容を熟知し，本剤の有効性及び安全性

を十分に理解した上で，適応患者の選択を行うこと。

(3) イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者に本剤を使用す

る際には，イマチニブに効果不十分又は忍容性のない患者を

選択すること。

(4) イマチニブに忍容性のない患者に本剤を使用する際には，慎

＜効能又は効果に関連する使用上の注意＞

(1) 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に

使用すること。

(2) 【臨床成績】の項の内容を熟知し，本剤の有効性及び安全性を十分に理

解した上で，適応患者の選択を行うこと。

(3) イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者に対する本剤の投与は，イマ

チニブで効果不十分又はイマチニブに忍容性のない患者を対象とするこ

と。

(4) イマチニブに忍容性のない患者に本剤を投与する際には，慎重に経過観






重に経過観察を行い，副作用発現に注意すること（「慎重投

与」の項参照）。

察を行い，副作用発現に注意すること。（「1. 慎重投与」の項参照）

用法・用量 1. 慢性骨髄性白血病

(1) 慢性期

通常，成人にはダサチニブとして 1 日 1 回 100 mg を経口投

与する。

なお，患者の状態により適宜増減するが，1 日 1 回 140 mgまで増量できる。

(2) 移行期又は急性期

通常，成人にはダサチニブとして 1 回 70 mg を 1 日 2 回経口

投与する。

なお，患者の状態により適宜増減するが，1 回 90 mg を 1 日

2 回まで増量できる。

2. 再発又は難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ

性白血病

通常，成人にはダサチニブとして 1 回 70 mg を 1 日 2 回経口

投与する。なお，患者の状態により適宜増減するが，1 回 90 mgを 1 日 2 回まで増量できる。

通常，成人にはニロチニブとして 1 回 400 mg を食事の 1 時間以上前又は食

後 2 時間以降に 1 日 2 回，12 時間毎を目安に経口投与する。ただし，初発の

慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には，1 回投与量は 300 mg とする。なお，

患者の状態により適宜減量する。

用法・用量に関

連する使用上

の注意

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞

(1) 本剤の用法・用量は，【臨床成績】の項の内容を熟知した上

で，患者の状態や化学療法歴に応じて選択すること。

(2) 他の抗悪性腫瘍剤との併用について，有効性及び安全性は確


(3) 副作用により，本剤を休薬，減量又は中止する場合には，副

作用の症状，重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

1) 血液系の副作用と投与量調節の基準

疾患及び病期好中球数 /血小板数

投与量調節

慢性期慢性骨髄

性白血病（CML）（初回用量 1 日 1回 100 mg）

好中球数

<1,000/mm3

又は

血小板数

<50,000/mm3

① 好中球数 1,000/mm3 以上及

び血小板数 50,000/mm3 以上

に回復するまで休薬する。

② 1 日 1 回 100 mg で治療を再

開する。

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞

(1) 本剤の用法・用量は，【臨床成績】の項の内容を熟知した上で，患者の状

態や化学療法歴に応じて選択すること。

(2) 他の抗悪性腫瘍剤との併用について，有効性及び安全性は確立していな

い。

(3) 食後に本剤を投与した場合，本剤の血中濃度が増加するとの報告がある。

食事の影響を避けるため食事の 1 時間前から食後 2 時間までの間の服用

は避けること。（【薬物動態】の項参照）

(4) 副作用により，本剤を休薬，減量又は中止する場合には，副作用の症状，

重症度等に応じて以下の基準を考慮すること。

1) 血液系の副作用と投与量調節の基準

本剤の投与中に白血病に関連しない好中球減少，血小板減少，貧血（ヘ

モグロビン低下）が認められた場合は，次表を参考に投与量を調節する

こと。

休薬・減量基準投与量調節






③ 血小板数が 25,000/mm3 を下

回るか，再び好中球数が 7日間を超えて 1,000/mm3 を

下回った場合は，①へ戻り，

2 回目の発現時は 1 日 1 回

80 mg で治療を再開する。3回目の発現時は，初発の慢性

期 CML 患者では 1 日 1 回

50 mg で治療を再開し，イマ

チニブに効果不十分又は忍

容性のない慢性期 CML 患者

では投与を中止する。

移行期 CML，急

性期 CML 又は

フィラデルフィ

ア染色体陽性急

性リンパ性白血

病（Ph+ ALL）（初回用量 1 回

70 mg を 1 日 2回）

注 1)好中球数

<500/mm3

又は

血小板数

<10,000/mm3

① 血球減少が白血病に関連し

ているかを確認（骨髄穿刺

又は生検）する。

② 白血病に関連しない場合

は，好中球数 1,000/mm3 以上

及び血小板数 20,000/mm3 以

上に回復するまで休薬す

る。

③ 1 回 70 mg を 1 日 2 回で治療

を再開する。

④ 再度発現した場合には，①

へ戻り，2 回目の発現時は 1回 50 mg を 1 日 2 回，3 回目

の発現時は 1 回 40 mg を 1日 2 回で治療を再開する。

⑤ 白血病に関連する場合は，1回 90 mg を 1 日 2 回までの

増量を考慮する。

注 1：原則として，患者の全身状態に十分注意し，少なくとも投与

開始（第 1 日）から第 14 日までは治療を継続した後の検査値

2) 非血液系の副作用と投与量調節の基準

300 mg 1 日 2 回

投与中の初発

の慢性期の慢

性骨髄性白血

病（CML）


又は


又は

ヘモグロビン＜8.0 g/dL

1. 好中球数 1,500/mm3以上又は血小

板数 75,000/mm3 以上又はヘモグ

ロビン 10.0 g/dL 以上に回復する

まで休薬する。

2. 2 週間以内に回復した場合は，

300 mg 1 日 2 回の用量で再開す

る。

3. 2 週間以内に回復しなかった場合

は，患者の状態により，400 mg 1日 1 回に減量する。

400 mg 1 日 2 回

投与中のイマ

チニブ抵抗性

の慢性期 CML


又は



板数 50,000/mm3 以上に回復する




る。



400 mg 1 日 2 回

投与中のイマ

チニブ抵抗性

の移行期 CML

好中球数＜500/mm3

又は



板数 20,000/mm3 以上に回復する




る。



2) 非血液系の副作用と投与量調節の基準

本剤の投与中に肝機能検査値（ビリルビン，AST（GOT），ALT（GPT）），膵機能検査値（リパーゼ）の上昇，QT 間隔延長及びその他の非血液系の

副作用が認められた場合は，次表を参考に投与量を調節すること。






疾患及び病期副作用の

重症度投与量調節

慢性期慢性骨髄

性白血病（CML）（初回用量 1 日 1回 100 mg）

グレード 3又は 4

① グレード 1 以下又はベース

ラインに回復するまで休薬

する。

② 1 日 1 回 80 mg で治療を再開

する。

③ 再び同じ副作用（グレード 3又は 4）が発現した場合に

は，初発の慢性期 CML 患者

では①へ戻り， 1 日 1 回

50 mg で治療を再開し，イマ

チニブに効果不十分又は忍

容性のない慢性期 CML患者

では原則として投与を中止

する。

移行期 CML，急

性期 CML 又は

フィラデルフィ

ア染色体陽性急

性リンパ性白血

病（Ph+ ALL）（初回用量 1 回

70 mg を 1 日 2回）

グレード 3又は 4

① グレード 1 以下又はベース

ラインに回復するまで休薬

する。

② 1 回 50 mg を 1 日 2 回で治療

を再開する。

③ 再び同じ副作用（グレード 3又は 4）が発現した場合に

は，原則として投与を中止

する。

グレードは NCI-CTC に準じる。

(4) 患者の安全性と忍容性を考慮して下記に該当する場合は，

【用法及び用量】に従って，慢性期慢性骨髄性白血病では 1回 140 mg まで，移行期慢性骨髄性白血病，急性期慢性骨髄

性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白

血病では 1 回 90 mg まで増量することができる。

1) 病状が進行した場合

2) 少なくとも 1 ヵ月以上投与しても，十分な血液学的効果

a) 初発の慢性期の慢性骨髄性白血病


肝機能検査値

（ビリルビン，

AST（ GOT），

ALT（GPT））


常値上限の 1.5 倍かつ

≦3 倍

又は

AST 値，ALT 値＞施設正

常値上限の 2.5 倍かつ

≦5 倍

1. ビリルビン値が施設正常値上限

の 1.5 倍未満に，AST，ALT 値が

2.5 倍未満に低下するまで本剤を

休薬する。

2. 300 mg 1 日 2 回の用量で再開す

る。



又は






休薬する。

2. 400 mg 1 日 1 回に減量して再開

する。

膵機能検査値

（リパーゼ）

リパーゼ値＞施設正常

値上限の 2 倍

1. リパーゼ値が施設正常値上限の


休薬する。


する。

QT 間隔延長 480 msec 以上の延長

1. 本剤を休薬する。

2. 2 週間以内に，450 msec 未満かつ

ベースライン値からの延長が

20 msec 以内に回復した場合は，


る。

2 週間の休薬以降も，450 msec 以

上の場合は，本剤の投与を中止

する。

3. 投与を再開した後に，再度，

450 msec 以上の延長が認められ

た場合は，本剤の投与を中止す

る。

グレード 2 のその他の非血液系の副作用が発現した場合は，グレード 1 以下に回






がみられない場合復するまで，本剤を休薬すること。投与を再開する場合には，300 mg 1 日 2 回の

用量で再開する。

グレード 3 以上のその他の非血液系の副作用が発現した場合は，グレード 1 以下

に回復するまで，本剤を休薬すること。投与を再開する場合には，400 mg 1 日 1回に減量するなど注意すること（グレードは NCI-CTC に準じる）。

b) イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病


肝機能検査値

（ビリルビン，

AST（ GOT），

ALT（GPT））



又は






休薬する。


する。

膵機能検査値

（リパーゼ）

リパーゼ値＞施設正常

値上限の 2 倍

1. リパーゼ値が施設正常値上限の


休薬する。


する。

QT 間隔延長 480 msec 以上の延長

1. 本剤を休薬する。

2. 2 週間以内に，450 msec 未満かつ

ベースライン値からの延長が

20 msec 以内に回復した場合は，


る。

2 週間の休薬以降も，450 msec 以

上 480 msec 未満の場合は，

400 mg 1 日 1 回に減量して再開

する。


した後に，再度，480 msec 以上

の延長が認められた場合は，本

剤の投与を中止する。

グレード 3 以上のその他の非血液系の副作用が発現した場合は，グレード 1 以下






に回復するまで，本剤を休薬すること。投与を再開する場合には，400 mg 1 日 1回に減量するなど注意すること（グレードは NCI-CTC に準じる）。

禁忌次の患者には投与しないこと

(1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

(2) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦，産婦，授

乳婦等への投与」の項参照）

次の患者には投与しないこと


2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「6. 妊婦，産婦，授乳婦等への

投与」の項参照）

使用上の注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1) イマチニブに忍容性のない慢性骨髄性白血病患者［同様の副

作用が起こるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参

照）。］

(2) 間質性肺疾患の既往歴のある患者［間質性肺疾患を増悪させ

るおそれがある。］

(3) 肝障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため，肝障

害のある患者では高い血中濃度が持続するおそれがある

（「薬物動態」の項参照）。］

(4) QT 間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT 間隔延

長が起こるおそれがある（「重要な基本的注意」の項参照）。］

(5) 血小板機能を抑制する薬剤あるいは抗凝固剤を投与中の患

者［出血傾向を増強するおそれがある（「重要な基本的注意」

の項参照）。］

(6) 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

(7) 心疾患の既往歴又は危険因子を有する患者［心臓の副作用

（急性心不全，うっ血性心不全，心筋症，拡張機能障害，駆

出率低下，左室機能不全及び致死的な心筋梗塞等）が発現す

るおそれがある。］


(1) 心疾患又はその既往歴のある患者〔心疾患が悪化するおそれがある。〕

(2) QT 間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者〔QT 間隔延長が起こる

おそれがある。〕（「2. 重要な基本的注意」の項参照）

(3) 肝機能障害のある患者〔肝機能障害が悪化するおそれがある。また，肝

機能障害により本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。〕（【薬物動

態】の項参照）

(4) 膵炎又はその既往歴のある患者〔膵炎が悪化又は再発するおそれがあ

る。〕

(5) イマチニブに忍容性のない患者〔同様の副作用が起こるおそれがある。〕

（「2. 重要な基本的注意」の項参照）

(6) 高齢者（「5. 高齢者への投与」の項参照）


(1) イマチニブに忍容性のない患者に本剤を投与する際には，イ

マチニブの投与中止の原因となった副作用と同様の副作用

が起こるおそれがあるので，前治療の副作用の内容を確認し

てから投与すること。

(2) 本剤投与中は，定期的に血液検査（血球数算定，白血球分画

等）を行うこと。

本剤投与により，白血球減少，好中球減少，血小板減少，貧

血があらわれることがあるので，血液検査は投与開始前と投


(1) 本剤の投与中は，定期的に血液検査（血球数算定，白血球分画等）を行

うこと。本剤投与によって，血小板減少，好中球減少，貧血があらわれ

ることがあるので，血液検査を投与開始前と投与後の 2 ヵ月間は 2 週毎，

その後は 1 ヵ月毎に行い，また必要に応じて追加すること。これらの血

球減少はイマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病患者において頻度が高

く，また慢性期に比べ移行期の慢性骨髄性白血病患者での頻度が高い。

血小板減少，好中球減少，貧血があらわれた場合には休薬，減量又は中

止し，必要に応じて G-CSF 製剤の投与，輸血を考慮すること。（＜用法及






与後の 2 ヵ月間は毎週，その後は 1 ヵ月毎に，また，患者の

状態に応じて適宜行うこと。

これらの血球減少は疾患の病期にも依存し，慢性期慢性骨髄

性白血病に比べて移行期・急性期慢性骨髄性白血病やフィラ

デルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の患者での頻度

が高い。重篤な好中球減少又は血小板減少があらわれた場合

には減量又は休薬すること（＜用法・用量に関連する使用上

の注意＞の項参照）。本剤の投与にあたっては G-CSF 製剤の

適切な使用に関しても考慮すること。

(3) 血小板減少時に出血が生じることがあるので，定期的に血液

検査と患者の観察を十分に行い，重篤な出血が生じた場合に

は減量又は休薬とともに適切な支持療法を行うこと。

(4) 体液貯留（胸水，肺水腫，心嚢液貯留，腹水，全身性浮腫等）

があらわれることがある。呼吸困難，乾性咳嗽等の胸水を示

唆する症状が認められた場合には胸部 X 線の検査を実施し，

重篤な胸水は必要に応じ胸腔穿刺，酸素吸入を行うこと。本

剤投与中は患者の状態を十分に観察し，体液貯留が認められ

た場合には，利尿剤又は短期間の副腎皮質ホルモン剤の投与

等の適切な支持療法を行うこと。

(5) QT 間隔延長が報告されているため，QT 間隔延長のおそれ又

はその既往歴のある患者では適切な心電図モニタリングを

行い，QT 間隔延長が認められた場合には減量又は休薬とと

もに電解質異常（低カリウム血症，低マグネシウム血症等）

の補正を行うこと（「慎重投与」の項参照）。

び用量に関連する使用上の注意＞の項参照）

(2) QT 間隔延長があらわれることがあるので，本剤投与開始前には，心電図

検査を行うこと。また，本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の

状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，必要に応じて休薬，

減量又は中止し，適切な処置を行うこと。なお，電解質異常のある患者

（低カリウム血症又は低マグネシウム血症等）に本剤を投与する場合に

は，投与開始前に必ず電解質の補正を行い，定期的に血液検査を実施す

ること。（＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞，｢3. 相互作用」，｢4. 副作用」の項参照）

(3) 外国において，本剤投与後の突然死が，心疾患又はその既往歴，心リス

ク因子のある患者で報告されている。QT 間隔延長が寄与因子の可能性が

ある。

(4) 体液貯留（胸水，肺水腫，心嚢液貯留，心タンポナーデ，うっ血性心不

全）があらわれることがあるので，体重を定期的に測定するなど観察を

十分に行い，本剤投与中に急激な体重の増加，呼吸困難等の異常が認め

られた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

(5) 血中のビリルビン，肝トランスアミナーゼ，リパーゼ増加があらわれる

ことがあるので，肝機能や膵酵素に関する血液検査を定期的に行い，異

常が認められた場合には休薬，減量又は中止すること。（＜用法及び用量

に関連する使用上の注意＞の項参照）

(6) 高血糖があらわれることがあるため，本剤投与中は，定期的に血糖値の

測定を行い，異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

(7) イマチニブに忍容性のない患者へ本剤を投与する場合には，イマチニブ

の投与中止の原因となった副作用と同様の副作用が発現するおそれがあ

るので，前治療の副作用の内容を確認し，患者の状態を十分に観察する

こと。（「1. 慎重投与」の項参照）

(8) めまい，霧視・視力低下等の視力障害等があらわれることがあるので，

このような場合には，高所作業，自動車の運転等危険を伴う機械の操作

に従事させないよう注意すること。

3. 相互作用

CYP3A4 を時間依存的に阻害し，CYP3A4 で主に代謝される薬剤

の代謝クリアランスを低下させる可能性がある。


3. 相互作用

本剤は主に代謝酵素 CYP3A4 及び一部 CYP2C8 で代謝され，また P 糖蛋白

（Pgp）の基質であることから，本剤の吸収と消失は CYP3A4 又は Pgp に影

響を及ぼす薬剤により影響を受けると考えられる。







CYP3A4 阻害剤

アゾール系抗真菌

剤（イトラコナ

ゾール，ケトコナ

ゾール等）

マクロライド系抗

生剤（エリスロマ

イシン，クラリス

ロマイシン，テリ

スロマイシン等）

HIV プロテアーゼ

阻害剤（リトナビ

ル，アタザナビル

硫酸塩，インジナ

ビル硫酸塩エタ

ノール付加物，ネ

ルフィナビルメシ

ル酸塩，サキナビ

ルメシル酸塩等）


ジュース

本剤とケトコナゾー

ルの併用により，本

剤の Cmax 及び AUCはそれぞれ 4 倍及び

5 倍増加した。

CYP3A4 阻害作用の

ない又は低い代替薬

の使用が推奨され

る。CYP3A4 阻害作

用の強い薬剤との併

用が避けられない場

合は，有害事象の発

現に十分注意して観

察を行い，本剤を減

量して投与すること

を考慮すること。


CYP3A4 活性を阻害

し，本剤の血中濃度

を上昇させる可能性

がある。

CYP3A4 誘導剤

デキサメタゾン，

フェニトイン，カ

ルバマゼピン，リ

ファンピシン，

フェノバルビター

ル等


ウ（St. John’s Wort，セント・ジョーン

ズ・ワート）含有食

品

本剤の血中濃度が低

下する可能性があ

る。リファンピシン

8 日間投与後に本剤

を投与した場合，本

剤の Cmax 及び AUCはそれぞれ 81%及び

82% 低下した。

CYP3A4 誘導作用の

強い薬剤との併用は

推奨されない。

CYP3A4 誘導剤を処


CYP3A4 を誘導し，

本剤の血中濃度を低

下させる可能性があ

る。



CYP3A4 を阻害する薬

剤等


（イトラコナゾー

ル，ボリコナゾール

等）

リトナビル


テリスロマイシン


ジュース等

本剤の血中濃度が上昇することが

あるため，CYP3A4 阻害作用がない

又は弱い薬剤への代替を考慮する

こと。併用する場合は，観察を十分

に行い QT 間隔延長等に注意するこ

と。

また，本剤とアゾール系抗真菌剤

（ケトコナゾール：国内未発売の経

口剤）との併用により，本剤の Cmax及び AUC はそれぞれ 1.8 倍及び 3倍に上昇したとの報告がある。


CYP3A4 活性を阻

害することによ

り，本剤の代謝を

阻害し，血中濃度

を上昇させる可能

性がある。

CYP3A4 を誘導する薬

剤等

フェニトイン

リファンピシン

カルバマゼピン

フェノバルビタール

デキサメタゾン


ウ（St.John’s Wort，セント・ジョーン

ズ・ワート）含有食

品等

本剤の血中濃度が低下することが

あるため，CYP3A4 誘導作用が弱い

薬剤への代替を考慮すること。

本剤とリファンピシンの併用によ

り，本剤の Cmax 及び AUC がそれ

ぞれ 1/3 及び 1/5 に低下したとの報

告がある。


CYP3A4 を誘導す

ることにより，本

剤の代謝を促進

し，血中濃度を低

下させる可能性が

ある。

CYP3A4 により代謝さ

れる薬剤

ミダゾラム等

これらの薬剤の血中濃度が上昇す

ることがある。

本剤とミダゾラムの併用により，ミ

ダゾラムの Cmax 及び AUC はそれ

ぞれ 1.2 倍及び 1.3 倍に上昇したと

の報告がある。

本剤がこれらの薬

剤の代謝を阻害

し，血中濃度を上

昇させる可能性が

ある。

CYP3A4，P 糖蛋白の基

質及び阻害する薬剤

イマチニブ等

本剤及びこれらの薬剤の血中濃度

が上昇することがある。

本剤とイマチニブの併用により，イ

これらの薬剤が

CYP3A4 及び P 糖

蛋白の活性を阻害






方する場合，誘導作

用のない又は低い代

替薬を考慮するこ

と。

制酸剤（水酸化アル

ミニウム・水酸化マ

グネシウム含有製

剤）

本剤と制酸剤の同時

投与は避けること。

制酸剤の投与が必要

な場合には，本剤投

与の少なくとも 2 時間前又は 2 時間後に

投与すること。

本剤の吸収が抑制さ

れ，血中濃度が低下

する可能性がある。

H2 受容体拮抗剤

ファモチジン等


剤

オメプラゾール等

H2 受容体拮抗剤又は


剤との併用は推奨さ

れない。ファモチ

ジン投与 10 時間後

に本剤を投与したと

きの本剤の Cmax 及

び AUC はそれぞれ

63% 及び 61% 低下

し，オメプラゾール

を 4 日間投与し，最

終投与 22 時間後に

本剤を投与したとき

の本剤の Cmax 及び

AUC はそれぞれ 42%及び 43%低下した。

本剤投与中は，これ

らの薬剤に替えて制

酸剤の投与を考慮す

ること。

本剤の吸収が抑制さ

れ，血中濃度が低下

する可能性がある。

CYP3A4 の基質とな

る薬剤

シンバスタチン


る薬剤の血中濃度が

上昇する可能性があ

本剤の CYP3A4 阻害

作用によりこれら薬

剤の血中濃度を上昇

マチニブの AUC は 18～39%，本剤

の AUC は 18～40%上昇したとの報

告がある。

して本剤の血中濃

度を上昇させる可

能性，及び本剤が

CYP3A4 及び P 糖

蛋白の活性を阻害

してこれらの薬剤

の血中濃度を上昇

させる可能性があ

る。

抗不整脈剤

アミオダロン

ジソピラミド

プロカインアミド

キニジン

ソタロール等

QT 間隔延長を起こす

おそれのある他の薬

剤


ハロペリドール

モキシフロキサシン

ベプリジル

ピモジド等

QT 間隔延長を起こす又は悪化させ

るおそれがあるため，観察を十分に

行うこと。

共に QT 間隔延長

の副作用を有する

ため。

胃内の pH を上昇させ

る薬剤


剤等

本剤の吸収が低下することがある。

本剤とエソメプラゾールの併用に

より，本剤の Cmax 及び AUC はそ

れぞれ 27%及び 34%減少したとの

報告がある。

なお，ファモチジン，制酸剤につい

ては，本剤と服用時間をずらすこと

で，本剤の Cmax 及び AUC に影響

はなかったとの報告がある（ファモ

チジン：本剤投与 10 時間前及び 2時間後に投与，制酸剤：本剤投与 2

本剤の溶解度は

pH の上昇により

低下するため。






シクロスポリン

ピモジド

キニジン硫酸塩水

和物

タクロリムス水和

物

エルゴタミン酒石

酸塩

ジヒドロエルゴタ

ミンメシル酸塩等

る。本剤とシンバス

タチンの併用によ

り，シンバスタチン

の Cmax 及び AUC は

それぞれ 37% 及び

20%上昇した。本剤

を治療係数が低い


る薬剤と併用する場

合には注意するこ

と。

させる可能性があ

る。

QT 間隔延長を起こ

すことが知られてい

る薬剤

イミプラミン塩酸

塩

ピモジド等

QT 間隔延長作用を

増強する可能性があ

る。

本剤及びこれらの薬

剤はいずれも QT 間

隔を延長させるおそ

れがあるため，併用

により作用が増強す

る可能性がある。

抗不整脈薬

キニジン硫酸塩水

和物

プロカインアミド

塩酸塩

ジソピラミド

ソタロール塩酸塩

等

時間前又は 2 時間後に投与）。

4. 副作用

副作用の概要

初発の慢性期慢性骨髄性白血病

国際共同臨床第 III 相試験において本剤（初回用量 100 mg 1 日 1回）の投与を受けた初発の慢性期慢性骨髄性白血病患者 258 例

（日本人安全性評価対象 26 例を含む）の成績を以下に示す。10%以上の患者にみられた副作用は，下痢 45 例（17.4%），頭痛 30例（11.6%），胸水 26 例（10.1%）であった。また，10%以上の

患者にみられたグレード 3 又は 4 の臨床検査値異常は，好中球

4. 副作用

初発の慢性期の慢性骨髄性白血病

国際共同第 III 相試験における副作用は，本剤（300 mg 1 日 2 回又は 400 mg 1 日 2 回注 1）投与 556 例（日本人 51 例を含む）中 521 例（93.7%）にみられ

た。主な副作用は発疹 192 例（34.5%），血小板減少症 102 例（18.3%），頭痛

101 例（18.2%），悪心 96 例（17.3%），高ビリルビン血症 85 例（15.3%），そ

う痒症 82 例（14.7%），好中球減少症 71 例（12.8%），脱毛症 60 例（10.8%）

等であった。検査値異常の主な副作用は，ALT（GPT）増加 135 例（24.3%），

AST（GOT）増加 68 例（12.2%），血中ビリルビン増加 56 例（10.1%），リパー






減少症 53/256 例（20.7%），血小板減少症 49/256 例（19.1%），

貧血 26/256 例（10.2%）であった。（効能又は効果の一変承認時

までの集計）

イマチニブ抵抗性の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染

色体陽性急性リンパ性白血病

国内の臨床試験において本剤（初回用量 50 mg*，70 mg 又は

90 mg* 1 日 2 回，100 mg 1 日 1 回）の投与を受けた白血病の患

者 77 例の成績を以下に示す（*：承認外用法用量）。20%以上の

患者にみられた副作用は，血小板数減少 58 例（75.3%），好中球

数減少 57 例（74.0%），白血球数減少 50 例（64.9%），リンパ球

数減少 45 例（58.4%），ALT（GPT）増加 40 例（51.9%），LDH増加 39 例（50.6%），AST（GOT）増加 37 例（48.1%），下痢 36例（46.8%），貧血 34 例（44.2%），胸水 32 例（41.6%），発疹 31例（40.3%），頭痛，発熱各 30 例（39.0%），血中リン減少 29 例

（37.7%），CK（CPK）増加，ヘモグロビン減少，赤血球数減少

各 28 例（36.4%），ヘマトクリット減少 26 例（33.8%），倦怠感，

咳嗽各 25 例（32.5%），尿中蛋白陽性 24 例（31.2%），血中アル

ブミン減少 23 例（29.9%），鼻咽頭炎，-GTP 増加各 22 例（28.6%），

浮腫，便秘，悪心，ALP 増加各 20 例（26.0%），体重増加 18 例

（23.4%），筋痛 17 例（22.1%），CD4 リンパ球減少，血中尿酸

増加，総蛋白減少，尿中血陽性各 16 例（20.8%）であった。（効

能又は効果の一変承認時までの集計）


1) 骨髄抑制：汎血球減少（0.9%），白血球減少（21.5%），好中

球減少（34.3%），血小板減少（34.0%），貧血（16.4%）があ

らわれることがあるので定期的に血液検査（血球数算定，白

血球分画等）を実施するなど観察を十分に行い，異常が認め

られた場合には減量又は休薬し，適切な処置を行うこと。

2) 出血（脳出血・硬膜下出血，消化管出血）：脳出血・硬膜下

出血（0.8%注 1)），消化管出血（3.3%）があらわれることがあ

るので，定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行

い，異常が認められた場合には減量又は投与を中止し，適切

な処置を行うこと。

ゼ増加 46 例（8.3%）等であった。（注 1：本剤の承認された 1 日用量は，【用

法及び用量】の項参照）

（24 ヵ月時点（2010 年 8 月）の集計）

イマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病

国内第 II 相試験における副作用は，慢性期，移行期，急性期注 2 の慢性骨髄

性白血病患者及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病注 2 患者

34 例中 34 例（100.0%）にみられた。主な副作用は発疹 17 例（50.0%），好

中球減少症 12 例（35.3%），頭痛，悪心各 11 例（32.4%），血小板減少症，嘔

吐，高ビリルビン血症各 10 例（29.4%），白血球減少症，高血糖各 9 例（26.5%），

貧血，発熱各 8 例（23.5%）等であった。検査値異常の主な副作用は，血中

ビリルビン増加 10 例（29.4%），リパーゼ増加 8 例（23.5%），ALT（GPT）増加，-GTP 増加各 6 例（17.6%）等であった。（注 2：本剤の承認された効

能又は効果は，【効能又は効果】の項参照）（効能又は効果の一変承認時まで

の集計）


1) 骨髄抑制：汎血球減少（0.5%），好中球減少（14.6%），白血球減少（9.5%），

血小板減少（21.5%），貧血（11.0%）があらわれることがあるので，定期

的に血液検査（血球数算定，白血球分画等）を実施するなど観察を十分

に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を

行うこと。（｢2. 重要な基本的注意」の項参照）

2) QT 間隔延長（2.5%）：QT 間隔延長があらわれることがあるので，心電図

検査を実施するなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与

を中止するなど，適切な処置を行うこと。（＜用法及び用量に関連する使

用上の注意＞，「1. 慎重投与」，｢2. 重要な基本的注意」，「3. 相互作用」

の項参照）

3) 心筋梗塞（0.2%），狭心症（0.5%），心不全（0.2%）：心筋梗塞，狭心症，

心不全があらわれることがあるので，症状や徴候がみられた場合には速

やかに検査を行い，投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。（「1. 慎重投与」の項参照）

4) 末梢動脈閉塞性疾患（0.2％）：閉塞性動脈硬化症，末梢性虚血，四肢動脈血

栓症等の末梢動脈閉塞性疾患があらわれることがあり，壊死に至った例が報

告されている。観察を十分に行い，間欠性跛行，疼痛，冷感，しびれ等が認

められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。

5) 脳梗塞，一過性脳虚血発作（頻度不明）：脳梗塞，一過性脳虚血発作があ






3) 体液貯留（胸水，肺水腫，心嚢液貯留，腹水，全身性浮腫等）：

胸水（17.3%），肺水腫（0.6%），心嚢液貯留（3.0%），腹水（0.3%），

全身性浮腫（3.5%注 1)）等があらわれることがある。呼吸困

難，乾性咳嗽等の胸水を示唆する症状が認められた場合には

胸部 X 線の検査を実施すること。重篤な胸水は，必要に応じ

て胸腔穿刺，酸素吸入を行うこと。本剤投与中は患者の状態

を十分に観察し，体液貯留が認められた場合には，利尿剤又

は短期間の副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な支持療法

を行うこと。

4) 感染症：肺炎（1.8%），敗血症（0.3%）等の感染症があらわ

れることがあるので，定期的に血液検査を実施し，観察を十

分に行い，異常が認められた場合には減量又は投与を中止

し，適切な処置を行うこと。

5) 間質性肺疾患：間質性肺疾患（0.9%）があらわれることがあ

るので，観察を十分に行い，発熱，咳嗽，呼吸困難及び胸部

X 線検査異常等が認められた場合には投与を中止し，副腎皮

質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6) 腫瘍崩壊症候群：腫瘍崩壊症候群（0.9%）があらわれること

があるので，血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど，

患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合に

は投与を中止し，適切な処置（生理食塩液，高尿酸血症治療

剤等の投与，透析等）を行うとともに，症状が回復するまで

患者の状態を十分に観察すること。

7) 心電図 QT 延長：心電図 QT 延長（2.7%）があらわれること

があるので，適切な心電図モニタリングを行い，QT 間隔延

長が認められた場合には減量又は休薬とともに電解質異常

（低カリウム血症，低マグネシウム血症等）の補正を行うこ

と。

8) 心不全，心筋梗塞：心不全（0.6%），心筋梗塞（0.2%注 1)）が

あらわれることがあるので，適宜心機能検査を行うなど観察

を十分に行い，異常が認められた場合には，減量，休薬又は

投与を中止し，適切な処置を行うこと。

9) 急性腎不全：急性腎不全（0.3%）があらわれることがあるの

で，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，減量，

らわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合に

は投与を中止し，適切な処置を行うこと。

6) 高血糖（5.3%）：高血糖があらわれることがあるので，観察を十分に行い，

異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（「2．重要な基本的

注意」の項参照）

7) 心膜炎（0.2％）：心膜炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，

異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。

8) 出血（頭蓋内出血（頻度不明注 3），消化管出血（0.2％），後腹膜出血（頻

度不明注 3））：頭蓋内出血，消化管出血，後腹膜出血があらわれることが

あり，また出血性ショックに至ることがあるので，定期的に血液検査を

実施するなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止

するなど，適切な処置を行うこと。

9) 感染症：肺炎（0.5％），敗血症（0.2％）等の感染症があらわれることが

あるので，定期的に血液検査を実施するなど観察を十分に行い，異常が

認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。

10)肝炎（0.5％），肝機能障害（3.6％），黄疸（0.5％）：肝炎，肝機能障害，

黄疸があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められ

た場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。（＜用法及び用

量に関連する使用上の注意＞，「1. 慎重投与」の項参照）

11)膵炎（1.9％）：膵炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異

常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。

（〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉，「1．慎重投与」の項参照）

12)体液貯留（胸水（0.5％），肺水腫（頻度不明注 3），心嚢液貯留（0.3％），

うっ血性心不全（頻度不明注 3），心タンポナーデ（0.2％））：胸水，肺水

腫，心嚢液貯留，うっ血性心不全，心タンポナーデがあらわれることが

あるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止す

るなど，適切な処置を行うこと。（「2．重要な基本的注意」の項参照）

13)間質性肺疾患（0.2％）：間質性肺疾患があらわれることがあるので，観察

を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な

処置を行うこと。

14)脳浮腫（頻度不明注 3）：脳浮腫があらわれることがあるので，観察を十分

に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切な処置を

行うこと。

15)消化管穿孔（頻度不明注 3）：消化管穿孔があらわれることがあるので，観






休薬又は投与を中止し，適切な処置を行うこと。

10)肺動脈性肺高血圧症：肺動脈性肺高血圧症（頻度不明）があ

らわれることがあり，本剤を長期にわたり投与した際に発現

した例も報告されている。観察を十分に行い，呼吸困難，胸

痛等の症状があらわれた場合には投与を中止するとともに，

他の病因（胸水，肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で，

適切な処置を行うこと。

注 1)：海外臨床試験における副作用発現頻度


次のような副作用があらわれた場合には，症状に応じて適切


種類 /頻度 10%以上 10%未満頻度不明注 2)

感染症

感染，鼻咽頭炎，

気管支炎，膀胱

炎，サイトメガ

ロウイルス感

染，毛包炎，胃

腸炎，ヘルペス

ウイルス感染，

眼感染，インフ

ルエンザ，膣

カンジダ症，尿

路感染，気管支

肺炎，蜂巣炎，

帯状疱疹，爪白

癬，外耳炎，足

部白癬，上気道

感染，歯肉感染，

感染性腸炎，副

鼻腔炎

感染性小腸結腸

炎

血液

リンパ球数減少網状赤血球数減

少，発熱性好中

球減少症，播種

赤芽球癆

察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止するなど，適切


16)腫瘍崩壊症候群（頻度不明注 3）：腫瘍崩壊症候群があらわれることがある

ので，血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど，患者の状態を十分

に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置

（生理食塩液，高尿酸血症治療剤等の投与，透析等）を行うとともに，

症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。


頻度不明注 3 1%以上 0.5%～1%未満 0.5%未満

皮膚

手足症候群，点

状出血，皮膚潰

瘍，過角化

発疹（42.9%），

そう痒症

（ 15.3%），脱

毛症（10.3%），

皮膚乾燥

（ 8.6% ），紅

斑，皮膚炎，湿

疹，皮膚疼痛，

皮膚色素過剰，

多汗症，寝汗，

皮膚剥脱

蕁麻疹，ざ瘡，

挫傷，皮膚乳頭

腫

斑状出血，光線

過敏，水疱，結

節性紅斑，皮膚

嚢腫，皮膚萎

縮，脂腺過形

成，皮膚肥厚，

皮膚変色，顔面

腫脹，剥脱性発

疹，多形紅斑

精神障害失見当識不眠症うつ病，不安不快気分，錯乱

状態

神経系障害

注意力障害，視

神経炎

頭痛（19.0%），

浮動性めまい，

感覚鈍麻，味覚

異常，末梢性

ニューロパ

シー

片頭痛，嗜眠，

錯感覚

意識消失，失

神，健忘，振戦，

知覚過敏，異常

感覚，下肢静止

不能症候群

眼

眼出血，複視，

眼部腫脹，視神

経乳頭浮腫，羞

明

眼乾燥，結膜

炎，眼瞼浮腫，

眼そう痒症，眼

充血

光視症，結膜出

血，眼痛，視力

低下，眼窩周囲

浮腫

眼瞼炎，眼刺

激，網脈絡膜

症，強膜充血，

結膜充血，オ

キュラーサー

フェス疾患，霧






性血管内凝固，

CD4 リンパ球数

増加，プロト

ロンビン時間延

長，網状赤血球

数増加， APTT延長，白血球数

増加，好中球数

増加，血小板数

増加，リンパ球

数増加，好酸球

数増加， INR 増

加，単球数減少，

プロトロンビン

時間短縮，CD4リンパ球数減

少，リンパ節症，

鉄欠乏性貧血，

血中フィブリノ

ゲン増加，フィ

ブリン分解産物

増加

免疫系移植片対宿主

病，過敏症

結節性紅斑

代謝

電解質異常

（リン，カリウ

ム，カルシウム注 3)，マグネシウ

ム，ナトリウム，

クロール）

甲状腺機能低下

症，血中甲状腺

刺激ホルモン増

加，BNP 増加，

CRP 増加，脱水，

総蛋白増加，食

欲不振，血中尿

酸増加，血中ア

ルブミン減少，

総蛋白減少，糖

視，視力障害

耳・

迷路障害-

回転性めまい-

聴覚障害，耳

鳴，耳痛

筋・骨格系

関節腫脹筋骨格痛

（ 18.8%），筋

痙縮（8.0%），

関節痛

（8.0%），背部

痛

筋骨格硬直，筋

力低下

関節炎，側腹部

痛

消化器

吐血，潰瘍性食

道炎，亜イレウ

ス

悪心（18.1%），

嘔吐（8.3%），

上腹部痛

（8.3%），便秘

（8.0%），下痢

（ 7.6% ），腹

痛，消化不良，

腹部膨満，鼓

腸，腹部不快感

胃腸炎，口内

炎，口内乾燥，

痔核，胃食道逆

流

食道痛，胃潰

瘍，裂孔ヘルニ

ア，メレナ，歯

肉炎，歯の知覚

過敏，口腔内潰

瘍形成

肝臓

胆汁うっ滞ビリルビン増

加（ 27.5%），

ALT（GPT）増

加（ 23.9%），

AST（GOT）増

加（ 12.2%），

ALP 増加，

-GTP 増加

-

肝腫大

呼吸器

胸膜痛，咽喉刺

激感，喘鳴，口

腔咽頭痛

呼吸困難，咳嗽鼻出血咽喉痛，発声障

害，胸膜炎，肺

高血圧症

心臓障害

冠動脈疾患，房

室ブロック，心

粗動，心雑音

動悸期外収縮，不整

脈，心房細動，

頻脈

徐脈，駆出率減

少，心拡大，チ

アノーゼ

血液 -リンパ球減少

症

発熱性好中球

減少症

血小板血症，白

血球増加症，好






尿病

精神

不眠症，抑うつ

気分，無感情

不安，感情不安

定，錯乱状態，

リビドー減退

神経系

頭痛味覚異常，浮動

性めまい，意識

消失，傾眠，肋

間神経痛，感覚

鈍麻，振戦，手

根管症候群，体

位性めまい，頚

椎症性神経炎，

頚腕症候群，片

頭痛，脳腫瘤，

大脳石灰化

失神，健忘，痙

攣，脳血管発作，

一過性脳虚血発

作，末梢性

ニューロパ

チー，視神経炎

眼

霧視，角膜炎，

眼球乾燥，結膜

充血，羞明，ア

レルギー性結膜

炎，結膜炎，白

内障，眼脂，後

嚢部混濁，網膜

症，飛蚊症，眼

圧上昇

耳

耳不快感，耳管

閉塞，耳鳴，聴

力低下

回転性めまい

心臓

心拡大，動悸，

頻脈，大動脈弁

閉鎖不全症，僧

帽弁閉鎖不全

症，洞性徐脈，

上室性期外収

縮，心室性期外

心機能障害，狭

心症，心膜炎，

心室性不整脈，

心室性頻脈，心

筋炎，急性冠動

脈症候群，肺性

心，心房細動，

酸球増加症

血管障害高血圧クリー

ゼ

高血圧，潮紅-

血腫，低血圧，

血栓症

腎臓

尿意切迫，尿失

禁，血尿，腎不

全

血中クレアチ

ニン増加

BUN 増加頻尿，排尿困

難，着色尿

生殖器

勃起不全

-女性化乳房月経過多，乳頭

腫脹，乳房硬

結，乳房痛

感染症 -

毛包炎，鼻咽頭

炎，ヘルペスウ

イルス感染

気道感染，気管

支炎，カンジダ

症

尿路感染，せ

つ，皮下組織膿

瘍，肛門膿瘍，

足部白癬

内分泌障害

甲状腺炎

- -

甲状腺機能亢

進症，甲状腺機

能低下症，続発

性副甲状腺機

能亢進症

代謝障害

脱水，食欲亢進糖尿病，食欲不

振，高コレステ

ロール血症，高

尿酸血症，脂質

異常症

高トリグリセ

リド血症

痛風，低血糖

全身障害

インフルエン

ザ様疾患

疲労（10.0%），

無力症

（6.4%），末梢

性浮腫

（ 5.6% ），発

熱，顔面浮腫，

けん怠感，悪

寒，胸部不快

感，胸痛，疼痛

-

過敏症，熱感，

重力性浮腫，限

局性浮腫，口腔

乳頭腫，冷感

臨床検査高リン酸血症低リン酸血症

（ 12.2%），リ

体重減少，高カ

リウム血症，低

血中インス

リン増加，血中






収縮，左室肥大，

不整脈，第一度

房室ブロック，

心房頻脈，脚ブ

ロック，心肥大，

心筋症，左房拡

張，心電図 ST部分下降

心房粗動

血管

出血（肺出血，

歯肉出血，結膜

出血，鼻出血，

皮下出血，点状

出血，カテーテ

ル留置部位出

血）

低血圧，高血圧，

ほてり，血腫

血栓性静脈炎，

網状皮斑，血栓

症 /塞栓症（肺塞

栓症，深部静脈

血栓症）

呼吸器

咳嗽呼吸困難，低酸

素症，発声障害，

咽喉頭疼痛，上

気道の炎症，咽

頭紅斑，咽喉頭

不快感，湿性咳

嗽，鼻漏，痰貯

留，鼻炎，胸膜

炎，鼻痛

肺浸潤，肺臓炎，

肺高血圧症，喘

息，気管支痙攣，

急性呼吸窮迫症

候群

消化器

下痢，悪心腹痛，腹部膨満，

口唇炎，歯肉炎，

胃不快感，異常

便，変色便，胃

炎，痔核，口唇

水疱，心窩部不

快感，口内乾燥，

歯肉腫脹，口唇

乾燥，口の感覚

鈍麻，便秘，嘔

粘膜炎，大腸炎，

嚥下障害，上部

消化管潰瘍，膵

炎，タンパク漏

出性胃腸症

パーゼ増加

（9.2%），血中

アミラーゼ増

加（5.6%），低

カリウム血症，

低カルシウム

血症，体重増加

マグネシウム

血症，低ナトリ

ウム血症

副甲状腺ホル

モン増加，血中

非抱合ビリル

ビン増加，高カ

ルシウム血症，

CK（ CPK）増

加，トロポニン

増加，超低比重

リポ蛋白

（ VLDL ）増

加，LDH 増加

（注 3：初発の慢性期の慢性骨髄性白血病を対象とした国際共同第 III 相試験（24 ヵ

月時点）及びイマチニブ抵抗性の慢性期又は移行期の慢性骨髄性白血病を対象と

した国内第 II 相試験で認められなかった副作用は頻度不明とした。）






吐，口内炎，び

らん性胃炎，歯

痛，裂肛，齲歯，

腸炎，腸憩室，

消化不良，胃潰

瘍，歯肉痛，裂

孔ヘルニア，鼡

径ヘルニア，歯

周炎，肛門周囲

痛，逆流性食道

炎，唾液腺痛，

胃異形成，痔出

血，口の錯感覚，

腹壁障害，口腔

粘膜びらん，腹

部不快感，食道

炎，歯根嚢胞

肝臓

AST（ GOT）上

昇，ALT（GPT）上昇，LDH 上昇

胆嚢炎，ビリル

ビン上昇，Al-P上昇，-GTP 上

昇，脂肪肝

胆汁うっ滞，肝

炎

皮膚

発疹紅斑，ざ瘡，脱

毛症，湿疹，そ

う痒症，紫斑，

皮膚乾燥，多汗

症，爪の障害，

丘疹，皮膚剥脱，

皮膚肥厚，全身

性そう痒症，蕁

麻疹，皮膚色素

脱失，皮膚嚢腫，

皮膚炎，皮脂欠

乏性湿疹，結節

性紅斑，毛髪変

水疱形成，色素

沈着障害，光線

過敏性反応，急

性熱性好中球性

皮膚症，脂肪織

炎，手足症候群






色，脂漏性皮膚

炎，皮膚潰瘍，

皮下結節，手

掌・足底発赤知

覚不全症候群

筋・骨格系

筋痛，CK（CPK）

上昇

関節痛，四肢痛，

背部痛，筋力低

下，筋骨格硬直，

側腹部痛，関節

腫脹，骨関節炎，

滑液嚢腫，腱痛，

CK（CPK）減少，

筋痙縮，頚部痛，

筋骨格痛，変形

性脊椎炎，滑膜

炎，顎関節症候

群，腱鞘炎，椎

間板突出，骨痛

筋肉の炎症，横

紋筋融解，腱炎

腎臓

血尿，蛋白尿，

夜間頻尿，クレ

アチニン上昇，

血中尿素増加，

頻尿，血中クレ

アチニン減少

生殖器

乳房痛，女性化

乳房，月経困難

症，不正子宮出

血，性器潰瘍形

成，不規則月経，

腟分泌物

全身

発熱，表在性浮

腫（浮腫，眼瞼

浮腫，咽頭浮腫，

顔面腫脹，末梢

胸痛，悪寒，疲

労，熱感，疼痛，

胸部不快感，口

渇，異常感，末

無力症，温度変

化不耐症






性浮腫，顔面浮

腫，腫脹，口腔

浮腫），倦怠感

梢冷感，限局性

浮腫，インフル

エンザ様疾患

その他

体重増加腫瘍熱，体重減

少，尿沈渣異常，

潜血，血中アミ

ラーゼ増加，尿

中ウロビリン陽

性，尿中ブドウ

糖陽性，血中ト

リグリセリド増

加，血中葉酸減

少，ビタミン

B12 減少

挫傷

注 2)：海外で認められている副作用のため頻度不明

注 3)：グレード 3 又は 4 の低カルシウム血症があらわれた場合に

は，経口のカルシウム剤を投与するなど適切な処置を行うこ

と。


一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を

十分に観察しながら慎重に投与すること。なお，臨床試験にお

いて，65 歳未満の患者と比較し，65 歳以上の患者で体液貯留及

び呼吸困難の発現頻度が高かった。


一般に高齢者では生理機能が低下しているので，患者の状態を観察しながら

慎重に投与すること。


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこ

と。また妊娠可能な婦人に対しては適切な避妊を行うよう指

導すること。［動物実験において，ヒトでの臨床用量で得ら

れる血漿中濃度以下で，ラットで胚致死作用及び胎児毒性，

ウサギで胎児毒性が報告されている。従って，本剤を妊婦に

投与すると胎児に障害が生じるおそれがある。］

(2) 授乳中の婦人には，授乳を中止させること。［動物実験（ラッ

ト）で乳汁中に移行することが報告されている。本剤のヒト

乳汁中への移行については不明である。］


(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また，妊

娠可能な婦人に対しては，適切な避妊を行うよう指導すること。〔動物実

験（ラット，ウサギ）において，母動物に毒性を示す用量で胚・胎児毒

性（吸収胚数の増加，胎児体重の減少，外表及び骨格の変異）が認めら

れたとの報告がある。〕

(2) 授乳中の婦人には，授乳を中止させること。〔動物実験（ラット）で乳汁

中へ移行したとの報告がある。

7. 小児等への投与 7. 小児等への投与








低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していな

い（使用経験がない）。

8. 過量投与

臨床試験の本剤の過量投与の経験は限られている。海外の臨床

試験において，1 日 280 mg を 1 週間服用した過量投与例が報告

されており，重度の骨髄抑制がみられた。過量投与が認められ

た場合には，患者の状態を十分観察し，必要な対症療法を実施

すること。

8. 過量投与

徴候，症状：好中球減少症，嘔吐，眠気。

処置：患者を観察し，適切な処置を行うこと。


(1) 服用時：本剤は，かまずにそのまま服用するように注意する

こと。

(2) 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服

用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により，硬い

鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎

等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］


薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導

すること。（PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更

には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告され

ている）

10. その他の注意

(1) サルの 9 ヵ月間投与試験では腎臓の変化として，自然発症病

変である腎臓の鉱質沈着の出現頻度及び程度の上昇がみら

れた。

(2) ラットを用いた 2 年間がん原性試験において，臨床曝露量と

同等あるいはそれ以下の用量で，子宮の乳頭腫及び扁平上皮

癌，前立腺の腺腫及び腺癌の発生頻度の増加が認められたと

の報告がある。

—

作成・改訂年月 2012 年 9 月改訂（第 6 版） 2014 年 3 月改訂（第 10 版）

備考 — —


1.8.1 添付文書（案）


2014 年 8 月作成（第1版）

貯法：室温保存

使用期限：最終年月を外箱等に記載

注）注意‐医師等の処方箋により使用

すること

抗悪性腫瘍剤/チロシンキナーゼインヒビター処方箋医薬品注）

ボシュリフ® 錠 100mgBOSULIF®Tablets

ボスチニブ水和物錠

日本標準商品分類番号

8 7 4 2 9 1

承認番号

薬価収載

販売開始

国際誕生

【警告】

本剤は，緊急時に十分対応できる医療施設において，造血器

悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもと

で，本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与す

ること。また，本剤による治療開始に先立ち，患者又はその

家族に有効性及び危険性を十分に説明し，同意を得てから投

与を開始すること。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】


2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦，産

婦，授乳婦等への投与」の項参照］

【組成・性状】

1. 組成

1錠中：

販売名

成分ボシュリフ錠100mg

有効成分ボスチニブ水和物 103.40 mg（ボスチニブとして100 mg）

添加物

結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウム，ポ

リオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール，ポビドン，ステアリン酸マグネシウム，

ポリビニルアルコール（部分けん化物），酸化チタン，

マクロゴール4000，タルク，黄色三二酸化鉄

2. 性状

販売名外形(mm) 識別

コード色調等

上面下面側面

ボシュリ

フ錠100mg

100Pfizer

黄色の

フィルム

コー

ティング

錠

長径

約 10.6 mm短径

約 5.5 mm厚さ

約 3.1 mm

【効能・効果】

前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病


1. 未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確立

していない。

2. 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診

断された患者に使用すること。

3. 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について，

「臨床成績」の項の内容を熟知し，最新のガイドライン

等を参考にして，本剤の有効性及び安全性を十分に理解

した上で，本剤以外の治療の実施についても慎重に検討

し，適応患者の選択を行うこと。

4. 前治療薬に不耐容の患者に本剤を投与する際には，慎重

に経過観察を行い，副作用発現に注意すること。

【用法・用量】

通常，成人にはボスチニブとして1日1回500mgを食後経口投

与する。なお，患者の状態により適宜増減するが，1日1回600 mgまで増量できる。


1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について，有効性及び安全性

は確立していない。

2. 本剤の血中濃度が上昇するため，肝機能障害のある患者

では，減量を考慮するとともに，患者の状態をより慎重

に観察し，有害事象の発現に十分注意すること。［「薬


3. 本剤の血中濃度が上昇するため，中等度以上の腎機能障

害のある患者では，減量を考慮するとともに，患者の状

態をより慎重に観察し，有害事象の発現に十分注意する

こと。［「薬物動態」の項参照］

4. 本剤の増量は，重篤な（グレード注）3以上）副作用がな

く，下記のいずれかに該当する場合に限る。

(1) 本剤を8週間投与しても，十分な血液学的効果が


(2) 本剤を12週間投与しても，十分な細胞遺伝学的効

果がみられない場合

5. 本剤投与により副作用が発現した場合には，以下の基準

を参考に，本剤を休薬，減量又は中止すること。

(1) 血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止基

準

副作用処置

好中球数が

1,000/mm3未満又

は血小板数が

50,000/mm3未満

好中球数が 1,000/mm3以上及び

血小板数が50,000/mm3以上に回

復するまで休薬する。

休薬後 2 週間以内に回復した場

合は，回復後は休薬前と同一投

与量で投与を再開する。2 週間

以降に回復した場合は，1 回量

を 100 mg 減量した上で再開す

る。

これらの血球減少症が再発した

場合，回復後 1 回量を 100 mg

＊添付文書（案）は審査段階のものであり、最新の添付文書を参照すること。

kakuk01

Sticky Note

Marked set by kakuk01


1.8.1 添付文書（案）


減量した上で再開する*。* 1日 1回 300 mgより低い用量を投与した場合の有効性及

び安全性は検討されていない。

(2) 非血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止

基準

副作用処置



値上限5倍超

施設正常値上限の2.5倍以下に

回復するまで休薬する。回復

後は400 mg1日1回で投与を再

開する。

休薬後4週間以内に回復しな

い場合は投与を中止する。



値上限3倍以上，

ビリルビン値が施

設正常値上限2倍以上及びALPが施

設正常値上限2倍未満


グレード注）3又は4の下痢

グレード注）1 以下に回復する

まで休薬する。回復後は，400mg1 日 1 回で投与を再開する。

上記以外の非血液

系中等度又は重度

の副作用

回復するまで休薬する。回復

後は，400 mg1日1回で投与を

再開する。必要に応じて

500 mg1日1回へ増量する。

注：グレードは NCI-CTCAE ver 3.0 による。

【使用上の注意】


(1) 肝機能障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇すること

がある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「薬

物動態」の項参照）］

(2) 中等度又は重度の腎機能障害のある患者［本剤の血中濃

度が上昇することがある。（「用法・用量に関連する使

用上の注意」，「薬物動態」の項参照）］

(3) 心疾患又はその既往歴のある患者［心疾患が悪化するこ

とがある。］

(4) QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT間隔延長が起こるおそれがある。］

(5) 他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐容の慢性骨髄性白

血病患者［同様の副作用が起こるおそれがある。（「重

要な基本的注意」の項参照）］

(6) 高齢者［「高齢者」の項参照］


(1) AST（GOT），ALT（GPT），γ-GTP，ビリルビン等の

上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので，投

与開始後，最初の2ヵ月間は2週間毎，3ヵ月目は1回，ま

た，患者の状態に応じて肝機能検査を行い，患者の状態

を十分に観察すること。

(2) 白血球減少，好中球減少，顆粒球減少，血小板減少，貧

血等の骨髄抑制があらわれることがあるので，本剤投与

開始前及び本剤投与中は定期的に（投与開始後最初の

1ヵ月間は1週間毎，その後は1ヵ月毎），また，患者の

状態に応じて血液検査（血球数算定等）を行い，患者の

状態を十分に観察すること。

(3) 体液貯留（心嚢液貯留，胸水，肺水腫，末梢性浮腫等）

があらわれることがあるので，本剤投与中は体重を定期

的に測定する等，患者の状態を十分に観察し，急激な体

重の増加，呼吸困難等の異常が認められた場合には投与

を中止し，利尿剤を投与する等，適切な処置を行うこと。

(4) 経時的に腎機能が低下することがあるので，本剤投与開

始前及び本剤投与中は腎機能検査を行うなど患者の状

態を十分に観察すること。

(5) 慢性骨髄性白血病患者において，他のチロシンキナーゼ

阻害剤に不耐容の患者に本剤を投与する際には，投与中

止の原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそ

れがあるので，前治療の副作用の内容を確認してから投

与すること。

(6) 浮動性めまい，疲労，視力障害等があらわれることがあ

るので，このような場合には自動車の運転等危険を伴う

機械の操作に従事させないよう注意させること。

3. 相互作用

本剤は主にCYP3A4で代謝される。in vitro試験において，本

剤はP-糖タンパクの基質及び阻害剤であり，乳癌耐性タンパ

クの基質であることが示されている。［「薬物動態」の項参

照］



CYP3A阻害剤


（イトラコナゾール，

ケトコナゾール，フル

コナゾール，ボリコナ

ゾール等）

マクロライド系抗生物

質（クラリスロマイ

シン，エリスロマイ

シン等）

HIVプロテアーゼ阻害

剤（リトナビル等）

カルシウム拮抗薬（ジ

ルチアゼム，ベラパミ

ル等）

抗がん剤（イマチニブ

等）

アプレピタント，ト

フィソパム，シプロフ

ロキサシン等

グレープフルーツ含有食

品

本剤の血中濃度が上昇し，副

作用の発現頻度及び重症度

が増加するおそれがあるの

で，CYP3A阻害作用のない又

は弱い薬剤への代替を考慮

すること。やむを得ず併用す

る際には本剤の減量を考慮

するとともに，患者の状態を

慎重に観察し，副作用発現に

十分注意すること。


CYP3Aの代謝活性を

阻害するため，本剤の

血中濃度が上昇する

可能性がある。

CYP3A誘導剤

フェニトイン，カルバ

マゼピン，リファンピ

シン，リファブチン，

フェノバルビタール，

ボセンタン，エファビ

レンツ，モダフィニル，

エトラビリン等

セイヨウオトギリソウ含

有食品

本剤の血中濃度が低下し，本

剤の有効性が減弱するおそ

れがあるので，CYP3A誘導作

用のない又は弱い薬剤への

代替を考慮すること。


CYP3Aの代謝活性を

誘導するため，本剤の

血中濃度が低下する


胃内pHに影響を及ぼす

薬剤


剤（ランソプラゾール

等）

本剤の血中濃度が低下し，本

剤の有効性が減弱するおそ

れがあるので，プロトンポン

プ阻害剤との併用は可能な


これらの薬剤等が胃

内pHをあげるため，本

剤の吸収が低下し，血

中濃度が低下する可

能性がある。

4. 副作用

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において，安全性評価対象例63例中，63例（100%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。

その主な副作用は下痢59例（93.7%），発疹30例（47.6%），

ALT（GPT）上昇24例（38.1%）等であった。（承認時）

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験において，安全性評価対象例570例中，560例（98.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ

た。その主な副作用は下痢453例（79.5%），悪心237例（41.6%），

嘔吐196例（34.4%）等であった。（承認時）


1.8.1 添付文書（案）


（1）重大な副作用

1）肝炎(頻度不明注1))，肝機能障害（60.3%）：肝炎，AST（GOT），ALT（GPT），γ-GTP，ビリルビン等の上

昇を伴う肝機能障害等があらわれることがあるので，

観察を十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，

減量又は投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

2）重度の下痢(12.7% 注2))：重度の下痢があらわれること

があるので，観察を十分に行い，異常が認められた場

合には，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処


3）骨髄抑制（57.1%）：血小板減少（33.3 %），貧血（31.7 %），

白血球減少（27.0 %），好中球減少（27.0 %），顆粒

球減少（頻度不明注1））等があらわれることがあるの

で，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，

休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処置を行う

こと。

4）体液貯留（9.5%）：心嚢液貯留（3.2 %），胸水（7.9 %），

肺水腫（頻度不明注1）），末梢性浮腫（頻度不明注1））

等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，

異常が認められた場合には，投与を中止する等，適切


5）ショック，アナフィラキシー（頻度不明注1））：アナフィ

ラキシーを含む過敏症があらわれることがあるので，

観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を

中止し，適切な処置を行うこと。

6）心障害（6.3%）：QT間隔延長（1.6 %），不整脈（頻

度不明注1）），心筋梗塞（頻度不明注1）），心房細動（頻

度不明注1））等があらわれることがあるので，心電図

検査や心機能検査を行う等，観察を十分に行い，異常

が認められた場合には，投与を中止する等，適切な処


7）感染症（36.5%）：鼻咽頭炎（23.8 %），胃腸炎（4.8%），

肺炎（頻度不明注1）），尿路感染（1.6%），敗血症（頻

度不明注1））等の感染症があらわれることがあるので，

定期的に血液検査を実施する等，観察を十分に行い，

異常が認められた場合には，休薬，減量又は投与を中

止する等，適切な処置を行うこと。

8）出血（15.9%）：脳出血（頻度不明注1）），胃腸出血（頻

度不明注1）），膣出血（頻度不明注1）），眼出血（頻度

不明注1）），口腔内出血（頻度不明注1））等があらわれ

ることがあるので，定期的に血液検査を実施する等，

観察を十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，


9）膵炎（3.2%）：膵炎があらわれることがあるので，観

察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を

中止する等，適切な処置を行うこと。

10) 間質性肺疾患（頻度不明注1））:間質性肺疾患があらわ

れることがあるので，観察を十分に行い，異常が認め

られた場合には，投与を中止する等，適切な処置を行

うこと。

11) 腎不全（頻度不明注1））：腎不全があらわれることが

あるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合

には，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処置

を行うこと。

12) 肺高血圧症（頻度不明注1））：肺高血圧症があらわれ

ることがあるので，観察を十分に行い，異常が認めら

れた場合には投与を中止するとともに，他の病因（胸

水，肺水腫等）との鑑別診断を実施した上で，適切な


13) 腫瘍崩壊症候群（頻度不明注1））：腫瘍崩壊症候群が

あらわれることがあるので，血清中電解質濃度及び腎

機能検査を行う等，観察を十分に行うこと。異常が認

められた場合には投与を中止し，適切な処置(生理食塩

液，高尿酸血症治療剤の投与，透析等)を行うとともに，

症状が回復するまで患者の状態を十分に観察するこ

と。

注1：海外で報告された副作用のため頻度不明。

注2：グレード3以上の副作用


1.8.1 添付文書（案）


（2）その他の副作用

10%以上 5 %～10 %未満

5 %未満頻度不明注）

皮膚発疹(49.2%) そう痒症，脂

漏性皮膚炎，

ざ瘡

湿疹，皮脂欠

乏性湿疹，白

斑，光線過敏

性反応，脱毛

症，薬疹，皮

膚乾燥，紅斑，

過角化，色素

沈着障害，全

身紅斑，手足

症候群，爪破

損，丘疹，皮

膚色素過剰，

皮膚色素減

少，蕁麻疹

多形紅斑，剥

脱性発疹


浮動性めま

い，味覚異常，

不眠症，肋間

神経痛，末梢

性ニューロパ

チー，錯感覚，

末梢性感覚

ニューロパ

チー，可逆性

後白質脳症症

候群

循環器高血圧，浮腫，

末梢冷感

感染症気管支炎毛包炎，膀胱

炎，感染，帯

状疱疹，癜風，

百日咳，呼吸

器感染

感覚器結膜炎，眼乾

燥，結膜充血，

難聴，メニ

エール病，視

神経乳頭浮

腫，網膜色素

沈着，回転性

めまい

耳鳴

呼吸器咳嗽，発声障

害，鼻閉，口

腔咽頭痛，鼻

漏

呼吸困難，呼

吸不全

心血管系心拡大，僧帽

弁閉鎖不全

症，心室性期

外収縮

心膜炎

血液リンパ球減少(31.7%)

好酸球増加症フィブリノ

ゲン増加，

INR 減少，INR増加，プロト

ロンビン時間

延長，プロト

ロンビン時間

短縮，白血球

増加

発熱性好中球

減少症

消化器下痢(93.7%)，悪心(36.5%)，嘔吐(36.5%)，腹痛，口内炎，

胃炎

便秘，消化不

良，歯肉炎

腹部膨満，肛

門周囲痛，口

内乾燥，食道

炎，歯周炎，

腹部不快感，

裂肛，口唇炎，

消化管び

らん，舌炎，

口腔内白斑

症，便潜血，

歯痛

鼓腸

代謝食欲減退

(22.2%)，低

リン酸血症

アルブミン減

少，カルシウ

ム減少

カリウム減

少，ナトリウ

ム減少，高脂

血症，総蛋白

減少，アルブ

ミン増加，カ

ルシウム増

加，クロール

減少，コリン

高カリウム血

症

エステラーゼ

減少，脱水，

高血糖，抗利

尿ホルモン不

適合分泌

膵臓リパーゼ増加(20.6%)

アミラーゼ増

加

アミラーゼ減

少

腎臓クレアチニン

増加

腎機能障害 BUN 増加，尿

中糖陽性，尿

中蛋白陽性，

尿比重異常，

尿酸増加，

筋骨格系クレアチンホ

スホキナーゼ

増加

クレアチンホ

スホキナーゼ

減少，背部痛，

筋肉痛，関節

痛，筋力低下，

変形性関節

症，骨壊死

骨痛


体重減少

LDH 増加，胸

痛，血尿

インフルエン

ザ，感覚消失，

膀胱癌，悪寒，

薬物過敏症，

耳新生物，寝

汗，胸膜炎，

関節リウマ

チ，結膜出血，

鼻出血，喀血，

皮下出血

無力症，疼痛

頻度は，国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験に基づく。



一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。


（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しな

いこと。また妊娠可能な婦人に対しては適切な避妊を

行うよう指導すること。［妊婦における使用経験はな

い。動物試験（ラット，ウサギ）において臨床曝露量

と同等以下の曝露量で生存胎児数の減少，催奇形性等

が認められた。］

（2）授乳中の婦人には，授乳を中止させること。［授乳婦

における使用経験はない。動物実験（ラット）におい

て，ボスチニブ又はその代謝物が乳汁中に移行するこ

とが報告されている。］


低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性

は確立していない（使用経験がない）。

8. 過量投与

臨床試験において，800～1000 mg/日が投与された患者で，悪

心，下痢，嘔吐，疲労，頭痛等が認められた。


薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して

服用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により，硬

い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞

炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

【薬物動態】

1. 血漿中濃度

（1）単回及び反復投与 1）

日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者 17 例に本剤 400 mg，500 mg，又は 600 mg を食後単回及び反復経口投与したとき注），


1.8.1 添付文書（案）


本剤は緩やかに吸収され Tmax4 時間で Cmaxに達した。Cmax及

び AUC0-24は 500 mg までは概ね用量増加に伴い増加した。定

常状態（15 日目）における累積係数（R）は 1.7～2.5 であっ

た。

単回及び反復投与後の PK パラメータ投与量

（mg）投与日 N Cmax

a

（ng/mL）Tmax

b

(h)AUC0-24

a

(ng·h/mL)Rc

4001日目 7 131 (23) 4.0 1503 (21)

15日目 5 129 (19) 4.0 2235 (10) 1.7

5001日目 7 128 (18) 4.0 1617 (16)

15日目 4 226 (22) 4.0 3690 (26) 2.2

6001日目 3 155 (29) 4.0 1692 (33)

15日目 2 214 (NC) 4.0 3371 (NC) 2.5NC = Not calculated.a: 算術平均値（変動係数%）

b: 中央値

c: AUC から算出した累積係数

日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者に本剤を 1日 1回 400 mgから 600 mg で投与したときの投与後 15 日目における血漿中

濃度推移（算術平均値±標準偏差）

（2）食事の影響（外国人データ）2）

健康成人24例に本剤400 mgをクロスオーバー法により，空腹

時又は食後単回経口投与した注）。食後のCmax及びAUCは空腹

時に比較してそれぞれ，1.5倍及び1.4倍であった。

2. 分布 1, 3）

日本人慢性期慢性骨髄性白血病患者 7 例に本剤 500 mg を食

後単回経口投与したときの見かけの分布容積は平均約

4570 L であった。

本剤のヒト血漿中タンパク結合率は in vitro で 94%，及び健

康成人の ex vivo で 96%であり，濃度に依存しなかった。

3. 代謝（外国人データ）4, 5）

in vitro 及び in vivo試験より，本剤は主に肝で代謝を受ける。

本剤 400 又は 500 mg を単回又は反復投与後注）のヒト血漿中

の主要代謝物は酸化的脱クロル体（M2）及び N-脱メチル体

（M5）であり，N-オキサイド体（M6）はわずかであった。

M5 の血漿中曝露量は本剤の 25%で M2 は 19%であった。こ

れらの 3 つの代謝物の活性は本剤の 5％以下であった。糞中

には主に M5 及び未変化体が存在した。ヒト肝ミクロソーム

による in vitro 試験より，本剤の代謝に関与する主な薬物代謝

酵素は CYP3A4 であった。

4. 排泄（外国人データ）6）

健康成人男性 6 例に 14C で標識した本剤を単回経口投与した

とき，投与後 9 日までに，投与放射能の 94.6%が回収され，

投与放射能の 91.3%が糞中に，3.29%が尿中に排泄された。健

康成人に本剤を単回経口投与したとき，尿中に排泄された未

変化体は投与量の約 1%であった。

5. 薬物相互作用

（1）ケトコナゾール（外国人データ）7）

健康成人24例に本剤100 mgをクロスオーバー法により，単独

またはケトコナゾール400 mg 5日間反復投与との併用で単回

空腹時投与した注）。本剤とケトコナゾールを併用投与したと

き，単独投与時と比べ，本剤のCmax及びAUCがそれぞれ5.2倍及び8.6倍増加した。

（2）リファンピシン（外国人データ）8）


またはリファンピシン600 mg 6日間反復投与との併用で単回

食後投与した注）。本剤とリファンピシンを併用投与したと

き，単独投与時と比べ，本剤のCmax及びAUCがそれぞれ86%及び94%減少した。

（3）ランソプラゾール（外国人データ）9）


またはランソプラゾール60 mg 2日間反復投与との併用で単

回空腹時投与した注）。本剤とランソプラゾールを併用投与し

たとき，単独投与時と比べ，本剤のCmax及びAUCがそれぞれ

46%及び26%減少した。

（4）in vitro 試験 10）

本剤はin vitro試験において，P-糖タンパクの基質及び阻害剤

であり，乳癌耐性タンパクの基質であることが示された。

5. 特殊集団における薬物動態

(1) 肝機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人

データ）11）

肝機能障害（軽度：Child-Pugh 分類 A,中等度：Child-Pugh 分

類 B, 重度：Child-Pugh 分類 C）を有する被験者 18 例及び健

康被験者 9 例に本剤 200 mg を食後単回経口投与した注）。本

剤の Cmaxは Child-Pugh 分類 A，B，及び C の被験者でそれぞ

れ，142%，99%，及び 52%上昇し，AUC は 125%，100%及

び 91%上昇した。また，肝機能障害を有する被験者では t1/2

が健康被験者よりも延長した。

(2) 腎機能障害を有する被験者における薬物動態（外国人

データ） 12）

腎機能障害（軽度：クレアチニンクリアランス（CrCL）51～80 mL/min 以下，中等度：CrCL 30～50 mL/min 以下，重度：

CrCL 30 mL/min 未満）を有する被験者 26 例及び健康被験者

8 例に本剤 200 mg を食後単回経口投与した注）。中等度及び

重度の腎機能障害を有する被験者の AUC はそれぞれ，健康

被験者に比較し 35%及び 60%上昇した。軽度の腎機能障害を

有する被験者の AUC は変化しなかった。また，腎機能障害

を有する被験者の t1/2は健康被験者と類似していた。

注：本剤の承認用法・用量は1日1回500 mgの食後経口投与で

ある。[「用法・用量」の項参照]

【臨床成績】

1. 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

他のチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性又は不耐容の慢性期/移行期/急性転化期慢性骨髄性白血病患者に，本剤 500 mg を

1 日 1 回経口投与した。主要評価項目であるイマチニブ抵抗

性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象とした


1.8.1 添付文書（案）


本薬の投与開始から 24 週までの累積細胞遺伝学的大寛解

（MCyR）及び各副次評価項目の成績は以下のとおりであっ

た。

対象評価

項目

寛解例

数/評価例

数

病期前治

療

前治

療

の反

応性

慢性期 IM 抵抗

性又

は不

耐容

24週

まで

の累

積

MCyR

35.7%(10/28)

移行期又は

急性転化期

IM 抵抗

性又

は不

耐容

24週

まで

の累

積

MCyR

42.9%(3/7)

慢性期，

移行期又は急性転化期

IM及び

(NI又は

DA)

抵抗

性又

は不

耐容

24週

まで

の累

積

MCyR

18.2%(2/11)

IM＝イマチニブ，DA＝ダサチニブ，NI＝ニロチニブ

MCyR（細胞遺伝学的大寛解）：CCyR（細胞遺伝学的完全寛

解）と PCyR（細胞遺伝学的部分寛解）両方を含む。

CCyR（Ph+分裂中期細胞 <1%），PCyR（Ph+分裂中期細胞

1%～35%）

2. 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験

他のチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性又は不耐容の慢性期/移行期/急性転化期慢性骨髄性白血病患者に，本剤 500 mg を

1 日 1 回経口投与した。主要評価項目であるイマチニブ抵抗

性の慢性期慢性骨髄性白血病患者を対象とした本薬の投与

開始 24 週時点の細胞遺伝学的大寛解（MCyR）及び各副次評

価項目の成績は以下のとおりであった。

対象評価項目寛解例数/評価例数病期前治療前治療

の反応性

慢性期 IM 抵抗性 24 週時点のMCyR

35.5%(66/186)

不耐容 24 週時点のMCyR

30.0%(24/80)

IM 及びDA

抵抗性 24 週までの

累積 MCyR25.7%(9/35)

不耐容 24 週までの

累積 MCyR25.6%(11/43)

IM 及びNI

抵抗性 24 週までの

累積 MCyR26.9%(7/26)

IM 及びNI

不耐容 24 週までの

累積 MCyR50.0%(2/4)

IM，NI及び DA

抵抗性又

は不耐容

24 週までの

累積 MCyR移行期 IM 抵抗性又

は不耐容

48 週までの

累積 OHR64.1%(25/39)

IM 及び

(NI 又はDA)

抵抗性又

は不耐容

48 週までの

累積 OHR43.3%(13/30)

急性 IM 抵抗性又 48 週までの 36.4%

転化期は不耐容累積 OHR (12/33)IM 及び

(NI 又はDA)

抵抗性又

は不耐容

48 週までの

累積 OHR18.5%(5/27)

IM＝イマチニブ，DA＝ダサチニブ，NI＝ニロチニブ

MCyR（細胞遺伝学的大寛解）：CCyR（細胞遺伝学的完全寛

解）と PCyR（細胞遺伝学的部分寛解）両方を含む。

CCyR（Ph+分裂中期細胞 <1%），PCyR（Ph+分裂中期細胞

1%～35%）

OHR（全般的血液学的寛解）：CHR（血液学的完全寛解），

NEL（白血病の証拠なし），慢性期への回帰及び血液学的軽

度寛解を含む。

＊臨床試験では，病勢進行中の B 型及び C 型肝炎の患者は除

外された。

【薬効薬理】1. 抗腫瘍効果

ボスチニブは，in vitroにおいて，BCR-ABL融合遺伝子陽性の

ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株（KU812，K562，Meg-01，Lama 84及びKCL22）の増殖を阻害した。また，K562細胞株

を皮下移植したヌードマウスにおいて，ボスチニブ投与によ

り腫瘍増殖抑制作用及び生存期間の延長が認められた。

2. 作用機序

ボスチニブは，Abl及びSrcチロシンキナーゼ活性を阻害する

ことにより，BCR-ABL融合遺伝子陽性の腫瘍の増殖を抑制す

ると考えられる。

【有効成分に関する理化学的知見】

一般名：ボスチニブ水和物（Bosutinib Hydrate）化学名： 4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-

6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyloxy]quinoline-3-carbonitrile monohydrate

分子式： C26H29Cl2N5O3･H2O分子量： 548.46構造式：

O

ON NN

H3C

CNNH

ClCl

O • H2O

H3C

H3C

性状：本品は白色～黄褐色の粉末である．

本品はジメチルスルホキシドに溶けやすく，エ

タノール（99.5）にやや溶けにくく，アセトニ

トリル，メタノールに溶けにくく，水にほとん

ど溶けない．

分配係数

（log D）

3.1（pH 7.4，1-オクタノール／水）

【包装】

ボシュリフ錠100mg：50錠（PTP）

【主要文献】

1) 社内資料：日本人フィラデルフィア染色体陽性白血病患

者を対象とした臨床第Ⅰ/Ⅱ相試験

2) 社内資料：最終製剤を用いた食事の影響試験


1.8.1 添付文書（案）


3) 社内資料：血漿タンパク結合試験

4) 社内資料：in vitro 代謝試験

5) 社内資料：in vivo 代謝試験

6) 社内資料：[14C]ボスチニブ単回投与試験

7) 社内資料：ケトコナゾールとの薬物相互作用試験

8) 社内資料：リファンピシンとの薬物相互作用試験

9) 社内資料：ランソプラゾールとの薬物相互作用試験

10) 社内資料：in vitro 膜透過試験

11) 社内資料：慢性肝機能障害患者における試験

12) 社内資料：慢性腎機能障害患者における試験

【文献請求先】

「主要文献」に記載の社内資料につきましても下記にご請求

ください。

ファイザー株式会社製品情報センター

〒151-8589 東京都渋谷区代々木3-22-7学術情報ダイヤル 0120-664-467FAX 03-3379-3053

【製造販売（輸入）】

ファイザー株式会社

東京都渋谷区代々木 3-22-7


1.8 添付文書（案）

1.8.2 効能・効果（案）および用法・用量（案）の設定根拠


TABLE OF CONTENTS

1. 効能・効果（案）................................................................................................................................... 2

1.1. 効能・効果の設定根拠 ................................................................................................................. 2

1.1.1. ボスチニブの 2 次治療を受けた CP CML 患者における有効性................................. 2

1.1.2. ボスチニブの 3 次治療を受けた CP CML 患者における有効性................................. 2

1.1.3. ボスチニブの治療を受けた進行期（AP または BP）CML 患者における有効

性....................................................................................................................................... 3

1.1.4. Bcr-Abl キナーゼドメインの点突然変異を有する患者に対する有効性 .................... 3

1.1.5. 安全性................................................................................................................................. 3

1.1.6. ボスチニブの推奨される臨床上の位置付け ................................................................. 4

1.1.7. 効能・効果、効能・効果に関連する使用上の注意に関する妥当性 ......................... 5

2. 用法・用量（案）................................................................................................................................... 5

2.1. 用法・用量の設定根拠 ................................................................................................................. 5

2.1.1. 外国人患者における臨床推奨用量の検討 ..................................................................... 5

2.1.2. 日本人患者における臨床推奨用量の検討 ..................................................................... 6

2.2. 内因性および外因性要因の影響 ................................................................................................. 7





1. 効能・効果（案）

ボスチニブの効能・効果（案）は，国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（B1871007 試験）および外国第Ⅰ/Ⅱ相試

験（B1871006 試験）の成績に基づき設定した。以下に効能・効果に関する添付文書（案）を記

載する。

効能・効果（案）

前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病

1.1. 効能・効果の設定根拠

1.1.1. ボスチニブの 2 次治療を受けた CP CML 患者における有効性

B1871007 試験において，ボスチニブによる 2 次治療を受けたイマチニブ抵抗性または不耐容の

日本人CP CML患者の投与開始後24週までの累積MCyR率は35.7%，CCyR率は28.6%であった。

また，ベースラインで MCyR（CCyR または PCyR）であった患者のうち，24 週時点での評価で

ベースラインでの反応を維持または改善していた場合も反応例とみなしたときの試験期間全体

での累積 MCyR 率は 75.0%であった（追跡調査期間の中央値は約 32 ヵ月）。

B1871006 試験においては，ボスチニブによる 2 次治療を受けたイマチニブ抵抗性の CP CML 患

者における 24 週時点の MCyR 率は 35.5%，CCyR 率は 24.2%であり，イマチニブ不耐容の CP CML患者における 24 週時点の MCyR 率は 30.0%，CCyR 率は 25.0%であった。また，ベースラインで

MCyR（CCyR または PCyR）であった患者のうち，24 週時点での評価でベースラインでの反応

を維持または改善していた場合も反応例とみなしたときの試験期間全体での累積 MCyR 率は

59.0%（抵抗性の患者の 58.1%，不耐容の患者の 61.3%）であった（追跡調査期間の中央値は約

32 ヵ月）。

この所見は，公表されているダサチニブ投与時［63%（抵抗性の患者の 59%，不耐容の患者の 77%）］i，およびニロチニブ投与時［59%（抵抗性の患者の 56%，不耐容の患者の 66%）］iiの MCyR に

関する 24 ヵ月間の追跡調査データと同様の成績である。B1871006 試験では 24 週時点で MCyRに到達していた患者のうちイマチニブ抵抗性の患者の 66.7%，イマチニブ不耐容の患者で 70.8%が効果を 96 週時点まで維持しており，顕著な MCyR の持続性が認められた。ボスチニブ投与時

の 2 年時点の無増悪生存率および全生存率の Kaplan-Meier 推定値（81%および 91%）も，公表さ

れているダサチニブ（80%および 91%）iおよびニロチニブ（64%および 87%）iiのデータと同様

であった。これらの結果より，ボスチニブはダサチニブおよびニロチニブとの比較試験を実施し

ていないが，イマチニブ抵抗性または不耐容の CP CML 患者に対してダサチニブおよびニロチニ

ブと同様の有効性を示すことが示唆された。

1.1.2. ボスチニブの 3 次治療を受けた CP CML 患者における有効性

B1871007 試験においてボスチニブによる 3 次治療を受けた日本人 CML 患者 11 例（CP CML 患

者 10 例，AP CML 患者 1 例）のうち，ベースラインで MCyR であった患者が MCyR を維持して

いた場合を反応例とみなした解析では，7 例（63.6%）が MCyR を試験期間中のいずれかの時点

で達成，もしくは維持していた。そのうち投与開始後に MCyR を達成した患者が 2 例（18.2%）

（CCyR および PCyR 各 1 例），CMR および MMR を達成した患者がそれぞれ 1 例認められ，APまたは BP への移行が確認された患者はいなかった。





B1871006 試験では，ボスチニブによる 3 次治療を受けた CP CML 患者における 24 週までの累積

MCyR 率は 26.9%，CCyR 率は 13.9%であった。ベースラインで MCyR であった患者が MCyR を

維持していた場合を反応例とみなした解析では，CP CML 患者の 38.9%は MCyR を試験期間中の

いずれかの時点で達成，もしくは維持していた。また，治験期間中に 35 例が MCyR を達成し，

そのうち，65.7%がデータカットオフ日までの 48～96 週 MCyR を持続していた。また，2 年時点

の無増悪生存率と全生存率は，それぞれ 73.2%と 82.9%であり，これらの結果は，ボスチニブに

よる長期にわたるベネフィットを明確に示している。

1.1.3. ボスチニブの治療を受けた進行期（AP または BP）CML 患者における有効性

B1871007 試験において，ボスチニブによる 2 次治療を受けた進行期（AP または BP）CML の日

本人患者に 24 週までに確定した CHR を達成した患者はいなかったが，治験期間全体での確定し

た累積 CHR 率は 14.3%（1/7 例，95%CI：0.4%～57.9%）であった。1 例が治験薬の投与開始後

84 週で確定した CHR を達成し，確定した CHR の持続期間は 95.3 週であった。また，投与開始

24 週までの累積 MCyR 率は 42.9%，CCyR 率は 14.3%であった。B1871006 試験においても，イマ

チニブ抵抗性または不耐容，あるいはイマチニブおよび他の TKI に抵抗性または不耐容の AP ま

たは BP CML 患者における 48 週までの OHR 率は，AP CML 患者では 55.1%，BP CML 患者では

28.3%であった。また AP CML 患者群における BP CML への移行率は 6.4%であった。このことか

ら，限定された患者数ではあるが，他の TKI 抵抗性または不耐容の AP または BP CML 患者に対

するボスチニブの有効性が示された。

1.1.4. Bcr-Abl キナーゼドメインの点突然変異を有する患者に対する有効性

ボスチニブはB1871007試験およびB1871006試験においてイマチニブ抵抗性をもたらすことが知

られている Bcr-Abl キナーゼドメインの点突然変異（M244V，G250E，Y253H，E255K，M351T，F359V など）保有例のみならず，ダサチニブ抵抗性をもたらす E255K/V，F317L およびニロチニ

ブ抵抗性をもたらす E255K/V，Y253H，F359C/V 保有例においても有効であった。

B1871007 試験の 2 次治療では，E255K が同定された 1 例および G250E が同定された 1 例で，と

もに MCyR が認められた。

B1871006 試験の 2 次治療では，F317L が同定された 4 例の患者における CHR 率は 100%，MCyR率は 75.0%であった。また，Y253H，E255V/K および F359V が同定された 16 例では，CHR 率は

80%，MCyR 率は 56.3%であった。3 次治療では，F317L が同定された 8 例の患者における MCyR率は 14.3%，CHR 率は 50.0%であり，Y253H，E255K/V および F359C/V が同定された 11 例の患

者における MCyR 率は 45.5%，CHR 率は 72.7%であった。

B1871007 試験および B1871006 試験の結果から，ボスチニブはイマチニブ抵抗性をもたらす

Bcr-Abl キナーゼドメインの点突然変異を有するイマチニブ抵抗性 CP CML 患者に対する 2 次治

療として有効であるのみならず，Bcr-Abl キナーゼドメインの点突然変異によって生じるダサチ

ニブおよびニロチニブ抵抗性に対しても有効性を示す薬剤であると考えられる。

1.1.5. 安全性

ボスチニブは非臨床試験において c-KIT および PDGF-R に対する阻害作用がイマチニブ，ダサチ

ニブおよびニロチニブよりも明らかに低いことから，骨髄抑制および体液貯留に起因する副作用

（胸水，浮腫，筋痙攣，筋痙縮など）の発現がイマチニブ，ダサチニブおよびニロチニブより少

ないことが期待された。実際，B1871007 試験および B1871006 試験においても，好中球減少症，

白血球減少症，浮腫，筋痙攣および胸水の発現率は概して低かった。また，B1871008 試験にお





いて好中球減少症，白血球減少症，眼窩周囲浮腫および筋痙縮の発現率はイマチニブ投与群でボ

スチニブ投与群より多く認められた。このことから，ボスチニブはイマチニブ，ダサチニブおよ

びニロチニブとは異なる安全性プロファイルを持つ薬剤であるといえる。

B1871007 試験，B1871006 試験および B1871008 試験において，ボスチニブでは下痢，発疹，肝

機能検査値の上昇が多く認められたが，発現した事象の多くは休薬，用量減量および適切な処置

薬の投与により管理可能であり，CML治療におけるリスク･ベネフィットの観点から，ベネフィッ

トが優るものと考える。

1.1.6. ボスチニブの推奨される臨床上の位置付け

Figure 1 ボスチニブの推奨される臨床上の位置付け

CML1 次治療 2 次治療 3 次治療以降

イマチニブダサチニブまたはニロチニブ ①ボスチニブ

②ボスチニブ（ダサチニブまた

はニロチニブの使用が適してい

ない場合）

Best supportive care (BSC)

ダサチニブまたは

ニロチニブ

他の TKI③ボスチニブ

CML＝慢性骨髄性白血病，TKI＝チロシンキナーゼ阻害剤

本邦における CML 治療の現状とボスチニブの臨床的有用性を総合的に判断し，上記の図

（Figure 1）の網掛け部分が，今後ボスチニブが推奨される臨床上の位置付けであると想定され

る。

①は臨床試験での 3 次治療で示された有効性および安全性データ（2.7.3.4.2.2 項，2.7.3.4.2.5 項参

照）から，

②は臨床試験での他の TKI に抵抗性の点突然変異を有する患者への有効性データおよびボスチ

ニブが他の TKI と異なる安全性プロファイルを有している点（2.7.3.4.2.4 項， 2.7.3.4.2.5 項参照）

から，

③は直接的な臨床試験データは無いが，3 次治療ではあるが，臨床試験においてダサチニブまた

はニロチニブに抵抗性または不耐容の CML 患者に対する有効性および安全性データが得られて

いる（2.7.3.4.2.2 項，2.7.3.4.2.5 項参照）ことからボスチニブを推奨できると考えている。

ボスチニブはイマチニブあるいは他のTKI抵抗性または不耐容のCP CML患者に対する 2次治療

薬以降の選択肢のひとつとして，既承認のダサチニブ，ニロチニブとともに必要な薬剤と考えら

れる。また，ボスチニブはイマチニブによる治療後，ダサチニブまたはニロチニブによる治療へ

の抵抗性または不耐容の CML 患者に対する 3 次治療以降において有効性が認められている薬剤

として，治療選択肢の限られたこれら患者への治療薬としても有用と考えられる。





1.1.7. 効能・効果、効能・効果に関連する使用上の注意に関する妥当性

前項に述べたボスチニブの推奨される投与区分を考慮し，効能・効果についてはイマチニブある

いは他のTKI抵抗性または不耐容のCP CML患者に対する 2次治療以降の選択肢のひとつとして

「前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病」と記載する予定である。

同時に，適応患者の選択に際しては十分留意する必要があると考え，効能・効果に関連する使用

上の注意の項に，以下の文言を記載し，注意喚起をする予定である。

未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確立していない。

染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と診断された患者に使用すること。

臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について，「臨床成績」の項の内容を熟知し，

最新のガイドライン等を参考にして，本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で，本

剤以外の治療の実施についても慎重に検討し，適応患者の選択を行うこと。

前治療薬に不耐容の患者に本剤を投与する際には，慎重に経過観察を行い，副作用発現に

注意すること。

2. 用法・用量（案）

CML 患者に対するボスチニブの用法・用量（案）は，国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（B1871007 試験）およ

び外国第Ⅰ/Ⅱ相試験（B1871006 試験）の成績に基づき設定した。以下に用法・用量に関する添

付文書（案）を記載する。

用法・用量（案）

通常，成人にはボスチニブとして 1 日 1 回 500mg を食後経口投与する。なお，患者の状態により

適宜増減するが，1 日 1 回 600 mg まで増量できる。

2.1. 用法・用量の設定根拠

2.1.1. 外国人患者における臨床推奨用量の検討

第Ⅱ相試験（B1871006 試験のパート 2 部分）および第Ⅲ相試験（B1871008 試験）で使用したボ

スチニブの用法・用量は，進行固形がん患者を対象とした第Ⅰ相試験［B1871012 試験

（3160A1-100-US 試験）］およびイマチニブ抵抗性または不耐容の CML 患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験（B1871006 試験のパート 1 部分）から決定された。

B1871012 試験において，進行固形がん患者に 50～600 mg の用量のボスチニブを投与した結果，

500 mg MTD 導入コホート（パート 1）でグレード 2 の胃腸毒性が約 30%に認められたため，

B1871012 試験のパート 2 の推奨 1 日用量として 400 mg を選択した。

B1871012 試験の結果に基づき，イマチニブ抵抗性または不耐容の CML 患者を対象とした

B1871006 試験のパート 1 の初回用量として 400 mg を用い，400 mg，500 mg および 600 mg の 1日 1 回投与の評価を行った。その結果，600 mg の投与で DLT が 1 例（グレード 3 の発疹および

悪心・嘔吐）および臨床的に意味のあるグレード 2 の有害事象がいくつか認められたため，





B1871006 試験のパート 2 の推奨開始用量を 500 mg と決定した。B1871006 試験の MTD に関する

詳細は 2.7.4.2.1.4.1 項および 2.7.6 項個々の試験のまとめ（B1871006 試験）に記載した。

パート 2 では 500 mg で投与開始し，患者の状態（有害事象の発現，効果の欠如など）に応じて

適宜増減（300～600 mg）した。有効性についてはボスチニブによる 2 次治療を受けたイマチニ

ブ抵抗性の CP CML 患者群において，24 週時点の MCyR 率は 35.5%（66/186 例，90%CI：29.7～41.7%）であり，主要目的を達成した（2.7.3.3.2.2.2.1.1.1 項）。CCyR 率は 24.2%（45/186 例，90%CI：19.1～29.9%）であった。イマチニブ不耐容の CP CML 患者群における 24 週時点の MCyR 率は

30.0%（24/80 例，90%CI：21.6～39.5%）であり，CCyR 率は 25.0%（20/80 例，90%CI：17.2～34.2%）

であった。また，ボスチニブによる 3 次治療を受けた CP CML 患者群において，24 週までの累

積 MCyR 率は 26.9%（29/108 例，90%CI：19.9～34.8%）であり，CCyR 率は 13.9%（15/108 例，

90%CI：8.8～20.6%）であった。一方，安全性においては有害事象の大部分は一過性であり，休

薬，用量減量，または標準的な処置により，多くは管理可能であった。

2.1.2. 日本人患者における臨床推奨用量の検討

日本人患者に対する推奨 1 日用量を決定するため，日本人進行固形がん患者を対象とした第Ⅰ相

試験［B1871013 試験（3160A1-102-JA 試験）］を実施した。B1871013 試験では日本人進行固形

がん患者に 100～400 mg の用量のボスチニブを投与した結果，100 mg および 300 mg で DLT がそ

れぞれ 1 例（グレード 3 の貧血およびグレード 3 の食欲不振・下痢）に認められ，400 mg では 2例のうち 1 例は，治験責任医師により DLT に該当すると判断されたが治験依頼者は DLT と判断

しなかったため，本件は“DLT 判断保留ケース”として取り扱い，安全性を評価するために 3 例

を追加した。追加の 3 例に DLT は認められなかった。ボスチニブの MTD は 400 mg と推定され，

被験者を追加して合計 10 例で同用量の安全性および忍容性を評価し，400 mg を MTD と判断し

た。

B1871013 試験の結果に基づき，イマチニブ抵抗性または不耐容の日本人 CML 患者を対象とした

第Ⅰ/Ⅱ相試験（B1871007 試験）のパート 1 の初回用量として 400 mg を用い，400 mg，500 mgおよび600 mgの1日1回投与の評価を行った。B1871007試験のパート1では400 mgおよび500 mgで DLT がそれぞれ 1 例（400 mg：グレード 3 の肝損傷，500 mg：グレード 4 の肝機能異常）に

認められ，600 mg では DLT は認められなかった。日本人患者におけるボスチニブの 600 mg まで

の安全性が確認されたことから，外国試験（B1871006 試験）と同様に，B1871007 試験のパート

2 における推奨用量を 500 mg と決定した。B1871007 試験の MTD に関する詳細は 2.7.4.2.1.4.1 項

および 2.7.6 項個々の試験のまとめ（B1871007 試験）に記載した。

パート 2 では B1871006 試験と同様，500 mg で投与を開始し，患者の状態（有害事象の発現，効

果の欠如など）に応じて適宜増減（300～600 mg）した。有効性についてはボスチニブによる 2次治療を受けた CP CML 患者における投与開始後 24 週までの累積 MCyR 率は 35.7%（10/28 例，

95%CI：18.6～55.9%）であり，CCyR 率は 28.6%（8/28 例，95%CI：13.2～48.7%）であった。一

方，ボスチニブによる 3 次治療を受けた CML 患者における投与開始 24 週までの累積 MCyR 率

は 18.2%（2/11 例，95%CI：2.3～51.8%）であり，CCyR 率は 9.1%（1/11 例，95%CI：0.2～41.3%）

であった。安全性においては B1871006 試験と同様，有害事象の大部分は一過性であり，休薬，

用量減量，または標準的な処置により，多くは管理可能であった。

上記より，500 mg で投与開始し，患者個々の忍容性によって用量を調節する投与方法は，日本人

CML 患者において適切であると考えた。





2.2. 内因性および外因性要因の影響

ボスチニブの PK に対する内因性および外因性要因の影響を検討するため，健康被験者を対象に

実施した臨床薬理試験 7 試験および慢性肝機能障害患者を対象に実施した臨床薬理試験 1 試験の

PK データを併合し，種々の要因（年齢，体重，性別，人種，肝機能，製剤，用量，食後／空腹）

が PK に及ぼす影響を検討した。すなわち，用量補正した AUC（NAUC）および Cmax（NCmax）

に対して，線形混合効果モデルを用いて共変量の検討を行った。この解析の結果，用量補正した

曝露量に影響を与える共変量は食事および肝機能のみであり，用量，製剤，年齢，体重，人種お

よび性別など，解析したその他の共変量はボスチニブの曝露量に影響を及ぼさなかった

（2.7.2.3.10.1 項を参照）。

食事がボスチニブの PK に及ぼす影響を検討した結果，空腹時よりも食後に投与した方がボスチ

ニブの曝露量は大きく（Cmaxは約 1.4～2.5 倍，AUC は約 1.5～2.3 倍増加），忍容性も良好である

ことから，ボスチニブは食後に投与することを推奨することとした（2.7.2.3.9.4 項を参照）。

肝機能障害を有する被験者ではボスチニブの平均曝露量（Cmaxおよび AUC）が健康被験者と比較

して約 2 倍に増加した（2.7.2.2.3.2 項参照）。したがって，肝機能障害を有する CML 患者ではボ

スチニブの開始用量を 200 mg に減量することを考慮する必要がある（2.7.2.3.13.3 項を参照）。

重度の腎機能障害を有する被験者ではボスチニブの AUC が健康被験者と比較して 60%増加した

（2.7.2.3.3 項参照）。重度の腎機能障害を有する被験者にボスチニブ 300 mg を 1 日 1 回投与した

ときの AUC は，腎機能が正常な被験者にボスチニブ 500 mg を 1 日 1 回投与したときの AUC と

同様の値になることが予測された。したがって，重度の腎機能障害を有する CML 患者ではボス

チニブの開始用量を 300 mg に減量することを考慮する必要がある（2.7.2.3.13.4 項を参照）。な

お，軽度または中等度の腎機能傷害を有する CML 患者に対しては用量調節を行う必要はない。

ボスチニブと強力な CYP3A 阻害剤であるケトコナゾールを併用投与したとき，ボスチニブの

Cmaxは 5.2 倍，AUC は 8.6 倍大きくなった（2.7.2.2.2.2 項を参照）。ボスチニブは CYP3A の高感

度基質であり，強力な，あるいは中等度の CYP3A 阻害剤との併用により薬物相互作用が起きる

可能性が示唆された。したがって，強力な，あるいは中等度の CYP3A 阻害剤とボスチニブとの

併用は避けることが望ましい。

ボスチニブと強力な CYP3A 誘導剤であるリファンピシンを併用投与したとき，ボスチニブの

Cmaxおよび AUCがそれぞれ 86%および 94%低下した（2.7.2.2.2.4 項を参照）。ボスチニブは CYP3Aの基質であり，強力な，あるいは中等度の CYP3A 誘導剤との併用により薬物相互作用が起きる

可能性が示唆された。したがって，強力な，あるいは中等度の CYP3A 誘導剤とボスチニブとの

併用は避けることが望ましい。

ボスチニブ単回投与と強力なプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール反復投与を併用し

たとき，ボスチニブの Cmaxおよび AUC は，それぞれ 54%および 74%に減少した（2.7.2.2.2.5 項

を参照）。プロトンポンプ阻害剤の代替薬として短時間作用型の制酸剤への代替を考慮する必要

があり，ボスチニブと制酸剤はできるだけ別々の時間に投与する必要がある（ボスチニブを朝に

服用し，制酸剤を夕方に服用する等）。





i Shah NP, Kim DW, Kantarjian H, et al. Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib. Haematologica 2010;95(2):232-40.

ii Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 2011;117(4):1141-5.



1.8.3 使用上の注意（案）及びその設定根拠


TABLE OF CONTENTS

1. 使用上の注意（案）設定根拠............................................................................................................... 2

【警告】........................................................................................................................................................ 2

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】............................................................................................ 2

［効能・効果に関連する使用上の注意］................................................................................................ 3

［用法・用量に関連する使用上の注意］................................................................................................ 4

1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） ............................................................................... 6

2. 重要な基本的注意................................................................................................................................... 7

3. 相互作用................................................................................................................................................... 8

併用注意（併用に注意すること） ..................................................................................................... 8

4. 副作用..................................................................................................................................................... 10

（1）重大な副作用 ............................................................................................................................. 10

（2）その他の副作用 ......................................................................................................................... 12

5. 高齢者への投与..................................................................................................................................... 15

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与......................................................................................................... 15

7. 小児等への投与..................................................................................................................................... 15

8. 過量投与................................................................................................................................................. 15

9. 適用上の注意......................................................................................................................................... 15





1. 使用上の注意（案）設定根拠

使用上の注意（案）は，平成 9 年 4 月 25 日付薬発第 606 号厚生省薬務局長通知｢医療用医薬

品添付文書の記載要領について｣，同日付薬発第 607 号厚生省薬務局長通知｢医療用医薬品の使

用上の注意記載要領について｣に準拠し，本剤の国内，海外，国際共同試験成績，ファイザー社

の Company Core Data Sheet（CCDS）および同種同効薬の添付文書を参考に設定した。なお，

関連する詳細なデータおよび情報については，「使用上の注意の解説」に記載し，注意喚起を図

る予定である。

使用上の注意（案）設定根拠

【警告】

本剤は，緊急時に十分対応できる医療施設において，造血器

悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもと

で，本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与す

ること。また，本剤による治療開始に先立ち，患者又はその

家族に有効性及び危険性を十分に説明し，同意を得てから投

与を開始すること。

【警告】

抗がん剤を使用する際の全般的

な注意喚起を行った。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】


2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦，産婦，

授乳婦等への投与」の項参照］

【禁忌】

1. 本剤成分に過敏症の既往歴

がある場合，本剤投与によ

り過敏症が発現する可能性

が高いため，本剤の CCDSに基づき設定した。

2. ラットを用いた試験におい

て，雌では 10 mg/kg/日以上

（AUC に基づく用量比較

で臨床曝露量の 0.4 倍）で

吸収胚数の増加並びに 30 mg/kg/日（同 1.3 倍）で生存

胎児数の減少が認められ，

妊娠ウサギを用いた試験に

おいて 30 mg/kg/日（同 1.7倍）で胎児の体重減少及び

奇形発現頻度増加が認めら

れたため設定した。







1. 未治療の慢性骨髄性白血病に対する本剤の有効性は確


2. 染色体検査又は遺伝子検査により慢性骨髄性白血病と

診断された患者に使用すること。

3. 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について，

「臨床成績」の項の内容を熟知し，最新のガイドライン

等を参考にして，本剤の有効性及び安全性を十分に理解

した上で，本剤以外の治療の実施についても慎重に検討

し，適応患者の選択を行うこと。

4. 前治療薬に不耐容の患者に本剤を投与する際には，慎重

に経過観察を行い，副作用発現に注意すること。

［効能・効果に関連する使用上

の注意］

1. 本剤の臨床試験は，前治療

薬に対して抵抗性または不

耐容を示す患者を対象とし

ており，未治療の患者に対

する有効性は確立していな

いため設定した。

2. 本剤投与の対象となる患者

が，慢性骨髄性白血病であ

ると明確に診断されている

必要があることを注意喚起

した。

3. 本剤の臨床試験において、

対象患者群ごとに臨床成績

が異なることから，患者の

選択にあたっては、試験成

績や最新ガイドラインの熟

知が必要である旨を注意喚

起した。

4. 本剤はチロシンキナーゼ阻

害剤であることから，他の

チロシンキナーゼ阻害剤に

不耐容の患者において同様

の副作用が起こるおそれが

あることから，設定した。







1. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について，有効性及び安全性

は確立していない。

2. 本剤の血中濃度が上昇するため，肝機能障害のある患者

では，減量を考慮するとともに，患者の状態をより慎重

に観察し，有害事象の発現に十分注意すること。［「薬


3. 本剤の血中濃度が上昇するため，中等度以上の腎機能障

害のある患者では，減量を考慮するとともに，患者の状

態をより慎重に観察し，有害事象の発現に十分注意する

こと。［「薬物動態」の項参照］

4. 本剤の増量は，重篤な（グレード注）3 以上）副作用がな

く，下記のいずれかに該当する場合に限る。

（1）本剤を 8 週間投与しても，十分な血液学的効果が


（2）本剤を 12 週間投与しても，十分な細胞遺伝学的効

果がみられない場合

5. 本剤投与により副作用が発現した場合には，以下の基準

を参考に，本剤を休薬，減量又は中止すること。

［用法・用量に関連する使用上

の注意］

1. 現時点で他の抗悪性腫瘍薬

との併用の臨床試験結果は

得られておらず，有効性お

よび安全性が確立していな

いため設定した。

2. 肝機能障害を有する被験者

及び健康被験者を対象とし

た試験結果を踏まえ，

CCDS に基づき設定した。

3. 腎機能障害を有する被験者

および健康被験者を対象と

した試験結果を踏まえ，

CCDS に基づき設定した。

4. 国内外臨床試験の増量規定

および CCDS に基づき設定

した。

5. 国内外臨床試験の休薬，減

量規定および CCDS に基づ

き設定した。






（1）血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止基準副作用処置

好中球数が 1,000/mm3

未満又は血小板数が

50,000/mm3 未満

好中球数が 1,000/mm3 以上及び血小板

数が 50,000/mm3 以上に回復するまで

休薬する。

休薬後 2 週間以内に回復した場合は，

回復後は休薬前と同一投与量で投与

を再開する。2 週間以降に回復した場

合は，1 回量を 100 mg 減量した上で再

開する。

これらの血球減少症が再発した場合，

回復後 1 回量を 100 mg 減量した上で

再開する*。* 1 日 1 回 300 mg より低い用量を投与した場合の有効性及び

安全性は検討されていない。

（2）非血液系の副作用に対する本剤の減量・休薬・中止基準副作用処置

肝トランスアミナー

ゼが施設正常値上限 5倍超

施設正常値上限の 2.5 倍以下に回復す

るまで休薬する。回復後は 400 mg1 日

1 回で投与を再開する。

休薬後 4 週間以内に回復しない場合は


肝トランスアミナー

ゼが施設正常値上限 3倍以上，

ビリルビン値が施設

正常値上限 2 倍以上

及び ALP が施設正常

値上限 2 倍未満


グレード注）3 又は 4 の

下痢

グレード注）1 以下に回復するまで休

薬する。回復後は，400 mg1 日 1 回で

投与を再開する。

上記以外の非血液系

中等度又は重度の副

作用

回復するまで休薬する。回復後は，400mg1 日 1 回で投与を再開する。必要に

応じて 500 mg1 日 1 回へ増量する。

注：グレードは NCI-CTCAE ver 3.0 による。







（1）肝機能障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇することが

ある。（「用法・用量に関連する使用上の注意」，「薬物

動態」の項参照）］

（2）中等度又は重度の腎機能障害のある患者［本剤の血中濃度

が上昇することがある。（「用法・用量に関連する使用上

の注意」，「薬物動態」の項参照）］

（3）心疾患又はその既往歴のある患者［心疾患が悪化すること

がある。］

（4）QT 間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者［QT 間

隔延長が起こるおそれがある。］

（5）他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐容の慢性骨髄性白血病

患者［同様の副作用が起こるおそれがある。（「重要な基

本的注意」の項参照）］

（6）高齢者［「高齢者」の項参照］

1. 慎重投与（次の患者には慎重

に投与すること）

(1) Child-Pugh 分類 A，B，およ

び C の肝機能障害を有する

外国人被験者において，本

剤の血中濃度が上昇したこ

とを踏まえ設定した。

(2) 中等度または重度の腎機能

障害を有する外国人被験者

において，本剤の血中濃度

が上昇したことを踏まえ設

定した。

(3) 外国試験において，心疾患

の既往のある被験者で心疾

患の悪化が報告されている

ことを踏まえ設定した。

(4) 国内試験において心電図所

見に臨床的に重要な変化が

認められたことを踏まえ設

定した。

(5) 本剤はチロシンキナーゼ阻






(6) 高齢者では一般的に生理機

能が低下していることが多

いことから，患者の状態を

観察しながら投与する必要

があるため設定した。







（1）AST（GOT）, ALT（GPT）,γ-GTP，ビリルビン等の上昇

を伴う肝機能障害があらわれることがあるので，投与開始

後，最初の 2 ヵ月間は 2 週間毎，3 ヵ月目は 1 回，また，

患者の状態に応じて肝機能検査を行い，患者の状態を十分


（2）白血球減少，好中球減少，顆粒球減少，血小板減少，貧血

等の骨髄抑制があらわれることがあるので，本剤投与開始

前及び本剤投与中は定期的に（投与開始後最初の 1 ヵ月間

は 1 週間毎，その後は 1 ヵ月毎），また，患者の状態に応

じて血液検査（血球数算定等）を行い，患者の状態を十分


（3）体液貯留（心嚢液貯留，胸水，肺水腫，末梢性浮腫等）が

あらわれることがあるので，本剤投与中は体重を定期的に

測定する等，患者の状態を十分に観察し，急激な体重の増

加，呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し，

利尿剤を投与する等，適切な処置を行うこと。

（4）経時的に腎機能が低下することがあるので，本剤投与開始

前及び本剤投与中は腎機能検査を行うなど患者の状態を十

分に観察すること。

（5）慢性骨髄性白血病患者において，他のチロシンキナーゼ阻

害剤に不耐容の患者に本剤を投与する際には，投与中止の

原因となった副作用と同様の副作用が起こるおそれがある

ので，前治療の副作用の内容を確認してから投与すること。

（6）浮動性めまい，疲労，視力障害等があらわれることがある

ので，このような場合には自動車の運転等危険を伴う機械

の操作に従事させないよう注意させること。


(1) 国内外臨床試験においてこ

れらの肝機能障害が報告さ

れており，B1871007 試験の

結果および CCDS に基づき

設定した。


れらの骨髄抑制が報告され

ており，CCDS に基づき設

定した。


れらの体液貯留に係る事象

が報告されており，CCDSに基づき設定した。

(4) 国内外臨床試験において経

時的な腎機能の低下が報告

されており，CCDS に基づ

き設定した。

(5) 本剤はチロシンキナーゼ阻







れらの事象が報告されてお

り，CCDS に基づき設定し

た。






3. 相互作用

本剤は主に CYP3A4 で代謝される。in vitro 試験において，本剤

は P-糖タンパクの基質及び阻害剤であり，乳癌耐性タンパクの

基質であることが示されている。［「薬物動態」の項参照］



CYP3A 阻害剤

アゾール系抗真

菌剤（イトラコナ

ゾール，ケトコナ

ゾール，フルコナ

ゾール，ボリコナ

ゾール等）

マクロライド系

抗生物質（クラリ

スロマイシン，エ

リスロマイシン

等）

HIV プロテアー

ゼ阻害剤（リトナ

ビル等）

カルシウム拮抗

薬（ジルチアゼ

ム，ベラパミル

等）

抗がん剤（イマチ

ニブ等）

アプレピタント，

トフィソパム，シ

プロフロキサ

シン等


含有食品


し，副作用の発現頻度

及び重症度が増加する

おそれがあるので，

CYP3A 阻害作用のな

い又は弱い薬剤への代

替を考慮すること。や

むを得ず併用する際に

は本剤の減量を考慮す

るとともに，患者の状

態を慎重に観察し，副

作用発現に十分注意す

ること。

これらの薬剤等

が CYP3A の代謝

活性を阻害する

ため，本剤の血中

濃度が上昇する


3. 相互作用

海外における薬物相互作用試

験の結果に基づき，CCDS およ

び「医薬品開発と適正な情報提

供のための薬物相互作用ガイ

ドライン（最終案）」（平成 26年 7 月 8 日事務連絡）を参考に

設定した。







CYP3A 誘導剤

フェニトイン，カ

ルバマゼピン，リ

ファンピシン，リ

ファブチン，フェ

ノバルビタール，

ボセンタン，エ

ファビレンツ，モ

ダフィニル，エト

ラビリン等

セイヨウオトギリ

ソウ含有食品




で，CYP3A 誘導作用の

ない又は弱い薬剤への

代替を考慮すること。


が CYP3A の代謝

活性を誘導する

ため，本剤の血中

濃度が低下する


胃内 pH に影響を及

ぼす薬剤

プロトンポンプ

阻害剤（ランソプ

ラゾール等）




で，プロトンポンプ阻

害剤との併用は可能な



が胃内 pH をあげ

るため，本剤の吸

収が低下し，血中

濃度が低下する







4. 副作用

国内第Ⅰ/Ⅱ相試験において，安全性評価対象例 63 例中，63 例

（100%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。そ

の主な副作用は下痢 59 例（93.7%），発疹 30 例（47.6%），ALT（GPT）上昇 24 例（38.1%）等であった。（承認時）

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験において，安全性評価対象例 570 例中，560例（98.2%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。

その主な副作用は下痢 453 例（79.5%），悪心 237 例（41.6%），

嘔吐 196 例（34.4%）等であった。（承認時）


1）肝炎(頻度不明注 1))，肝機能障害（60.3%）：肝炎，AST（GOT）, ALT（GPT）,γ-GTP，ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害等

があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認め

られた場合には，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処


2）重度の下痢(12.7% 注 2))：重度の下痢があらわれることがあ

るので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，


3）骨髄抑制（57.1%）：血小板減少（33.3 %），貧血（31.7 %），

白血球減少（27.0 %），好中球減少（27.0 %），顆粒球減少（頻

度不明注 1））等があらわれることがあるので，観察を十分に行

い，異常が認められた場合には，休薬，減量又は投与を中止す

る等，適切な処置を行うこと。

4）体液貯留（9.5%）：心嚢液貯留（3.2 %），胸水（7.9 %），

肺水腫（頻度不明注 1）），末梢性浮腫（頻度不明注 1））等があら

われることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた

場合には，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

5）ショック，アナフィラキシー（頻度不明注 1））：アナフィラ

キシーを含む過敏症があらわれることがあるので，観察を十分

に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置

を行うこと。

4. 副作用

国内外臨床試験（B1871007，B1871006）の結果に基づき記載

した。


類薬添付文書を参考とし，

CCDS に基づき，国内外臨床試

験（B1871007，B1871006，B1801008）の結果を踏まえ設定

した。各事象の頻度は，国内臨

床試験（B1871007）に基づいて

分類し，海外試験でのみ認めら

れた事象については「頻度不

明」とした。






6）心障害（6.3%）：QT 間隔延長（1.6 %），不整脈（頻度不明注 1）），心筋梗塞（頻度不明注 1）），心房細動（頻度不明注 1））

等があらわれることがあるので，心電図検査や心機能検査を行

う等，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与を

中止する等，適切な処置を行うこと。

7）感染症（36.5%）：鼻咽頭炎（23.8 %），胃腸炎（4.8%），

肺炎（頻度不明注 1）），尿路感染（1.6%），敗血症（頻度不明注

1））等の感染症があらわれることがあるので，定期的に血液検

査を実施する等，観察を十分に行い，異常が認められた場合に

は，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

8）出血（15.9%）：脳出血（頻度不明注 1）），胃腸出血（頻度

不明注 1）），膣出血（頻度不明注 1）），眼出血（頻度不明注 1）），

口腔内出血（頻度不明注 1））等があらわれることがあるので，

定期的に血液検査を実施する等，観察を十分に行い，異常が認

められた場合には，休薬，減量又は投与を中止する等，適切な


9）膵炎（3.2%）：膵炎があらわれることがあるので，観察を十

分に行い，異常が認められた場合には，投与を中止する等，適

切な処置を行うこと。

10）間質性肺疾患（頻度不明注 1））:間質性肺疾患があらわれる

ことがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合に

は，投与を中止する等，適切な処置を行うこと。

11）腎不全（頻度不明注 1））：腎不全があらわれることがある

ので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，休薬，


12）肺高血圧症（頻度不明注 1））：肺高血圧症があらわれるこ

とがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には

投与を中止するとともに，他の病因（胸水，肺水腫等）との鑑

別診断を実施した上で，適切な処置を行うこと。

13）腫瘍崩壊症候群（頻度不明注 1））：腫瘍崩壊症候群があら

われることがあるので，血清中電解質濃度及び腎機能検査を行

う等，観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与

を中止し，適切な処置(生理食塩液，高尿酸血症治療剤の投与，

透析等)を行うとともに，症状が回復するまで患者の状態を十分


注 1：海外で報告された副作用のため頻度不明。

注 2：グレード 3 以上の副作用







10%以上 5 %～10 %未満

5 %未満頻度不明注）

皮膚発疹(49.2%)

そう痒症，

脂漏性皮膚

炎，ざ瘡

湿疹，皮脂

欠乏性湿

疹，白斑，

光線過敏性

反応，脱毛

症，薬疹，

皮膚乾燥，

紅斑，過角

化，色素沈

着障害，全

身紅斑，手

足症候群，

爪破損，丘

疹，皮膚色

素過剰，皮

膚色素減

少，蕁麻疹

多形紅斑，

剥脱性発疹


浮動性めま

い，味覚異

常，不眠症，

肋間神経

痛，末梢性

ニューロパ

チー，錯感

覚，末梢性

感覚ニュー

ロパチー，

可逆性後白

質脳症症候

群

循環器高血圧，浮

腫，末梢冷

感

感染症気管支炎毛包炎，膀

胱炎，感染，

帯状疱疹，

癜風，百日

咳，呼吸器

感染

感覚器結膜炎，眼

乾燥，結膜

耳鳴


国内試験（B1871007）で発現し

た副作用，CCDS に Adverse Drug Reaction として選択され

た事象，および外国ならびに国

際共同試験（B1871006，B1871008）から注意喚起すべき

副作用を記載した。各事象の頻

度は，国内試験（B1871007）に

基づいて分類し，海外試験での

み認められた事象については

「頻度不明」とした。






充血，難聴，

メニエール

病，視神経

乳頭浮腫，

網膜色素沈

着，回転性

めまい

呼吸器咳嗽，発声

障害，鼻閉，

口腔咽頭

痛，鼻漏

呼吸困難，

呼吸不全

心血管系心拡大，僧

帽弁閉鎖不

全症，心室

性期外収縮

心膜炎

血液リンパ球減

少(31.7%)好酸球増加

症

フィブリノ

ゲン増加，

INR 減少，

INR 増加，

プロトロン

ビン時間延

長，プロト

ロンビン時

間短縮，白

血球増加

発熱性好中

球減少症

消化器下痢

(93.7%)，悪

心(36.5%)，嘔吐

(36.5%)，腹

痛，口内炎，

胃炎

便秘，消化

不良，歯肉

炎

腹部膨満，

肛門周囲

痛，口内乾

燥，食道炎，

歯周炎，腹

部不快感，

裂肛，口唇

炎，消化管

びらん，舌

炎，口腔内

白斑症，便

潜血，歯痛

鼓腸

代謝食欲減退

(22.2%)，低

リン酸血症

アルブミン

減少，カル

シウム減少

カリウム減

少，ナトリ

ウム減少，

高脂血症，

総蛋白減

少，アルブ

ミン増加，

カルシウム

増加，ク

高カリウム

血症






ロール減

少，コリン

エステラー

ゼ減少，脱

水，高血糖，

抗利尿ホル

モン不適合

分泌

膵臓リパーゼ増

加(20.6%)アミラーゼ

増加

アミラーゼ

減少

腎臓クレアチ

ニン増加

腎機能障害 BUN 増加，

尿中糖陽

性，尿中蛋

白陽性，尿

比重異常，

尿酸増加，

筋骨格系クレアチン

ホスホキ

ナーゼ増加

クレアチン

ホスホキ

ナーゼ減

少，背部痛，

筋肉痛，関

節痛，筋力

低下，変形

性関節症，

骨壊死

骨痛


体重減少

LDH 増加，

胸痛，血尿

インフル

エンザ，感

覚消失，膀

胱癌，悪寒，

薬物過敏

症，耳新生

物，寝汗，

胸膜炎，関

節リウマ

チ，結膜出

血，鼻出血，

喀血，皮下

出血

無力症，疼

痛

頻度は，国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験に基づく。








一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので，患

者の状態を観察しながら慎重に投与すること。


高齢者では一般的に生理機能

が低下していることが多いこ

とから設定した。


（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこ

と。また妊娠可能な婦人に対しては適切な避妊を行うよう指導

すること。［妊婦における使用経験はない。動物試験（ラット，

ウサギ）において臨床曝露量と同等以下の曝露量で生存胎児数

の減少，催奇形性等が認められた。］

（2）授乳中の婦人には，授乳を中止させること。［授乳婦にお

ける使用経験はない。動物実験（ラット）において，ボスチニ

ブ又はその代謝物が乳汁中に移行することが報告されている。］

6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投

与

ラットおよびウサギを用いた

動物試験の結果および本剤の

CCDS を参考に設定した。





平成 9 年 4 月 25 日薬発第 607 号薬務局長通知に基づき設定

した。国内では，小児等を対象

とした臨床試験を実施してい

ない。

8. 過量投与

臨床試験において，800～1000 mg/日が投与された患者で，悪心，

下痢，嘔吐，疲労，頭痛等が認められた。

8. 過量投与

外国および国際共同試験

（B1871021，B1871008，B1871006）の結果および CCDSに基づき設定した。


薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服

用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により，硬い鋭

角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の

重篤な合併症を併発することが報告されている。］


日本製薬団体連合の自主申し

合わせ事項として，業界内の統

一した対応に基づき設定した。

（平成 8 年 3 月 27 日日薬連発

第 240 号）


1.9 一般的名称に係る文書


1. 一般的名称に係る文書

1.1. JAN

本薬は平成22年12月24日付け薬食審査発1224第1号により，以下のように通知された。

一般的名称：

（日本名）ボスチニブ水和物

（英名）Bosutinib Hydrate

1.2. INN

本薬はr-INNとしてWHO Drug Information, Vol. 20, No. 3, 2006 (List 56), P.207に収載されている。

一般的名称：

（英名）bosutinib


1.10 毒薬･劇薬等の指定審査資料のまとめ


1. 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ

化学名・別名4-[(2,4-Dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyloxy]quinoline-3-carbonitrile monohydrate（別名ボスチニブ水和物）

構造式 O

ON NN

H3C

CNNH

ClCl

O • H2O

H3C

H3C

効能・効果前治療薬に抵抗性又は不耐容の慢性骨髄性白血病

用法・用量通常，成人にはボスチニブとして 1 日 1 回 500 mg を食後経口投与する。

なお，患者の状態により適宜増減するが，1 日 1 回 600 mg まで増量できる。

劇薬等の指定

市販名及び

有効成分・分量

原体：ボスチニブ水和物

製剤：ボシュリフ錠100 mg［1錠中ボスチニブ水和物103.40 mg（ボスチニブとして

100 mg）］

毒性

単回投与毒性概略の致死量 (mg/kg) 経口腹腔内

マウス ♂♀ > 2000 20～70ラット♂♀ 700～2000 70～200

反復投与毒性

動物種投与期間投与経路投与量

(mg/kg/日)無毒性量

(mg/kg/日) 主な所見

ラット 1 ヵ月間経口 10, 30, 70 70 特記すべき所見なし

1 ヵ月間経口 100, 200 得られて

いない

100 mg/kg/日：体重および体

重増加量減少，摂餌量減少，

小腸杯細胞の肥大・過形成，

盲腸および結腸の粘膜過形

成

200 mg/kg/日：死亡/切迫屠殺，

糞便異常，脱水，鼻・口周囲

の赤色物質付着，会陰部被毛

の黄色化，爪先立ち歩行，削

痩および円背位，体重減少，

摂餌量減少，好中球数増加，

フィブリノーゲン量増加，盲

腸および結腸の出血・粘膜過

形成・浮腫および内腔拡張，

十二指腸，空腸および回腸の

絨毛萎縮・出血・内腔拡張お

よび粘液性腺過形成，前胃の

潰瘍形成および過角化，肝細

胞肥大

6 ヵ月間経口 10, 30, 100/70 ♂30♀10

30 mg/kg/日以上：死亡（♀）

100/70 mg/kg/日：死亡，軟便，




液状便，流涎，鼻・口周囲の

赤色物質付着，粗毛，被毛へ

の便付着，会陰部被毛の黄色

化，頸部・胸部の脱毛，体重

減少，腸壁の肥厚および小腸

膨満，空腸粘膜過形成，回腸

杯細胞肥大・過形成，十二指

腸・回腸および空腸の内腔拡

張

イヌ 1 ヵ月間経口 0.5, 1.5, 5 5 特記すべき所見なし

9 ヵ月間経口 1, 3, 10 10 特記すべき所見なし

副作用

国内第 1/2 相試験

副作用aの発現率 63/63 = 100 %

副作用の種類件数 %下痢 59 93.7

発疹 30 47.6

ALT（GPT）上昇 24 38.1

悪心 23 36.5

嘔吐 23 36.5

等

a 臨床検査値異常を含む。

海外第 1/2 相試験

副作用aの発現率 560/570 = 98.2 %

副作用の種類件数 %

下痢 453 79.5

悪心 237 41.6

嘔吐 196 34.4

血小板減少症 167 29.3

発疹 155 27.2

等

a 臨床検査値異常を含む。

国際共同第 3 相試験

副作用aの発現率 227/248 = 91.5 %

副作用の種類件数 %下痢 163 65.7

ALT（GPT）上昇 74 29.8

血小板減少症 66 26.6

悪心 66 26.6




嘔吐 61 24.6

等

a 臨床検査値異常を含む

会社ファイザー株式会社

　　ボスチニブ水和物 1.12　添付資料一覧

添付資料番号報告書番号タイトル著者試験実施期間試験実施場所報告書の種類

(国内/外国)掲載誌評価/参考

の別第 3 部品質に関する文書

3.2.S　原薬

― ― ボスチニブ原薬 20 年月～継続中 Pfizer, Groton, 米国外国社内資料評価

3.2.P　製剤

― ― ボスチニブ製剤 20 年月～継続中 Pfizer, Groton, 米国外国社内資料評価3.2.A　その他― ― ボスチニブその他 ― Pfizer, Groton, 米国外国社内資料評価3.2.R　各極の要求資料― ― ボスチニブ各極の要求資料 ― Pfizer, Groton, 米国外国社内資料参考3.3. 　　参考文献

― ―

Chapter 6 The basic COSMO-RS

COSMO-RS From Quantum Chemistry to Fluid Phase Thermodynamics and

Drug Design

Anders Klamt ― ― 外国 ― 参考

― ―A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The

Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo BioavailabilityGordon L. Amidon et al. ― ― 外国

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12(3):413-420参考

― ―Effect of the Mode of Super Disintegrant Incorporation on Dissolution in

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Karl J.Box et al. ― ― 外国

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Biomed Anal

2008; 47:303-311 参考

― ― Knowledge-based model of hydrogen-bonding propensity in organic crystals Peter T.A. Galek et al. ― ― 外国Acta Cryst. 2007;

B63: 768-782参考

第 4 部非臨床試験報告書4.2.1 薬理試験

4.2.1.1 効力を裏付ける試験

4.2.1.1.1 RPT-52664 Characterization of SKI-606 in vitro: Enzymatic and cellular activities 20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.1.2 RPT-70367 Enzymatic Activities of SKI-606: Further Studies 20 年月～月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.1.3 Remsing-Rix et al., 2009Global target profile of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic

myeloid leukemia cellsRemsing-Rix LL et al. 2008年10月

Center for Molecular Medicine of the

Austrian Academy of

Sciences，オーストリア外国 Leukemia 参考

4.2.1.1.4 Golas et al., 2003

SKI-606, a 4-Anilino-3-quinolinecarbonitrile Dual Inhibitor of Src and Abl

Kinases, Is a Potent Antiproliferative Agent against Chronic Myelogenous

Leukemia Cells in Culture and Causes Regression of K562 Xenografts in

Nude Mice

Golas JM et al. 2002年11月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国 Cancer Research 参考

4.2.1.1.5 Puttini et al., 2006In vitro and In vivo Activity of SKI-606, a Novel Src-Abl Inhibitor,

against Imatinib-Resistant Bcr-Abl+ Neoplastic CellsPuttini M et al. 2006年9月

University of Milano-

Bicocca，イタリア外国 Cancer Research 参考

4.2.1.1.6 RPT-78153Activity of WAY-173606 in Philadelphia Chromosome Positive

Acute　Lymphoblastic Leukemia Cells20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.1.7 RPT-58432 Studies With SKI-606 in CML: In Vitro and in Vivo Studies 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.1.8 RPT-60167 SKI-606 Activity Against Downstream Proteins in CML 20 年月～月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.1.9 Konig et al., 2008Effective and selective inhibition of chronic myeloid leukemia primitive

hematopoietic progenitors by the dual Src/Abl kinase inhibitor SKI-606Konig H et al. 2007年11月

City of Hope National Medical

Center，米国外国 Blood 参考

4.2.1.1.10 Grafone et al., 2005

A Novel 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual Src

And Abl Kinase Inhibitor (SKI-606) Has In Vitro Activity On CML

Ph+Blast Cells Resistant To Imatinib

Grafone T et al. 2005年4月 University of Bologna, イタリア外国 AACR年会参考

4.2.1.1.11 Redaelli et al., 2009Activity of Bosutinib, Dasatinib, and Nilotinib Against 18 Imatinib-

Resistant BCR/ABL MutantsRedaelli S et al. 2008年12月

University of Milano-

Bicocca，イタリア外国 J Clin Oncol 参考





の別

4.2.1.1.12 RPT-77627

In Vitro Activities of WAY-173606 (Bosutinib) Metabolites M2

(Oxydechlorinated Bosutinib), M5 (N-desmethyl Bosutinib) and M6

(Bosutinib N-oxide)

19 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.1.13 RPT-52665 Tumor xenograft studies with SKI-606 20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.2 副次的薬理試験

4.2.1.2.1 RPT-52666 Nova Screen data for SKI-606 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.2.2 75400039-2In Vitro Pharmacology: 2010 Pfizer Full Safety Profile (CFSP) Study

of PF-05898965-0020 年月～20 年月 , フランス外国社内資料参考

4.2.1.2.3 75400039-3In Vitro Pharmacology: 2010 Pfizer Full Safety Profile (CFSP) Study

of PF-05312061-0020 年月～20 年月 , フランス外国社内資料参考

4.2.1.3 安全性薬理試験

4.2.1.3.1 RPT-51764SKI-606: Single Dose Oral (Gavage) Central Nervous System Safety

Pharmacology Study in Female Rats (Protocol _1542)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.3.2 RPT-51763SKI-606: Single Dose Oral (Gavage) Respiratory Safety Pharmacology

Study in Female Rats (Protocol _1543)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.3.3 RPT-54968SKI-606: Effects on Cloned hERG Channels Expressed in Mammalian Cells

(Protocol _0833)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.1.3.4 RPT-61333SKI-606: Effects on Cloned hERG Channels Expressed in Mammalian Cells

(Protocol _2323)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.1.3.5 PF05898965HERGEffect of PF-05898965 on hERG Potassium Current Stably Expressed in

HEK293 Cells20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.1.3.6 PF05312061HERGEffect of PF-05312061 on hERG Potassium Current Stably Expressed in

HEK293 Cells20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.1.3.7 RPT-51769SKI-606: Single Dose Crossover Oral (Gavage) Cardiovascular Safety

Pharmacology Study in Dogs (Protocol _1599)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.1.3.8 RPT-50437WAY-173606: An Ascending Intravenous Dose Cardiovascular Safety

Pharmacology Study in Male Dogs (Protocol _0858)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.3.9 RPT-50667

WAY-173606: Single Dose Tolerability and Multiple (5 Days) Dose

Intravenous (Infusion) Ranging Study in Dogs (Protocol _1217):

Bioanalytical and Pharmacokinetic Report

20 年月～月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.1.3.10 SP3810Safety Pharmacology – Echocardiographic Assessment of Imatinib (Gleevec)

And PF-05208763 (Bosutinib, SKI-606) in the Rat20 年月～20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.1.3.11 SP6211Safety Pharmacology – Echocardiographic Assessment of Imatinib (Gleevec)

and PF-05208763 (Bosutinib, SKI-606) in the Rat20 年月～20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験該当なし

4.2.2 薬物動態試験4.2.2.1 分析法

4.2.2.1.1 RPT-52825SKI-606 (WAY-173606): An LC/MS/MS Method for the Quantification of

SKI-606 in Mouse Plasma Using the PE Sciex API 2000 (Protocol _1007)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価


SKI-606 in Rat Plasma Using the PE Sciex API 2000 (Protocol _1005)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.1.3 RPT-52824

SKI-606 (WAY-173606): Cross-Validation of an LC/MS/MS Method for

the Quantification of SKI-606 in Rat Plasma Using Deuterated SKI-606 as

the Internal Standard (Protocol _2031)

20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.1.4 RPT-61666

SKI-606: Validation of an LC/MS/MS Bioanalytical Method for the

Quantitation of SKI-606 (WAY-173606) in Rabbit Plasma (Protocol

_1554)



SKI-606 in Dog Plasma Using the PE Sciex API 2000 (Protocol _1006)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価





の別

4.2.2.1.6 RPT-52823

SKI-606 (WAY-173606): Cross-Validation of an LC/MS/MS Method for

the Quantification of SKI-606 in Dog Plasma Using Deuterated SKI-606 as

the Internal Standard (Protocol _1979)


4.2.2.1.7 RPT-64071 SKI-606: Bench-Top Stability of SKI-606 in Rat Plasma (Protocol _0984) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.1.8 RPT-56239

SKI-606: Long Term Storage Stability of SKI-606 in Mouse, Rat and Dog

Plasma and Solution Stability of WAY-173606-d8 (Protocol Numbers:

_1552, _1553, _1556)


4.2.2.1.9 RPT-64162SKI-606: Long-Term Stability of SKI-606 in Rabbit Plasma (Protocol

_1555)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.1.10 RPT-73572

WAY-198760 (SKI-606 M2 Metabolite): Validation of an LC/MS/MS

Bioanalytical Method for the Quantitation of WAY-198760 in Rat Plasma

(Protocol _3542)


4.2.2.1.11 RPT-75544WAY-198760: Long-Term Storage Stability of WAY-198760 in Rat Plasma

and WAY-198760 Standard Solutions (Protocols _3039 and _3541)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.1.12 RPT-79906

SKI-606: Validation of an LC/MS/MS Bioanalytical Method for the

Quantitation of SKI-606 and its M5 (WAY-173607) and M2 (WAY-

198760) Metabolites in Rat Plasma (Protocol _0809)


4.2.2.2 吸収

4.2.2.2.1 RPT-71680SKI-606: Transport and Inhibition of P-Glycoprotein Activity in Caco-2

Cell Monolayers (Protocol _2369)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.2.2 RPT-80268

Bosutinib (SKI-606): Effect of Ketoconazole, Verapamil, KO-143 and MK-

571 on SKI-606 Permeability and Efflux in Caco-2 Cell Monolayers

(Protocol _2369)

20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.2.2.3WAY-173606_

_195303

WAY-173606 (PF-05208763): In Vitro Assessment of Hepatic Uptake in

Human Hepatocyte Suspensions20 年月～20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.2.2.4 RPT-51795

SKI-606 (WAY-173606): Pharmacokinetic Study in Female Mice Following

a 5 mg/kg Single Intravenous and a 50 mg/kg Single Oral Administration

(Protocol _1469): Bioanalytical and Pharmacokinetic Report


4.2.2.2.5 RPT-53291

SKI-606: Pharmacokinetics Following a Single Oral 50 mg/kg Dose to

Fasted and Fed Female Nude Mouse (Protocol _0799): Pharmacokinetic

Report

20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.2.6 RPT-51749SKI-606 (WAY-173606): Single Dose Intravenous and Oral

Pharmacokinetic Study in Male and Female Rats (Protocol _1364)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.2.7 RPT-51150SKI-606 (WAY-173606): Single Dose Intravenous Infusion

Pharmacokinetic Study in Male Rats (Protocol _1104)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.2.8 RPT-51748SKI-606: Single Intravenous (Bolus) and Oral (Gavage) Dose

Pharmacokinetic Study in Female Dogs (Protocol 03_1368)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.2.9 RPT-73187SKI-606: Single Dose Oral Pharmacokinetic Study of WAY-198760

(Oxydechlorinated SKI-606) in Male and Female Rats (Protocol _0056)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.3 分布

4.2.2.3.1 RPT-54959SKI-606: Quantitative Whole Body-Autoradiography and Tissue

Distribution of Rats Following Oral Administration of [14C]-SKI-60620 年月～20 年月 . 米国外国社内資料評価

4.2.2.3.2 RPT-54418SKI-606: In Vitro Protein Binding of [14C]-SKI-606 in Mouse, Rat, Rabbit,

Dog and Human Plasma (Protocol _0130)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.3.3PF-05208763_

_144818

In Vitro Binding of PF-05208763 in Human Albumin and Human α1-Acid

Glycoprotein20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考





の別

4.2.2.3.4 RPT-79220

SKI-606: An Open-Label, Single-Dose, Parallel-Group Study of the

Pharmacokinetics and Safety of Bosutinib in Subjects with Chronic Hepatic

Impairment and in Matched Healthy Adults (Protocol 3160A4-1111-EU):

Ex Vivo Protein Binding (Protocol _2111)


4.2.2.3.5PF-05312061

/ /122621

Protein Binding of PF-05312061 in Mouse, Rat, Rabbit, Dog, and Human

Plasma20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.2.3.6WAY-173606_

_113243

Blood to Plasma Concentration Ratio of PF-05208763 (WAY-173606) in

Rat, Dog and Human Whole Blood 20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.2.3.7 RPT-77097SKI-606: Placental Transfer of [14C]SKI-606 Following a Single Oral (10

mg/kg) Dose to Gravid Rats (Protocol _3171)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.4 代謝

4.2.2.4.1 RPT-77073SKI-606: Metabolite Profiles in Male CD-1 Mice Following a Single Oral 50

mg/kg Dose of [14C]SKI-606 (Protocol _4067)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.4.2 RPT-53088SKI-606: Metabolism of [14C]SKI-606 in Male and Female Sprague Dawley

Rats Following a Single Oral (50 mg/kg) Administration (Protocol _1791)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.4.3PF-05208763_

_183648Identification of PF-05208763 Metabolite M3 in Rat Plasma 20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.2.4.4 RPT-53089SKI-606: Metabolism and Excretion of [14C]SKI-606 in Male Dogs

Following a Single Oral (5 mg/kg) Administration (Protocol _1793)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.4.5 RPT-79197

Bosutinib (SKI-606): Mass Balance and Metabolite Profiles of

[14C]Bosutinib (SKI-606) in Healthy Male Human Subjects Receiving a

Single 500 mg (10 nCi) Oral Dose (Protocols _3298 and 3160A4-1112-

US)


4.2.2.4.6 RPT-70327

SKI-606: Metabolic Profiles in Human Plasma and Urine Following Single

or Multiple Oral Administrations Using Samples from Clinical Protocols

3160A1-100-US and 3160A1-103-EU (Protocols _0671 and _3810)


4.2.2.4.7 RPT-53085

SKI-606: In Vitro Metabolism in Rat, Dog and Human Hepatocytes and

Liver Microsomes of CD-1 Mice, Sprague Dawley Rats, Beagle Dogs and

Humans (Protocol _1278)


4.2.2.4.8 RPT-53086

SKI-606 (WAY-173606): P450 Isozyme Identification Study Using cDNA

Expressed P450 Isozymes and Chemical Inhibition Studies in Human Liver

Microsomes (Protocol _1746)


4.2.2.4.9 RPT-63186

SKI-606: Role of Flavin-Containing Monooxygenase Enzymes in the in

Vitro Metabolism in Human Liver and Kidney Microsomes (Protocol

_0895)


4.2.2.4.10PF-05898965_

_201157

PF-05898965 (WAY-198760) - M2 Metabolite of PF-05208763 (WAY-

173606): In Vitro UGT Reaction Phenotyping20 年月 Pfizer, 米国外国社内資料参考

4.2.2.5 排泄

4.2.2.5.1 RPT-53087SKI-606: Single Oral (50 mg/kg) Dose [14C]SKI-606 Mass Balance Study in

Male Rats (Protocol _1792)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.5.2 RPT-77578

SKI-606: Transfer of Radioactivity into Breast Milk of Lactating Rats and

Plasma of Nursing Pups Following a Single Oral (10 mg/kg) Dose of

[14C]SKI-606 (Protocols _3521 and _3522)


4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用（非臨床）





の別

4.2.2.6.1 RPT-53488SKI-606: Inhibition of Cytochrome P450 Enzymes in Human Liver

Microsomes (Protocol _1908)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.6.2 RPT-79459SKI-606: Initial Assessment of Mechanism-Based Inhibition of Cytochrome

P450 Enzymes in Human Liver Microsomes (Protocol _3203)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.2.6.3 RPT-69677SKI-606: Potential Induction of Cytochrome P450 Genes by SKI-606 in

Human Hepatocytes (Protocol _0601)20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.2.7 その他の薬物動態試験該当なし

4.2.3 毒性試験4.2.3.1 単回投与毒性試験

4.2.3.1.1 RPT-52017 SKI-606: Acute Oral Toxicity Study in Mice (Protocol _1390) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.1.2 RPT-52016 SKI-606: Acute Intraperitoneal Toxicity Study in Mice (Protocol _1389) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.1.3 RPT-52013 SKI-606: Acute Oral Toxicity Study in Rats (Protocol _1387) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.1.4 RPT-52015 SKI-606: Acute Intraperitoneal Toxicity Study in Rats (Protocol _1388) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.2 反復投与毒性試験

4.2.3.2.1 RPT-49310WAY-173606: Multiple (7 Days) Dose Oral (Gavage) Ranging Study in

Rats (Protocol _0004)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考


Rats (Protocol _0004): Bioanalytical and Pharmacokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.3.2.3 RPT-52772SKI-606: Twenty-Eight Day Oral (Gavage) Toxicity Study in Rats (Protocol

_1338)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価

4.2.3.2.4 RPT-52934SKI-606: Twenty-Eight Day Oral (Gavage) Toxicity Study in Rats (Protocol

_1338): Bioanalytical and Toxicokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価

4.2.3.2.5 RPT-57924SKI-606: Twenty-Eight Day Oral (Gavage) Toxicity Study with a 28-Day

Recovery in Rats (Protocol _2221)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.2.6 RPT-63644SKI-606: Six-Month Oral (Gavage) Toxicity Study in Rats (Protocol

_1716)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価

4.2.3.2.7 RPT-64288SKI-606: Six-Month Oral (Gavage) Toxicity Study in Rats (Protocol

_1716): Bioanalytical and Toxicokinetic Report 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価


Female Dogs (Protocol _0005)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.3.2.9 RPT-53053

SKI-606: Pharmacokinetics Following Multiple (10 Days) Dose Oral

(Gavage) Ranging Study in Female Dogs (Protocol _0754): Bioanalytical

and Pharmacokinetic Results


4.2.3.2.10 RPT-52074SKI-606: Twenty-Eight Day Oral (Gavage) Toxicity Study in Dogs

(Protocol _1339)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.2.11 RPT-53029SKI-606: Twenty-Eight Day Oral (Gavage) Toxicity Study in Dogs

(Protocol _1339): Bioanalytical and Toxicokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.2.12 RPT-60569SKI-606: 14-Day Oral (Gavage) Tolerability Study in Fed Male Dogs

(Protocol _1727)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料参考

4.2.3.2.13 RPT-65542SKI-606: 9-Month Oral (Gavage) Toxicity Study in Fed Dogs with a 28 Day

Recovery (Protocol _1240)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価





の別

4.2.3.2.14 RPT-66535SKI-606: 9-Month Oral (Gavage) Toxicity Study in Fed Dogs with a 28 Day

Recovery (Protocol _1240): Bioanalytical and Toxicokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価

4.2.3.3 遺伝毒性試験4.2.3.3.1 In Vitro試験

4.2.3.3.1.1 RPT-46058WAY-173606 (BATCH 11): Salmonella Typhimurium Reverse Mutation

Screening Assay (Ames Test) (Protocol _0225)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.3.3.1.2 RPT-49003WAY-173606: Bacterial Reverse Mutation Test with Salmonella

typhimurium and Escherichia coli (Protocol _1063)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.3.3.1.3 RPT-50322WAY-173606: In Vitro Mammalian Chromosome Aberration Test in

Human Peripheral Blood Lymphocytes (Protocol _0252)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.3.3.2 In Vivo試験

4.2.3.3.2.1 RPT-52501SKI-606: Single Dose Oral (Gavage) Bone Marrow Micronucleus Study in

Male Mice (Protocol _1445)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.3.3.2.2 RPT-52338SKI-606: Single Dose Oral (Gavage) Toxicokinetic Study in Mice (Protocol

_1826)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.4 がん原性試験4.2.3.4.1 長期がん原性試験

4.2.3.4.1.1 -2185 Bosutinib: Two Year Oral (Gavage) Carcinogenicity Study in Rats 20 年月～20 年月Wyeth Research (現Pfizer), 米国

, 米国外国社内資料評価

4.2.3.4.2 短期又は中期がん原性試験該当なし

4.2.3.4.3 その他の試験該当なし

4.2.3.5 生殖発生毒性試験4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験

4.2.3.5.1.1 RPT-61450SKI-606: Oral (Gavage) Fertility and Developmental Toxicity Dose Ranging

Study in Rats (Protocol _2334)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.1.2 RPT-63257 SKI-606: Oral (Gavage) Fertility Study in Rats (Protocol _0073) 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.2 胚・胎児発生に関する試験

4.2.3.5.2.1 RPT-63107SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Study in Rats


4.2.3.5.2.2 RPT-64286SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Study in Rats (Protocol

_0072): Bioanalytical and Toxicokinetic Report 20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.2.3 RPT-61455SKI-606: Multiple (7 or 10 Days) Dose Oral (Gavage) Tolerability Study in

Rabbits (Protocol _2335)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料参考

4.2.3.5.2.4 RPT-62710SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Dose Ranging Study in

Mated Rabbits (Protocol _2094)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.2.5 RPT-64285SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Dose Ranging Study in

Mated Rabbits (Protocol _2094): Bioanalytical and Toxicokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.2.6 RPT-65533SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Study in Mated Rabbits


4.2.3.5.2.7 RPT-66820SKI-606: Oral (Gavage) Developmental Toxicity Study in Mated Rabbits

(Protocol _0074): Bioanalytical and Pharmacokinetic Report20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), 米国外国社内資料評価

4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験該当なし

4.2.3.5.4 新生児を用いた試験該当なし

4.2.3.6 局所刺激性試験





の別該当なし

4.2.3.7 その他の毒性試験4.2.3.7.1 抗原性試験

該当なし4.2.3.7.2 免疫毒性試験

該当なし4.2.3.7.3 毒性発現の機序に関する試験

該当なし4.2.3.7.4 依存性試験

該当なし4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験

4.2.3.7.5.1 RPT-74244WAY-198760 (SKI-606 M2 Metabolite): Fourteen Days Oral Toxicity

Study in Rats (Protocol _0825)20 年月～20 年月 Wyeth Research (現Pfizer), イタリア外国社内資料評価

4.2.3.7.5.2 RPT-73086SKI-606: Bacterial Reverse Mutation Test of M2 Metabolite with

Salmonella Typhimurium and Escherichia Coli (Protocol _0036)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.3.7.5.3 RPT-73087SKI-606: In Vitro Mammalian Chromosome Aberration Test of M2

Metabolite in Human Peripheral Blood Lymphocytes (Protocol _0037)20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.2.3.7.6 不純物の毒性試験該当なし

4.2.3.7.7 その他の試験

4.2.3.7.7.1 RPT-74360

Bosutinib: Multiple (2-Day) Dose Phototoxicity Study to Determine the

Effects of Oral (Gavage) Administration on Eyes and Skin in Pigmented

Rats (Wyeth Protocol _1326)

20 年月～20 年月 , 米国外国社内資料評価

4.3 参考文献該当なし

第5部　臨床試験報告書

5.2　全臨床試験一覧表

全臨床試験一覧表

5.3.1　生物薬剤学試験報告書

5.3.1.1　バイオアベイラビリティ（BA）試験報告書

該当なし

5.3.1.2　比較BA試験及び生物学的同等性（BE）試験報告書

5.3.1.2.1B1871024

(3160A4-1109-US)

A Single Dose Bioavailability Study of 3 New Formulations of SKI-606

(500 mg) Compared with a Reference Capsule and an Oral Solution in

Healthy Adult SubjectsWyeth （現ファイザー社） 2007 年7 月～2007 年9 月米国外国

社内資料　総括報告書　（外国試験）

参考資料

5.3.1.2.2 B1871035

A Phase 1, Open-Label, Randomized, Single-Dose, 2-Cohort, 2-Way

Crossover Bioequivalence Study to Compare the Bosutinib Clinical Tablet

and Clinical Capsule and Investigate Food Effect on Bosutinib Commercial

Formulation in Healthy Subjects

ファイザー社 2011 年8 月～2011 年10 月シンガポール外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

評価

5.3.1.2.3B1871005

(3160A4-1115-US)

A Single-Dose Bioequivalence Study Comparing the Commercial Tablet

Formulation to the Clinical Tablet of Bosutinib in Healthy Adult Subjects Wyeth （現ファイザー社） 2009 年7 月～2009 年8 月米国外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

評価

5.3.1.2.4B1871025

(3160A4-1110-US)

An Open-Label, Randomized, Single-Dose, 2-Period Crossover Study to

Determine the Effect of a High-Fat Meal on the Relative Bioavailability and

Pharmacokinetics of a Single Dose of Bosutinib Administered Orally to

Healthy Subjects

Wyeth （現ファイザー社） 2008 年8 月～2008 年9 月米国外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

参考資料

5.3.1.3　 In Vitro - In Vivoの関連を検討した試験報告書該当なし

5.3.1.4　生物学的及び理化学的分析法検討報告書

5.3.1.4.1 RPT-56236SKI-606 (WAY-173606): Validation of an LC/MS/MS Method for the

Quantification of SKI-606 in Human Plasma Wyeth Research （現ファイザー社）

2005 年4 月 Wyeth Research 外国社内資料参考資料

5.3.1.4.2 RPT-61652SKI-606 (WAY-173606): Validation of an LC/MS/MS Method for the

Determination of SKI-606 in Human PlasmaWyeth Research （現ファイザー社）

2006 年2 月外国社内資料参考資料

5.3.1.4.3 RPT-73211SKI-606: Validation of an LC/MS/MS Method for The Determination of

SKI-606 and Metabolites in Human PlasmaWyeth Research （現ファイザー社）

2008 年11 月外国社内資料参考資料

5.3.2　ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書

5.3.2.1　血漿蛋白結合試験報告書

5.3.2.1.1 (4.2.2.3.2と同じ) RPT-54418SKI-606: In Vitro Protein Binding of [14C]-SKI-606 in Mouse, Rat, Rabbit,

Dog and Human Plasma (Protocol _0130)20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料評価





の別

5.3.2.1.2 (4.2.2.3.3と同じ)PF-05208763_

_144818

In Vitro Binding of PF-05208763 in Human Albumin and Human α1-Acid

Glycoprotein20 年月 Pfizer, Inc., 米国外国社内資料参考

5.3.2.1.3 (4.2.2.3.5と同じ)PF-05312061

/ /122621

Protein Binding of PF-05312061 in Mouse, Rat, Rabbit, Dog, and Human

Plasma20 年月 Pfizer, Inc., 米国外国社内資料参考

5.3.2.1.4 (4.2.2.3.6と同じ)WAY-173606_

_113243

Blood to Plasma Concentration Ratio of PF-05208763 (WAY-173606) in

Rat, Dog and Human Whole Blood 20 年月 Pfizer, Inc., 米国外国社内資料参考

5.3.2.2　肝代謝及び薬物相互作用試験報告書

5.3.2.2.1 (4.2.2.4.5と同じ) RPT-53085

SKI-606: In Vitro Metabolism in Rat, Dog and Human Hepatocytes and

Liver Microsomes of CD-1 Mice, Sprague Dawley Rats, Beagle Dogs and

Humans (Protocol _1278)

20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料評価

5.3.2.2.2 (4.2.2.4.6と同じ) RPT-53086

SKI-606 (WAY-173606): P450 Isozyme Identification Study Using cDNA

Expressed P450 Isozymes and Chemical Inhibition Studies in Human Liver

Microsomes (Protocol _1746)


5.3.2.2.3 (4.2.2.4.7と同じ) RPT-63186

SKI-606: Role of Flavin-Containing Monooxygenase Enzymes in the in

Vitro Metabolism in Human Liver and Kidney Microsomes (Protocol

_0895)


5.3.2.2.4 (4.2.2.6.1と同じ) RPT-53488SKI-606: Inhibition of Cytochrome P450 Enzymes in Human Liver

Microsomes (Protocol _1908)20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料評価

5.3.2.2.5 (4.2.2.6.2と同じ) RPT-79459SKI-606: Initial Assessment of Mechanism-Based Inhibiton of Cytochrome

P450 Enzymes in Human Liver Microsomes (Protocol _3203)20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料評価

5.3.2.2.6 (4.2.2.6.3と同じ) RPT-69677SKI-606: Potential induction of Cytochorome P450 Genes by SKI-606 in

Human Hepatocytes (Protocol _0601)20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料評価

5.3.2.3　他のヒト生体試料を用いた試験報告書

5.3.2.3.1 (4.2.2.2.1と同じ) RPT-71680

SKI-606:

Transport and Inhibition of P-Glycoprotein Activity in Caco-2 Cell

Monolayers (Protocol _2369)


5.3.2.3.2 (4.2.2.2.2と同じ) RPT-80268

Bosutinib (SKI-606):

Effect of Ketoconazole, Verapamil, KO-143 and MK-571 on SKI-606

Permeability and Efflux in Caco-2 Cell Monolayers

(Protocol _2369)

20 年月 Wyeth Research, 米国外国社内資料参考

5.3.2.3.3 (4.2.2.2.3と同じ)WAY-173606_

_195303

WAY-173606 (PF-05208763): In Vitro Assessment of Hepatic Uptake in

Human Hepatocyte Suspensions20 年月～20 年月 Pfizer, Inc., 米国外国社内資料参考

5.3.3　臨床薬物動態（ＰＫ）試験報告書

5.3.3.1　健康被験者におけるＰＫ及び初期忍容性試験報告書

5.3.3.1.1B1871021

(3160A1-103-EU)

Ascending Single Dose Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics,

and Pharmacodynamics of SKI-606 Administered Orally to Healthy Subjects Wyeth （現ファイザー社） 2006 年11 月～2007 年8 月オランダ外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

評価

5.3.3.1.2B1871004

(3160A4-1112-US)

An Open-Label, Single-Dose Study of the Mass Balance and Metabolic

Disposition of Orally Administered [14C]-Labeled Bosutinib in Healthy

Male Subjects

Wyeth （現ファイザー社） 2008 年11 月～2008 年12 月米国外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

評価

5.3.3.2　患者におけるＰＫ及び初期忍容性試験報告書

5.3.3.2.1B1871012

(3160A1-100-US)

Phase 1 Dose-Escalation Study of Oral SKI-606 in Subjects with Advanced

Malignant Solid TumorsWyeth （現ファイザー社） 2004 年10 月～2008 年7 月米国外国


評価

5.3.3.2.2B1871013

(3160A1-102-JA)

Phase 1 Dose-Escalation Study of Oral SKI-606 in Subjects with Advanced

Malignant Solid TumorsWyeth （現ファイザー社） 2006 年2 月～2008 年12 月日本国内

社内資料　総括報告書　（国内試験）

評価





の別

5.3.3.3　内因性要因を検討したＰＫ試験報告書

5.3.3.3.1B1871003

(3160A4-1111-EU)

An Open-Label, Single-Dose, Parallel-Group Study of the Pharmacokinetics

and Safety of Bosutinib in Subjects with Chronic Hepatic Impairment and in

Matched Healthy AdultsWyeth （現ファイザー社） 2008 年10 月～2009 年5 月ポーランド外国


評価

5.3.3.3.2 B1871020

An Open-Label, Single-Dose, Parallel-Group Study of the Pharmacokinetics

and Safety of Bosutinib in Subjects With Renal Impairment and Matched

Healthy Adultsファイザー社 2010 年12 月～2012 年6 月米国外国


評価

5.3.3.4　外因性要因を検討したＰＫ試験報告書

5.3.3.4.1B1871022

(3160A4-104-US)

An Open-Label, Randomized, 2-Period Crossover Study to Evaluate the

Potential Pharmacokinetic Interaction between Multiple Doses of

Ketoconazole and a Single Dose of Bosutinib Administered Orally to

Healthy Subjects

Wyeth Research （現ファイザー社）

2007 年3 月～2007 年5 月米国外国社内資料　総括報告書　（外国試験）

評価

5.3.3.4.2B1871023

(3160A4-1106-US)

A Study to Examine the Potential Effect of Rifampin on the

Pharmacokinetics of Bosutinib When Administered Concomitantly to

Healthy SubjectsWyeth （現ファイザー社） 2008 年7 月～2008 年8 月米国外国


評価

5.3.3.4.3B1871002

(3160A4-1108-US)

A Study to Examine the Potential Effect of Lansoprazole on the

Pharmacokinetics of Bosutinib When Administered Concomitantly to

Healthy SubjectsWyeth （現ファイザー社） 2009 年8 月～2009 年9 月米国外国


評価

5.3.3.4.4B1871026

(3160A4-1114-EU)

Ascending Single-Dose Study of the Safety, Tolerability, and

Pharmacokinetics of Bosutinib Administered Orally with Multiple Doses of

Ketoconazole to Healthy Adult SubjectsWyeth （現ファイザー社） 2008 年4 月～2008 年7 月オランダ外国


評価

5.3.3.5　ポピュレーションＰＫ試験報告書

5.3.3.5.1 PMAR-00218Population Analysis of Bosutinib Phase 1 Noncompartmental

Pharmacokinetic Data ファイザー社 2011 年3 月外国社内資料評価

5.3.3.5.2 PMAR-00219Population Pharmacokinetic Analysis of Bosutinib Studies

3160A1-100-US, 3160A4-200-WW, and 3160A4-3000-WW ファイザー社 2011 年5月外国社内資料評価

5.3.3.5.3 PMAR-00310 Population Pharmacokinetic Analysis of Bosutinib Studies ファイザー社 2013 年7 月外国社内資料評価

5.3.4　臨床薬力学（ＰＤ）試験報告書5.3.4.1　健康被験者におけるＰＤ試験及びＰＫ/ＰＤ試験報告書

5.3.4.1.1B1871001

(3160A4-105-US)

A Single Dose, Crossover, Placebo- and Moxifloxacin-Controlled Study of

the Effects of Bosutinib on Cardiac Repolarization in Healthy Adult

SubjectsWyeth （現ファイザー社） 2009 年6 月～2009 年8 月米国外国


評価

5.3.4.2　患者におけるＰＤ試験及びＰＫ/ＰＤ試験報告書

5.3.4.2.1 PMAR-00217

Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Bosutinib

(SKI-606) in Patients with Chronic Myelogenous Leukemia:

Phases 2 and 3 Dataファイザー社 2011 年5 月外国社内資料評価

5.3.5　有効性及び安全性試験報告書

5.3.5.1　申請する適応症に関する比較対照試験報告書

5.3.5.1.1B1871008

(3160A4-3000-WW)

A Phase 3 Randomized, Open-label Study of Bosutinib Versus Imatinib in

Subjects with Newly Diagnosed Chronic Phase Philadelphia Chromosome

Positive Chronic Myelogenous Leukemia

Wyeth （現ファイザー社） 2008 年2 月～20 年月

米国，カナダ，アルゼンチン，スペイン，ロシア，イタリア，ドイツ，韓国，英国，フランス，ブラジル，日本，中国など

国内及び外国

社内資料総括報告書（国際共同試験）

評価

5.3.5.2　非対照試験報告書

5.3.5.2.1 B1871007

(3160A4-2203-JA)

A Phase 1/2 Study of SKI-606 Administered as a Single Agent in Japanese

Subjects with Philadelphia Chromosome Positive LeukemiasWyeth （現ファイザー社） 2007 年12 月～20 年月日本国内

社内資料総括報告書（国内試験）

評価

5.3.5.2.2 B1871006

(3160A4-200-WW)

A Phase 1/2 Study of SKI-606 in Philadelphia Chromosome Positive

LeukemiasWyeth （現ファイザー社） 2006 年1 月～20 年月

米国，アルゼンチン，ロシア，中国，ブラジル，オーストラリア，カナダなど

外国社内資料総括報告書（外国試験）

評価

5.3.5.3　複数の試験成績を併せて解析した報告書5.3.5.3.1 ― 有効性追加解析結果ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―5.3.5.3.2 ― 安全性追加解析結果ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―





の別

5.3.5.4　その他の臨床試験報告書

5.3.5.4.1B1871014

(3160A2-201-WW)

Phase 2 Study of Bosutinib (SKI-606) in Subjects with Advanced or

Metastatic Breast CancerWyeth （現ファイザー社） 2006 年5 月～2009 年2 月

米国，ロシア，イタリア，オーストラリア，フランスなど


参考

5.3.5.4.2B1871009

(3160A6-2206-WW)

A Phase 2, Randomized, Open-label Study of Bosutinib Administered in

Combination with Exemestane Versus Exemestane Alone as Second Line

Therapy in Postmenopausal Women with Locally Advanced or Metastatic

ER+/PgR+/ErbB2- Breast Cancer

Wyeth （現ファイザー社） 2009 年2 月～2010 年5 月米国，オーストラリア，カナダ，中国，フランス，オランダ，スペインなど


参考

5.3.5.4.3B1871010

(3160A6-2207-WW)

A Phase 2, Randomized, Open-label Study of Bosutinib Administered in

Combination with Letrozole Versus Letrozole Alone as First Line Therapy

in Post-Menopausal Women with Locally Advanced or Metastatic

ER+/PgR+/erbB2- Breast Cancer

Wyeth （現ファイザー社） 2009 年7 月～2010 年5 月米国，オーストラリア，ベルギー，中国，ポーランドなど


参考

5.3.5.4.4B1871011

(3160A6-2208-WW)

A Phase 1/2, Open-Label Study of Bosutinib Administered in Combination

with Capecitabine in Subjects with Solid Tumor and ErbB2 Negative

Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer

Wyeth （現ファイザー社） 2009 年9 月～2011 年3 月米国，香港，オーストラリア，フランス，スペイン，ベルギー


参考

5.3.5.4.5 ―Bosutinib (PF-05208763) for the Treatment of Chronic Myelogenous

Leukemia 120-Day Safety Update　(Jan 2012)― ― ― ― 社内資料参考

5.3.6　市販後の使用経験に関する報告書

5.3.6 ― PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT 1 ファイザー社調査単位期間：2012年9月4日～2013

年9月3日― 外国社内資料 ―

5.3.7　患者データ一覧表及び症例記録

5.3.7.1

B1871007

(3160A4-2203-JA),

B1871006

(3160A4-200-WW),

B1871008

(3160A4-3000-WW)

症例一覧表ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―

5.3.7.2

B1871007

(3160A4-2203-JA),

B1871006

(3160A4-200-WW),

B1871008

(3160A4-3000-WW)

有害事象一覧表ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―

5.3.7.3

B1871007

(3160A4-2203-JA),

B1871006

(3160A4-200-WW),

B1871008

(3160A4-3000-WW)

重篤な有害事象一覧表ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―





の別

5.3.7.4

B1871007

(3160A4-2203-JA),

B1871006

(3160A4-200-WW),

B1871008

(3160A4-3000-WW)

臨床検査値異常変動症例一覧表ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―

5.3.7.5

B1871007

(3160A4-2203-JA),

B1871006

(3160A4-200-WW),

B1871008

(3160A4-3000-WW)

臨床検査値推移表ファイザー社 ― ― 国内及び外国社内資料 ―

5.4 参考文献

5.4.1 ― The biology of chronic myeloid leukemia.Faderl S, Talpaz M,

Estrov Z, et al.― ― 外国

N Engl J Med

1999; 341(3): 164-

72.参考

5.4.2 ―American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, GA:

American Cancer Society, 2012.― ― ― 外国 ― 参考

5.4.3 ―Clinical and epidemiologic burden of chronic myelogenous leukemia. Expert

Rev.

Redaelli, A, Bell, C,

Casagrande, J. et al.― ― 外国

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5.4.4 ― Epidemiology of chronic myeloid leukaemia (CML). Rohrbacher M, Hasford J. ― ― 外国

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2009; Sep; 22(3):

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参考

5.4.5 ― Medical management of CML. Shah NP. ― ― 外国

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2007; 371-5.

参考

5.4.6 ― Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome–positive leukemias.Talpaz M, Shah NP,

Kantarjian H, et al.― ― 外国

N Engl J Med

2006; 354(24):

2531-41.参考

5.4.7 ―Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome–positive

ALL.

Kantarjian HM, Giles F,

Wunderle L, et al.― ― 外国

N Engl J Med

2006; 354(24):

2542-51.参考

5.4.8 ―Long-term outcomes in the second-line treatment of chronic myeloid

leukemia: a review of tyrosine kinase inhibitors.

Jabbour E, Cortes J,

Kantarjian H.― ― 外国

Cancer 2011;

117(5): 897-906.参考

5.4.9 ―

Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase

inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive

chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib

resistance and intolerance.

Kantarjian HM, Giles F,

Gattermann N, et al.― ― 外国

Blood 2007;

110(10): 3540-6.参考





の別

5.4.10 ―

Choosing the best treatment strategy for chronic myeloid leukemia patients

resistant to imatinib: weighing the efficacy and safety of individual drugs

with BCR-ABL mutations and patient history.

Jabbour E, Hochhaus A,

Cortes J, et al.― ― 外国

Leukemia 2010;

24(1): 6-12.参考

5.4.11 ―In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against

imatinib-resistant Bcr-Abl+ neopastic cells.

Puttini M, Coluccia AM,

Boschelli F, et al.― ― 外国

Cancer Res 2006;

66(23): 11314-22.

Epub 2006 Nov

17.

参考

5.4.12 ―Potent inhibition of platelet-derived growth factor-induced responses in

vascular smooth muscle cells by BMS-354825 (dasatinib).

Chen Z, Lee FY, Bhalla

KN, et al.― ― 外国

Mol Pharmacol

2006; 69: 1527-

33.参考

5.4.13 ―

Dasatinib (BMS-354825), a dual SRC/ABL kinase inhibitor, inhibits the

kinase activity of wild-type, juxtamembrane, and activation loop mutant KIT

isoforms associated with human malignancies.

Schittenhelm MM,

Shiraga S, Schroeder A, et

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― ― 外国Cancer Res 2006;

66: 473-81.参考

5.4.14 ―

PKC412 inhibits in vitro growth of neoplastic human mast cells expressing

the D816V-mutated variant of KIT: comparison with AMN107, imatinib,

and cladribine (2CdA) and evaluation of cooperative drug effects.

Gleixner KV, Mayerhofer

M, Aichberger KJ, et al.― ― 外国

Blood 2006 Jan

15; 107(2): 752-9.

Epub 2005 Sep

27.

参考

5.4.15 ―

Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily

achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-

free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with

resistance, suboptimal response or intolerance to imatinib.

Shah NP, Kim DW,

Kantarjian H, et al.― ― 外国

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2010; 95(2): 232-

40.参考

5.4.16 ―Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic

phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results.

Kantarjian HM, Giles FJ,

Bhalla KN, et al.― ― 外国

Blood 2011;

117(4): 1141-5.参考

5.4.17 ―Chronic myeloid leukemia: overview of new agents and comparative

analysis.

Jain P, Kantarjian H,

Cortes J.― ― 外国

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Options in

Oncology 2013;

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参考

5.4.18 ―

Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in

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Soverini S, Colarossi S,

Gnani A, et al. ― ― 外国

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2006; 12: 7374-9.参考

5.4.19 ― グリベック® 添付文書（2012年10月改訂，第10版） ― ― ― 国内 ― 参考

5.4.20 ― タシグナ® 添付文書（2013年4月改訂，第9版） ― ― ― 国内 ― 参考

5.4.21 ― スプリセル® 添付文書（2012年9月改訂，第6版） ― ― ― 国内 ― 参考


ボシュリフ錠 100mg に関する資料 thrombocytopenia, vomiting, abdominal pain, rash, anemia, pyrexia, and fatigue. (6) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Pfizer

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