VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE

VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARDV ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO

VÝVOJE

Centrum výzkumu chorob srdce a cév,

Fyziologický ústav AV ČR, Praha

B. Ošťádal

TOKOLÝZAhistorie

1961 - beta-mimetika

1964 - pojem „tokolýza“

1965 - MgSO4

1967 - etanol

1970 - fenoterol

1977 - nifedipin

1978 - indometacin

1980 - atosiban

β2 SYMPATOMIMETIKAmechanismus účinku

agonista

G protein

adenylát cykláza

cAMP

intracel. Ca++MLCK

žádné z používaných β-mimetik

není selektivní; je proto třeba

počítat s vedlejšími β1 i β2 účinky

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NASRDEČNÍ SVAL

fetální versus dospělý

exprese β adrenergních receptorů

podíl β2 receptorů

desensitizace

Auman a spol. 2001

KARDIOTOXICITA β-SYMPATOMIMETIKdospělé srdce

studenokrevní

ryby (lín) 99 3obojživelníci (žába) 43 0plazi (želva) 32 30

Ošťádal a spol. 1994

teplokrevní

ptáci (holub) 12 100savci (potkan) 30 100

n nekróza (%)

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL

kuře

Ošťádal a spol. 1976

malf. poruchy vývoje koronárních cév

kardiomegalie

edém těla

dny inkubace

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete

Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete

Ošťádal a spol. 1977

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL

citlivost – zárodek kuřete

Ošťádal a spol. 1993

0 3 16 21

positivně chronotropní efekt positivně inotropní efekt stimulace adenylátcyklázy vzestup cAMP kardiotoxicita

vysoká nízká

embryonální dny

-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Ošťádal a spol. 1993

mikro

makro

kardiomegalie

85Sr

po

rod

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL

kardiotoxicita - potkan

věk - dny

β2 - SYMPATOMIMETIKAkrátká doba působení

desensitizace

densita receptorů(internalizace)

odpojení receptoru

od G - proteinu

β2 - SYMPATOMIMETIKAvliv na plod

positivní negativní

změny metabolismu

glukózy tachykardie poškození myokardu pozdní behaviorální

změny

Rhodes a spol. 2003

zlepšení plicní funkce

syntézy a uvolňování

surfaktantu zlepšení perinatální adaptace

POŠKOZENÍ SRDEČNÍHO SVALUTERBUTALINEM

toxické působení

přímé(nekrosa)

zvýšení citlivosti(hypoxie)

Rhodes a spol. 2003

plicní edém

arytmie

frekvence

periferní resistence

ischemie

kardiomyopatie

VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA MATKU

Russo a spol. 1996

VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA SRDCE MATKYterbutalin – chronické podávání – králík

(Langendorff)

Russo a spol. 1996

LVEDP (mmHg)0 5 100

50

100

150

kontroly terbutalin

LVP

(m

mH

g)

* **

Motto:

množství dospělých, vystavených v

prenatálním období tokolýze, stále stoupá.

Tato skupina se blíží věku, ve kterém se

zvyšuje riziko závažných

kardiovaskulárních onemocnění.

POZDNÍ DŮSLEDKY ČASNÉHO POSTIŽENÍ(ČASNÝCH ADAPTACÍ)

postižení

perinatálníkritická perioda

dospělost

POZDNÍ DŮSLEDKY PRENATÁLNÍ HYPOXIE velikost infarktu - dospělý potkan

Li a spol. 2003

Kontroly Hypoxie0

2

4

6

8

.

velik

ost

infa

rktu

(% h

mo

tnos

ti L

K)

ideální tokolytikum dosud neexistuje

žádné z použitých beta-mimetik není

selektivní

negativní působení katecholaminů se může

projevit u plodu i u matky

nelze vyloučit pozdní důsledky časného

poškození srdečního svalu

ZÁVĚRY

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NANEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL

akumulace 85SR

Ošťádalová a spol. 1994

věk (dny)

% k

ontr

ol

7 10 130

100

200

300

10 40 70 100 130

*

**

kuřecí zárodek potkan

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKUNA SRDEČNÍ SVAL

verapamil - potkan

Škovránek a spol. 1986

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500

25

50

75

100

amp

litu

da

kon

trak

ce (

%)

věk - dny

90

15, 30

3

čas (min)

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL

cAMP - kuře

Ošťádal a spol. 1979

μm

ol c

AM

P .

mg

-1 p

rote

inu

-3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300

20

40

60

80

100

120

140

7. den 15. den

min

VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NANEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL

IC50 – verapamil - potkan

Kolář a spol. 1990

15 30 45 600.0

2.5

5.0

7.5

10.0

stáří (dny)

mol

. l-1

. 1

0-8

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVAL

blokáda - kuře

Ošťádal a spol. 1987

μm

ol c

AM

P .

mg

-1 p

rote

inu

kontroly -mimetikum0

20

40

60

bez propranolol verapamil

*

TOKOLÝZAindikace

AKUTNÍ

zklidnění děložní aktivity na 24 - 48 hod - nástup účinku glukokortikoidů či antibiotik - pokles rizika intraventrikulárního krvácení - umožnění transportu „in utero“ akutní hypoxie plodu relaxace dělohy při císařském řezu preventivně po abdominálních operacích

DLOUHODOBÉ

podávání nevede k prodloužení těhotenství

VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝSRDEČNÍ SVALzárodek kuřete

Ošťádal a spol. 1977

Hladký sval děložní se nechová stejně jako

hladký sval cévní nebo gastrointestinální

Relaxační působení NO v děloze není

zprostředkováno stimulací cGMP

Buxton, 2004

HLADKÝ SVAL DĚLOŽNÍ

β – SYMPATOMIMETIKAnežádoucí účinky a komplikace

PLODMATKA

bolesti hlavynespavosthypoglykemieretence tekutintransaminázatachykardieplicní edémhypotenzeischemické změny

tachykardiearytmiehypoglykemiehyperinzulinémie

NOVOROZENEC

hypoglykemietachykardiekontraktilitahypotenzeneuropsychické změny

TOKOLÝZAkontraindikace

MATKA

hypertenze eklampsie krvácení srdeční choroba pokročilý vaginální

nález na děložním hrdle alergie

PLOD

> 37 týden hmotnost > 2500 g ohrožení plodu „in utero“ abusus návykových látek

u matky

TOKOLYTIKA

β2 sympatomimetika: ritodrin, terbutalin, salbutamol,

fenoterol, hexoprenalin magnesium sulfát antagonisté prostaglandinů: indometacin blokátory kalciových kanálů: nifedipin antagonisté oxytocinu: atosiban gestageny: progesteron nitroglycerin inhibitory fotodiesterázy: aminofylin etanol

TOKOLYTIKA

léčivé přípravky, které zastavují nebo snižují

děložní činnost opodstatněné použití mezi 24. – 32. týdnem

gestace

IDEÁLNÍ TOKOLYTIKUM DOSUD NEEXISTUJE

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-MIMETIK

β2 β1

hypotenzesnížení diurézyhypokalemieplicní edém

tachykardiepalpitacearytmienekrosa myokardu

VLIV ČASNÉHO ZÁSAHU NA VÝVOJJEDINCE

E.BABÁK (1905)

V.LAUFBERGER (1913)

L.DRASTICH (1924)

dieta významně ovlivňuje délkuzažívací trubice u pulců

krmení štítnou žlázou vyvolámetamorfózu axolotlů

změny parciálního tlaku kyslíkumění povrch respiračního traktumloka