Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) Р.Н. Красикова Зав. лаб. радиохимии ФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ Курс лекций в рамках подготовки ПЭТ радиохимиков МГУ май 2013 г. 1
52
Embed
Получение радионуклидов и РФП для ПЭТ. Введение. Лекция 1, Красикова Р.Н.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Получение радионуклидов и радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ)
Р.Н. Красикова
Зав. лаб. радиохимии ФГБУН Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН Доцент каф. радиохимии химического факультета СПбГУ
Курс лекций в рамках подготовки ПЭТ радиохимиков МГУ май 2013 г.
1
Лекция 1. - Введение. Предмет и задачи ядерной медицины; история ее развития. Физические и биологические основы методов ядерной медицины. Основные методы радионуклидной диагностики (планарная сцинтиграфия (ПС); однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ); позитронная эмиссионная томография (ПЭТ). Требования к радионуклидам, применяемым в ядерной медицине. Принципы регистрации излучения и формирования изображений при использовании различных методов (ПС, ОФЭКТ и ПЭТ).
2
Ядерная медицина
• Ядерная медицина - дисциплина, связанная с применением открытых (не инкапсулированных) радиоактивных источников для диагностических и терапевтических целей в медицине, а также для решения фундаментальных и прикладных исследовательских задач (например, разработки новых лекарственных средств);
• Методы ядерной медицины основаны на использовании соединений,
1895 г. - открытие X-rays В.К. Рентгеном (Нобелевская премия 1901 г.);
1896 г. - открытие радиоактивности А. Беккерелем (Нобелевская премия 1903 г. совместно с М. Склодовской-Кюри и П. Кюри);
1921 г. - понятие «изотопы» (Ф. Содди, Нобелевская премия 1921 г.);
1923 - первые биологические ислледования с радиотрейсерами – Дж. Хевеши (Нобелевская премия в 1943 г.)
1934 г. - искусственная радиоактивность (И. Кюри и Ф. Жолио Кюри, Нобелевская премия 1935 г.);
1930 г. - создание циклотрона Э.О. Лоуренс (Нобелевская премия 1939 г.);
1942 г. - первый ядерный реактор (Э.Ферми);
1958 г. - генератор 99mTc - В.Тукер и П. Ричардс;
7
Ядерная медицина: сочетание радиотрейсерных методов и томографических технологий
Georg Hevesy
Нобелевская премия 1943 г.
В ядерной медицине меченые соединения используют для изучения физиологических и биохимических процессов in-vivo
....Использование изотопов в качестве проб (радиоактивных индикаторов) для исследования химических процессов...
Суть метода: возможность изучения свойств стабильных изотопов и их соединений путем наблюдения за поведением радиоактивного аналога
8
Разработки в области детектирования излучений, производства изотопов и обработки данных
• 1928 г. - счетчик Гейгера-Мюллера (ГМ)
• 1940-е годы - сцинтилляционные детекторы радиоактивности, фотоэлектронные умножители (ФЭУ)
• 1951 г. - прямолинейный сканнер с сцинт. детектором (Б.Кассен, BNL)
• 1952 г. - сцинтилляционная гамма камера для динамических исследований (Х. Ангер);
• 1953 г. - прибор для детектирования аннигиляционного излучения (прообраз ПЭТ) -Г. Браунелл (MIT)
• 1973 г. - создание метода томографии (Хаунсфилд и Кормак, Нобелевская премия 1979 г.)
• 1974 г. - первый ПЭТ томограф (М. Фелпс, Гофман и М. Тер-Пагосян);
• 2000 г. - создание мультимодальной технологии ПЭТ-КТ • 1990-е годы: создание медицинских циклотронов, мишеней и автоматизированных модулей синтеза РФП для обеспечения ОФЭКТ и ПЭТ исследований
9
История циклотронов в свете ядерной медицины
• 1930 Изобретение циклотрона E. Lawrence (80 keV);
•Нобелевская премия 1939 г.;
• 1955 Первый медицинский циклотрон в госпитале (Англия)
• 2000 Поточное производство ПЭТ циклотронов для клиничеcких нужд
Типы ускоряемых частиц: протоны, дейтоны, отрицательные ионы водорода и дейтерия, гелионы-3 и -4 (3He, 4He);
Медицинские циклотроны ускоряют протоны и дейтоны 10
1895 год - открытие Вильгельма Конрада РЕНТГЕНА
Первое изображение и первая рентгенограмма
В.К. Рентген
1901
Нобелевская
премия
11
Классическое рентгеновское исследование
Принцип трансмиссии: измерение ослабления (attenuation) прохождения гамма-квантов (энергия от 50 до 150 кЭв) при прохождении через ткани различной плотности;
Положение источника гамма-квантов и детектора строго фиксировано; 12
1979: нобелевская премия за создание метода
томографии (Hounsfield and Cormack)
Томография (от греч. tomos - ломóть, слой) - метод неразрушающего
послойного исследования внутренней структуры объекта путем его многократного просвечивания в различных пересекающихся направлениях; В основе принципа действия томографа лежит компьютерная реконструкция трехмерного изображения распределения РФП по набору его двухмерных проекций
13
ПЭТ: функциональная диагностика • Перфузия • Потребление кислорода • Потребление глюкозы • Транспорт аминокислот • Рецепторные взаимодействия
Методы томографии • Рентгеновская компьютерная (КТ)
• Магнитно-резонансная (МРТ)
Морфология Анатомия
В настоящее время ПЭТ используется в сочетании с КТ 14
Компьютерная рентгеновская томография
- сканирование рентгеновским пучком (вращательным и
поступательным) вокруг неподвижного объекта - реконструкция изображения по обратным (back) проекциям
15
Современные методы медицинской визуализации
Данные ИМЧ РАН КТ ПЭТ
16
Магнитно-резонансная томография (МРТ)
Ядерный магнитный резонанс - это физическое явление, основанное на свойствах некоторых атомных ядер при помещении их в магнитное поле поглощать энергию в радиочастотном (РЧ) диапазоне и излучать ее после прекращения воздействия РЧ-импульса.
Напряженность постоянного магнитного поля и частота радиочастотного магнитного поля должны строго соответствовать друг другу, что и называется ядерным магнитным резонансом: ядерным - поскольку взаимодействие происходит только с магнитными моментами атомных ядер, магнитным - так как эти моменты ориентированы постоянным магнитным полем, а изменение их ориентации вызывается радиочастотным магнитным полем, резонансом - поскольку параметры этих полей строго связаны между собой.
1952: Nobel Price to Felix Bloch and Edward Mills Purcell in Physics (Basic science of NMR phenomenon)
NMR - Nuclear Magnetic Resonance
17
Комплекс оборудования для МРТ
Magnet Gradient Coil RF Coil
RF Coil
4T magnet
gradient coil
(inside)
B0
18
МРТ (MRI) используется для исследования всех органов
2003: Nobel price: Paul Lauterbur & Peter Mansfield Physiology or Medicine (MRI technology) 19
ПЭТ ОФЭКТ МРТ
• Разрешение (spatial) 3-4 мм 7 мм < 1 мм
• Разрешение (time) сек мин миллисек
• Чувствительность pM pM mM (MРС)
• Количественные да (да?) нет
характеристики
процессов
Различные методы томографии (исследования человека)
20
Пространственное разрешение в ПЭТ
Пространственное разрешение характеризует способность системы (метода) различать отдельные близко расположенные объекты
Определяется как ширина линии на полувысоте (FWHM)
Разрешение в ПЭТ зависит от пробега позитронов в ткани, характеристик кристалла (тип и размер, плотность упаковки детекторов, время высвечивания и др)
21
Характеристики сканнеров для исследований
человека и животных
Разрешающая способность сканнеров для малых животных выше; с их помощью можно визуализировать не только мозг, но и все отделы мозга мыши; такие исследования незаменимы при разработке новых лекарственных средств
с возможностью получать количественные характеристики процессов
23
Основные характеристики радионуклидов
~ • Тип распада
• Энергия излучения
• Период полураспада T1/2
• Постоянная распада λ = 0.693/T1/2
А = Ao e- λt
Единицы измерения радиоактивности
Беккерель (Бк) - 1 распад/сек
Кюри (Ки) -3.7 х 1010 распад/сек
МиллиКюри (мКи) – 1 мКи = 37 МБк
24
Радиоактивный распад: виды излучений
• альфа • бета • гамма • К (E) - захват • изомерный переход
25
• Минимальная дозовая нагрузка на пациента
• Моноэнергетический гамма спектр • Отсутствие β-излучения • Удобная для эффективной регистрации энергия гамма-квантов (100-300 кэВ) • доступность (генератор) • возможность получения различных классов радиотрейсеров
Требования к диагностическим радионуклидам
Технеций-99m
T1/2 6.1 ч.
Тип распада: ИП (>99%)
140 кэВ гамма
99Mo/99mTc генератор
• РН должен обладать излучением с достаточной проникающей способностью, которое можно зарегистрировать внешним детектором, поэтому следует использовать гамма- или β+-излучающие радионуклиды; • чувствительность общепринятых детекторов делает оптимальной область энергии γ-излучения от 100 до 300 кэВ; • в ПЭТ регистрируются γ-кванты аннигиляции энергией 511 кэВ 26
• Сцинтиграфия (лат. scinti[llare] сверкать, мерцать + греч. graphō изображать) - метод радионуклидного исследования внутренних органов, основанный на визуализации с помощью сцинтилляционной гамма-камеры распределения введенного в организм РФП; • В состав РФП входят гамма-излучающие радионуклиды:
Коллиматор - сменное устройство; наиболее распространенный - 140 кэВ 29
Планарная гамма-сцинтиграфия (ПС)
Диагностика заболеваний почек и мочевыводящих путей
О-иодгиппурат натрия, 123I
30
Современные ОФЭКТ сканнеры
31
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография
Коллиматоры 32
ПОЗИТРОННЫЙ РАСПАД:
нейтронодефицитные радионуклиды
p+ n + + +
Аннигиляция с
электроном
Процесс аннигиляции сопровождается образованием двух гамма-квантов энергией 511 кэВ, разлетающихся под углом около 180о, регистрируемых внешней системой детекторов,
объединенных в кольца томографа
33
Пробег позитрона в ткани (positron range)
Максимальный пробег в мышце:
4,1 мм (углерод-11)
2,39 мм (фтор-18)
9,3 мм (галлий-68)
Разрешение в ПЭТ максимально при использовании РФП на основе фтора-18
34
Принцип регистрации в ПЭТ - электронная коллимация
• ПЭТ радиотрейсеры (РФП): биологически активные молекулы, меченные короткоживущими изотопами с позитронным типом распада • Распределение радиоактивности детектируется с помощью ПЭТ сканнера и трансформируется ПЭТ изображение (томограмму)
Если два детектора одновременно зарегистрируют сигнал, можно утверждать, что точка аннигиляции находится на линии, соединяющей детекторы. После реконструкции накопленных данных получается псевдотрехмерное (разделенное на трансаксиальные, т.е. параллельные плоскостям колец датчиков срезы) изображение накопления трейсера. Толщина среза, а также минимальная величина элементарной точки изображения (пиксела) зависят от геометрических размеров и плотности упаковки детекторов ПЭТ-камеры. 35
Различие в принципах детектирования в ПЭТ и ОФЭКТ (ПС)
Детектирование гамма-квантов аннигиляции с использованием электронной схемы совпадений («электронная» коллимация)
Детектирование гамма-квантов с помощью свинцового коллиматора
Позитронные эмиттеры (18F) Гамма-эмиттеры (99mTc)
36
ПЭТ-КТ GEMINI-TF, Philips (ИМЧ РАН, 2009)
ПЭТ-КТ позволяет соотносить ПЭТ изображение с анатомической структурой (КТ) с использованием одного и того же математического аппарата для реконструкции томограмм
37
ПЭТ КТ позволяет соотносить распределение радиотрейсера (ПЭТ) с анатомической структурой (КТ)
18F может замещать гидроксильную группу или водород
Число РФП определяется возможностями радиохимического синтеза 39
Преимущества использования ПЭТ радионуклидов
• Благодаря малому периоду полураспада основных радионуклидов (2-120 мин) ПЭТ обладает самой высокой чувствительностью из всех известных методов медицинской визуализации;
• вводимая доза (185 МБк) существенно ниже, чем в ОФЭКТ;
• высокая разрешающая способность ПЭТ (3 - 4 мм) обусловлена малым пробегом позитронов в ткани;
• биоспецифичность метода ПЭТ определяется использованием «истинных» меченых аналогов биологически активных соединений; • введение радиотрейсеров высoкой мольной активности (до 100 Ки/ µМоль, вводимая масса pM) не вызывает фармакологического или токсического эффекта
15O
13N
11C
18F
Для реализации этих преимуществ нужны РАДИОФАРМПРЕПАРАТЫ (РФП)!
40
Влияние природы «метки» на биологические и биохимические свойства радиотрейсера
41
ПЭТ: концепция блокированного метаболизма в исследованиях с 18F-ФДГ
ПЭТ с ФДГ – это единственный метод, позволяющий количественно определять регионарную скорость потребления глюкозы в тканях
Злокачественные клетки характеризуются более активными процессами гликолиза, что обусловлено повышенным уровнем белков, транспортирующих глюкозу (транспортеров глюкозы Глут1 1 и Глут 2), и, в большей степени, увеличением активности гексокиназы в неоплазме.
• проведение синтеза и анализа в жестких временных рамках и в соответствии с графиком ПЭТ исследований;
• высокая стоимость клинической дозы РФП: Стоимость клинической дозы ФДГ 180-260 Евро
(производство и доставка): Book AK et al, J Nucl Med
2010; 51:401-412
• высокая квалификация врачей-радиологов для интерпретации ПЭТ изображений и постановки диагноза • нехватка специалистов высокой квалификации, прежде всего радиохимиков и радиофармацевтов
43
Получение радионуклида в мишени циклотрона
Дозирование (370 МБк 18F)
Этапы синтеза РФП для ПЭТ
• Синтез РФП • Очистка методом ТФЭ или ВЭЖХ • Контроль качества РФП • Получение стерильной инъекционной формы
Доставка в горячие камеры
44
Современная лаборатория ПЭТ радиохимии (Каролинский Институт, Стокгольм)
• соблюдение требований GMP требует огромных финансовых вложений
• GMP - Good Manufactiring Practice • НПП - надлежащая производственная практика - теперь и в России....
45
Создание ПЭТ центра: ПЭТ циклотрон и радиохимическая лаборатория (расходы, USD)
Помещения
Циклотронный зал 1.7-2.8 млн.
Лаборатория для синтеза FDG 0.7 млн.
Лаборатория контроля качества 1.4-2.5 млн.
Оборудование
Циклотрон 10-19 МэВ 1.3-2.5 млн.
Горячая камера (за 1 шт.) 0.2-0.4 млн.
Модуль синтеза (за 1 шт.) 0.1-0.15 млн.
Система радиомониторинга 0.2 млн.
Аналитическое оборудование (QC) 0.25 млн.
Cyclotron Produced Radionuclides: Guidelines for Setting Up a Facility, IAEA, TRS 471, 2009
46
ПЭТ в 21 веке: стремительный рост
• Огромная клиническая значимость ПЭТ с ФДГ для онкодиагностики;
• Внедрение гибридной технологии ПЭТ-КТ (2001 г.);
• Коммерциализация производства ФДГ; централизованная поставка в ПЭТ центры, не имеющие циклотрона и радиохимической лаборатории;
• Создание различных классов радиотрейсеров на основе фтора-18;
• Широкомасштабное производство компактных циклотронов;
• Прогресс в автоматизации синтеза РФП (18F, 11C, 68Ga);
• Непомерные усилия по получению финансирования и согласования на различных уровнях (региональном, федеральном)
• Огромный временной разрыв между поставкой оборудования и запуском ПЭТ центра в эксплуатацию
• Сложности в создании современной GMP лаборатории: неизвестно, кто выдает сертификат и какой именно требуется?
• Затяжное строительство, начиная с очень длительного (и зачастую, неправильного) проектирования (в среднем 2-3 года);
• Отсутствие обучения радиохимиков и радиофармацевтов; низкие зарплаты для уже работающих в этой области - «утечка мозгов»
В 2010 г. ядерная медицина, и в особенности, ПЭТ были официально (на правительственном уровне) признаны лидирующими технологиями, которые необходимо развивать. В течение 5 лет планируется увеличить в несколько раз количество ПЭТ центров по всей стране, включая отдаленные регионы