Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico Repercussões relacionadas ao controle e tratamento Rafael Stelmach.
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Variações Fenotípicas do Receptor ß Adrenérgico
Repercussões relacionadas ao controle e tratamento
Rafael Stelmach
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
"MOCINHO
ou
BANDIDO?"
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
• MOCINHO ("Skywalker")–ß2 ação curta: alívio
–ß2 ação prolongada • Manutenção
• Associação CI: papel antiinflamório–Tratamento "ouro" asma persistente
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
• BANDIDO ("Dart Wader")– ß2 curta (Fenoterol)
• uso regular: 2 jatos 4xdia = 70% pacientes perderam controle (vs. demanda)
Sears M Lancet 1990• Retirado mercado Nova Zelândia: 50% mortalidade por asma
Crane J Lancet 1989– ß2 longa (Salmeterol)
mortlidade afro-americanos (Smart)
Nelson HS Chest 2006• AVISO FDA - Salmeterol
Mecanismos Efeitos Adversos ß2 adrenérgicos???
• Efeitos paradoxais intracelulares– ativação exagerada Receptor ß2
• Down Regulation: – > uso = < efeito– faltam evidências:
• maior tolerância = menor controle asma
• Piora do processo inflamatório– > citocinas = < efeito BD (vide)
• Ausência esteróide inalado– perda de função pulmonar (vide)
Inflamação: PD15 salina. Efeito tratamento placebo vs. droga única vs associação. Média e erro padrão (nível 5%)
Aldridge RE AJRCCM 2000
placebo terbutalina budesonida associação
Inflamação: % Eosinófilos escarro. Efeito Tratamento. Media, interquartile percentis 10-90 e "outliers"*P = diferente de Placebo, * T = diferente de Terbutalina, * B= diferente de Budesonida, * C = diferente de associação, p < 0.05. Aldridge RE AJRCCM 2000
placebo terbutalina budesonida associação
% e
osi
nóf
i los
ß2 Adrenérgicos vs piora Função Pulmonar
Com CI Sem CI
-20
-15
-10
-5
0
Queda % VEF1
Salb+Iprat
Ipratropio
Wraight JM Respirology 2004
Ciclo Vicioso/Pernicioso
Inflamação Controle
Uso β2Down Regulation
Morbidade
MORTE
Uso Irregular esteróide
Efeito deletério geneticamente determinado???
• 1993: Nove polimorfismos diferentes Receptores ß2– In vitro: resistência relativa a desenbilização e down
regulation
– Substituição amino acidos receptor• posição 16 Glicina (Gly) por Arginina (Arg)
– Arg-Arg/Arg-Gly
• posição 27 Ac Glutâmico (Glu) por Glutamina (Gln)– Gln-GLn/Glu-Gln
• combinação de ambas: Arg16-Gln27
Green Biochemistry 1994
Efeito deletério geneticamente determinado???
• 2006: 49 polimorfismos diferentes
• Relevância “in vitro” polimorfismo Receptores ß2– Frequência alteraçõe posições 16 e 27 está relacionada a
etnia• Afro-Americanos = grupo risco efeitos com β2 agonista
Nelson HS Chest 2006
• Efeito “in vivo” = depende da presença de catecolaminas endógenas (atenua efeito) ou β2 agonistas exógeno (exacerba efeito) no longo prazo
• Não há correlação definitiva com asma clínica, ATÉ O MOMENTO
Small KM Annu Ver Pharmacol Toxicol 2003
Genética vs. Epidemiologia e Clínica
• Mensagem Principal:– Podem ser responsáveis pela persistência da
asma em indivíduos susceptíveis da infância para idade adulta
Hall IP Lancet 2006
– Genótipo Arg16 é um marcador importante de desfechos adversos no tratamento crônico com beta agonistas
• Tolerância? Outros mecanismos?Israel E Lancet 2004 & Wechsler ME AJRCCM 2005
ALBUTEROL
PLACEBO
TRATAMENTO WASHOUTP
FE
MA
TIN
AL
l/m
PF
E M
AT
INA
L l/
m
tempo (sems)
Israel E Lancet 2004
148 pacientes controlados 148 pacientes controlados Triancinolona 400Triancinolona 400 g 2x/dia g 2x/dia
Salmeterol 50 Salmeterol 50 g 2x/dia g 2x/dia
71 - tratamento mantido71 - tratamento mantido 71 - redução dose CE de 71 - redução dose CE de 50%50%
66 retirada do CE66 retirada do CE
SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603
69 - tratamento mantido69 - tratamento mantido
8 semanas8 semanas
8 semanas8 semanas
Redução de CE Retirada de CEF
alên
cia
de
trat
amen
to %
Fal
ênci
a d
e tr
atam
ento
%
Falência de tratamento (semanas)Falência de tratamento (semanas)
8 162,82,8
8,38,313,713,7
46,346,3
SLIC Trial (NIH). SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603
ReduçãoRedução
MantidoMantido
Grupo Arg-16 declínio de PFE médio que não ocorreunos Gly-16 Homozigotos e Arg-Gly heterozigotos
Step 2
Gly16Gly 70 (64%) 40 (36%) 110
1,281(p = 0,163) Arg16Gly 93 (64%) 53 (36%) 146
Arg16Arg 24 (52%) 23(49%) 47
Total 187 116 303
Step 3 Gly16Gly 24 (67%) 12 (33%) 36 2,168(p = 0,023)
Arg16Gly 24 (56%) 19 (44%) 43
Arg16Arg 4 (31%) 9 (69%) 13
Total 52 40 92
Exacerbações 6 meses anteriores
BTS step* Genotipo Total OR(p) Não Sim
*BTS steps: step 1 = salbutamol alivio; step 2 = step 1 + CI regular; step 3 = step 2 + ß2 agonista longa duração regular; step 4 = step 3 + montelucaste.
n=546 Idade: 10,2 (3,8) anos
Palmer CN Thorax 2006
Farmacogenética vs. Asma Fenótipo difícil controle?
• Asma neutrofílica ou asma resistente a esteróide: outra doença?– Farmacogenética pode explicar– Não só de Receptores β2 adrenérgicos, mas de
todas as classes farmacológicasWeiss ST, Pharmacogenomicst 2006
• Receptores β2 adrenérgicos– Genótipo pode ser uma marcador dos pacientes que perdem o
controle com uso crônico dos β2 adrenérgicos Reisman RE J Allergy 1970
Farmacogenética β2 adrenérgicosAplicação prática
• Genótipo ainda não pode ser usado preditor de reposta
• Marcador daqueles que pioram com seu uso
• Asma grave que não melhora com β2 adrenérgicos:
pesquisar presença Arg 16
• Asma leve e moderada: o abuso de β2 adrenérgicos
(comum na prática) pode agravar o quadro clínico:
CIRCULO VICIOSO
• β2 adrenérgicos: nem sempre mais é melhor!
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