Update evidenze scientifiche vaccino bivalente anti-HPV16 e 18, adiuvato AS04: Cervarix®

Update evidenze scientifiche

vaccino bivalente anti-HPV16 e 18, adiuvato AS04: Cervarix®

Studio Fase II b: follow- up a 7,3 aa

studi di Fase IIb:follow-up a lungo-termine

5.5 yrs

6.4 yrs3

4.5 yrs2

HPV-007N=776

HPV-001N=1113

popolazione

HPV-naïve

HPV 023

9.5 aafollow-up

Interimanalisi1

1.Harper D et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D et al. Lancet 2006; 367:1247–1255;

3. The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61567-1.4. Adapted from De Carvalho N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.

7.3 yrs4

Cervarix® mantiene livelli anticorpali elevati e sostenuti fino a 7.3 anni

EU/m

l

HPV 16

1,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69–74 75–76

Sieropositività ≥ 98% in ogni momento

livelli degli anticorpi

≥13- volte + alti dei livelli indoti

dall'infezione naturale

livelli degli anticorpi

≥11- volte + alti dei livelli

indoti dall'infezione

naturale

EU/m

l

HPV 181,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76

Seropositività ≥ 98% in ogni momento

Mese

77–82 83–88

77–82 83–88

Adapted from De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009 .

82-83 mesi

Studio di Efficacia di Fase III in giovani donne (PATRICIA trial)

Paavonen J et al. Lancet 2009

• analisi finale al raggiungimento di 36 casi CIN2+ da HPV16/18

• follow-up di circa 3 anni

• valutazione dell'efficacia vaccinale anche verso lesioni causate da ceppi oncogeni non contenuti nel vaccino

• analisi di efficacia in una popolazione allargata "sessualmente attiva"

PATRICIAPApilloma TRIal against Cancer In young Adults

studio 008

Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

Lancet online - 7 luglio 2009

il vaccino anti-HPV16/18 adiuvato AS04 si mostra molto efficace verso CIN2+ associate a HPV16/18 e a ceppi oncogeni non contenuti nel vaccino

Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

disegno dello studio• Randomizzato 1:1, controllato in doppio cieco di Fase III

• partecipanti: 18,644 giovani donne tra 15–25 anni

• soggetti trattati con Cervarix® (n = 9319) o con vaccino di controllo Hep A (n = 9325) a 0, 1 e 6 mesi

• Procedure:– esame ginecologico e raccolta campione cervicale (ogni 12 mesi) – HPV DNA test (ogni 6 mesi)– campione siero per valutazione immunologica

Paavonen J et al. Lancet 2009

Paavonen J et al. Lancet 2007; 369: 2161-70

Lancet 2007

fine follow up dello studio

Analisi ad Interim osservazione media14.8 mesi (dopo la dose 1)

Analisi Finaleosservazione media39.4 mesi (dopo la dose 1)

Vaccino anti-HPV 16/18 adjuvato AS04 (Cervarix™)

Controlli (Vaccino Epatite A)

Randomizzazione

0 1 6 7 12 18 24 30 36 48Mese

Visita 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

disegno dello studio

Lancet 2009

Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

corrisponde grossolanamente alle ragazze mai esposte al virus,

target della Vaccinazione di Massa

TVC-naïve N = 11,641

• ≥ 1 dose

• Al mese 0:− citologia normale− HPV DNA negativo per 14 tipi oncogeni HR − sieronegative per HPV-16 e -18

ATPN = 16,162

• nessuna violazione al protocollo• 3 dosi• citologia normale o di basso grado al mese 0• include donne non HPV-naïve

TVCN = 18,644

• ≥ 1 dose

• include tutte le donne, indipendentemente dallo stato HPV, al basale

corrisponde grossolanamente alle giovani donne,

sessualmente attive

coorti considerate

Rappresenta tutta la popolazione randomizzata,

di tutte le fasce di età (15-25 anni)

Paavonen J et al. Lancet 2009

efficacia verso CIN2 e CIN3+ da HPV-16/18

Coorte TVC naïve

Endpoint Gruppo N n

Efficacia Vaccinale (96.1%CI)

% LL UL p-value

CIN2+ HPV-16/18

Vaccino 5449 1

98.4 90.4 100 < 0.0001

Controlli 5436 63

CIN3+ HPV-16/18

Vaccino 5449 0

100 64.7 100 < 0.0001

Controlli 5436 13

analisi primaria

Corrisponde all’analisi “grezza” senza esclusione delle eventuali lesioni attribuibili ai ceppi HPV16 e 18.

Paavonen J et al. Lancet 2009

efficacia verso singolo ceppi oncogeni infezioni persistenti a 6M e lesioni CIN2+

Coorte TVC

HPV type group

6-month persistent infection CIN2+

N nEfficacy% 96.1% CI

P value N nEfficacy% 96.1% CI

P value

HPV-31 vaccine 8322 9467.2

(57.9-74.6)<0.0001

8438 268.4

(34.2; 86.1)0.0005

control 8354 285 8482 25

HPV-33 vaccine 8439 10139.9

(21.6; 54.1)<0.0001

8559 1249.8

(4.8; 74.6)0.0239

control 8454 168 8582 25

HPV-45 vaccine 8465 3572.1

(58.3; 81.8)<0.0001

8585 0100

( 7.0; 100)0.0312

control 8459 125 8586 4

HPV-52 vaccine 8237 41111.0

(-2.6; 22.8)0.0820

8351 12-0.4

(-111.9; 52.5)1.0000

control 8234 461 8353 14

HPV-58 vaccine 8413 1840

(-24.7; 19.8)1.0000

8531 649.6

(-17.1; 79.9)0.0985

control 8446 185 8575 17

Supplement to Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

HPV type group N nVaccine

efficacy %96.1% CI p-value

HPV-31/33/45/52/58

5 ceppi più frequenti, diversi da 16/18

vaccine 5449 15

68,2 (40.5; 84.1) < 0.0001control 5436 47

HPV-31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 ogni ceppo oncogeno eccetto 16/18

vaccine 5449 20

68.4 (45.7; 82.4) < 0.0001

control 5436 63

HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68 14 ceppi oncogeni inclusi 16/18

vaccine 5449 22

77.7 (63.5; 87.0) < 0.0001

control 5436 98

efficacia verso ceppi oncogeni più frequenti

Coorte TVC naïve

Paavonen J et al. Lancet 2009

gruppo N nEfficacia

Vaccinale %(96.1% CI)

p value

CIN2+ indipendentemente dal DNA nella lesione

vaccino 5449 33

70.2(54.7; 80.9)

< 0.0001controlli 5436 110

CIN3+ indipendentemente dal DNA nella lesione

vaccino 5449 3

87.0(54.9; 97.7)

< 0.0001controlli 5436 23

efficacia verso le lesioni CIN2+ e CIN3+ indipendentemente dal tipo di HPV nella lesione

Coorte TVC naïve

1. Bosch et al. Vaccine 2008, 26S:K1-K16

prevalenza di HPV 16/18 nelle lesioni di alto-grado (CIN 2/3) stimata nel mondo: 52%1

Paavonen J et al. Lancet 2009

Riduzione procedure colposcopiche e chirurgiche Potenziale effetto per la sanità pubblica

Coorti TVC e TVC-naïve

TVCgruppo N n

EfficaciaVaccinale %

(96.1% CI)p value

Riduzione nel numero di colposcopie

vaccino 8667 110710.4

(2.3; 17.8)0.0055

controlli 8682 1235

Riduzione nel numero di procedure di escissione cervicale

vaccino 8667 180 24.7(7.4; 38.9)

0.0035controlli 8682 240

TVC -naive gruppo N n p value

Riduzione nel numero di colposcopie

vaccino 5449 35426.3

(14.7; 36.4)< 0.0001controlli 5436 476

Riduzione nel numero di procedure di escissione cervicale

vaccino 5449 26

68.8(50.0; 81.2)

< 0.0001controlli 5436 83

Paavonen J et al. Lancet 2009

outcomes di sicurezza

Vaccino N = 9319

Control N = 9325

n % n %

Eventi Avversi Seri (SAE) 701 8 699 8

SAE legate al Vaccino 11 < 1 6 < 1

condition cliniche significative 2960 32 3025 32

malattie croniche di nuova insorgenza 251 3 268 3

malattie autoimmuni di nuova insorgenza 78 < 1 77 < 1

morti 9 < 1 8 < 1

nessun decesso era associabile al vaccino, in ogni gruppo

dati di sicurezzaCoorte TVC

Paavonen J et al. Lancet 2009

esiti in gravidanza*Vaccino N = 1804

Controlli N = 1802

n % n %

gravidanze ongoing 204 11 212 12

neonati normali 1124 62 1136 63

anomalie congenite 12 < 1 9 < 1

condizioni cliniche rilevanti (del feto) 9 < 1 10 < 1

aborto spontaneo 164 9 156 9

interruzione di gravidanza 185 10 194 11

dati di sicurezza: esiti in gravidanzacoorte TVC

Paavonen J et al. Lancet 2009

Efficacia:

elevata efficacia di Cervarix® nella prevenzione delle CIN2+ associate a HPV-16, HPV-18, e HPV-16/18

cross-protezione verso singoli ceppi non -vaccinali, inclusi

HPV-31, HPV-33, e HPV-45

Conclusioni 1

Questi dati consentono di ipotizzare che l'efficacia

cross-protettiva di Cervarix®

possa aggiungere 11-16% di protezione addizionale

verso il cancro cervicale

oltre e in più rispetto alla protezione assicurata verso HPV 16/18

Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

Immunogenicità:

la cinetica dei titoli anticorpali verso HPV-16 e -18 indotti dal vaccino sono del tutto sovrapponibili ai profili precedentemente riportati1,2

Sicurezza:

il profilo di sicurezza del vaccino anti-HPV16/18 adiuvato AS04 è risultato in generale simile al gruppo di controllo

il vaccino ha evidenziato un profilo di tollerabilità in linea con i precedenti trials 3

Conclusioni 2

1. Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 1757-652. Harper DM et al. Lancet 2006; 367: 1247-553. Descamps D et al. Human vaccines 2009; 5:332-40 4. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 314

Confronto di immunogenicita’ e sicurezza tra i vaccini anti-papilloma virus (HPV)

Cervarix™ e Gardasil® in donne sane di eta’ compresa tra 18 e 45 anni

Einstein et al Human Vaccines October 2009

7 agosto 2009 - Human Vaccines online

1° confronto diretto tra i due vaccini:superiorità immunologica del vaccino bivalente

Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.

• Popolazione in studio: 1042 donne sane di età tra i 18-45 anni stratificate per età

18-26 aa 27-35 aa 36-45 aa

• Disegno sperimentale: Cieco per lo sperimentatore, randomizzato controllato, con 2 gruppi:

Cervarix™ (N=521) Gardasil® (N=521)

• Schedula vaccinale: Tutte le donne hanno ricevuto 4 dosi al mese 0, 1, 2 e 6

• Durata: 7 mesi seguiti da 17 mesi di follow-up

Mese 0 Mese 1 Mese 2 Mese 6

CervarixTM CervarixTMPlacebo

(Al(OH)3)CervarixTM

Gardasil ®Placebo

(Al(OH)3)Gardasil® Gardasil ®

Einstein et al Human Vaccines October 2009

confronto anticorpi anti-HPV16 neutralizzanti nel siero

adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009

confronto anticorpi anti-HPV18 neutralizzanti nel siero

adattato da Einstein et al Human Vaccines October 2009

risultatiAnticorpi neutralizzanti nelle CVS (Mese 7)

Antigene Tempo

Cervarix™ Gardasil®

N n P %95% CI

N n P %95% CI

LL UL LL UL

HPV-16 Baseline 24 3 12.5 2.7 32.4 36 5 13.9 4.7 29.5

Mese 7 48 39 81.3 67.4 91.1 57 29 50.9 37.3 64.4

HPV-18 Baseline 24 1 4.2 0.1 21.1 36 2 5.6 0.7 18.7

Mese 7 48 16 33.3 20.4 48.4 57 5 8.8 2.9 19.3

Antigene Tempo

Cervarix™ Gardasil®

N n P %95% CI

N n P %95% CI

LL UL LL UL

HPV-16 Baseline 24 0 0.0 0.0 14.2 36 0 0.0 0.0 9.7

Mese 7 48 46 95.8 85.7 99.5 57 51 89.5 78.5 96.0

HPV-18 Baseline 24 1 4.2 0.1 21.1 36 3 8.3 1.8 22.5

Mese 7 48 43 89.6 77.3 96.5 57 40 70.2 56.6 81.6

PBNA

ELISA

Anticorpi misurati a livello delle secrezioni cervicovaginali (CVS) con metodologia PBNA e ELISA (ATP cohort)

Einstein MH, Human Vaccines 5:10, 1-15; October 2009.

risultatiCellule B di memoria specifiche per HPV-16 e HPV-18

*Cervarix: cellule B di memoria 2.7 volte più numerose,

per ambedue i ceppi, rispetto a Gardasil®

Numero cellule B di memoria nelle pazienti responders * ATP cohort

10,000

1,000

100

10

p < 0.0001 p < 0.0001

HPV-16 HPV-18

Cervarix™Gardasil®

Einstein et al Human Vaccines October 2009

Cellule T di memoria cellule T (CD4+) al mese 7 significativamente più alte

con Cervarix™ vs Gardasil®

p=0.0003 p=0.0007

p-value was computed by ANOVA on the log10 frequenciesadapted by Moris P, oral comunication FIGO oct 2009.

Reattogenicita’ e sicurezzaCoorte TVC

Sintomi locali “*solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione

*Solicited: non riferiti dal paziente

Tutti i sintomi si sono risolti spontaneamente e senza conseguenze (durata media ≤3.3 giorni)

Einstein et al Human Vaccines October 2009

Reattogenicita’ e sicurezza

L a maggior parte dei sintomi sono risultati temporanei e di media/moderata severita’

Sintomi generali “solicited” almeno uno entro 7 giorni dalla vaccinazione

Einstein et al Human Vaccines October 2009

Coorte TVC

Reattogenicita’ e sicurezzaCoorte TVC

Gravidanze

Cervarix™ (N = 524) Gardasil® (N = 524)

n n

Pregnancies 10 9normal infant 2 2

spontaneous abortion 1 1

elective termination 3 1

lost to FU 1 1

ongoing* 3 2

missed abortion 0 1

premature birth 0 1N = number of women with at least one documented dose and diary card data available; n = number of subjects with event

* at the time of the analysis

Einstein et al Human Vaccines October 2009

follow up a 18 mesiCervarix® mantiene livelli di anticorpi neutralizzanti

significativamente più alti di Gardasil® anche a 18 mesi (p<0,0001)

• per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.4 - 5.1 volte• per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 7.9 - 9.8 volte

Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010

Risposta immune mediata dalle cellule B% di donne “responders” con cellule B di memoria specifiche più alta con Cervarix

• per HPV 16: CVX 86.7% vs GDS 58.6% (p = 0.0112)• per HPV 18: CVX 74.5% vs GDS 45.2% (p = 0.0087)

Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010

follow up a 18 mesi

Risposta immune mediata dalle cellule T CD4+• % di donne “responders” con cellule T CD4+ di memoria specifiche significativamente più alta con Cervarix• cellule CD4+ specifiche circolanti significativamente più numerose con Cervarix:

- per HPV 16: GMR* 2.89 (p = 0.0001) - per HPV 18: GMR* 2.86 (p = 0.0012)

*GMR = Geometric Mean Ratio Einstein M. Et al. Eurogin 2010; Montecarlo Feb 17–21, 2010

follow up a 18 mesi

R = 0.9031 R = 0.7280 R = 0.8753

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

-0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5

15-25 years 26-45 years 46-55 years

Lo

g r

atio

(a

nti

-HP

V-1

6/t

ota

l Ig

G)

in C

VS

Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) in serum

R = 0.9114

R = 0.8235

R = 0.9328

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

15-25 years

26-45 years

46-55 years

Lo

g r

atio

(a

nti

-HP

V-1

8/t

ota

l Ig

G)

in C

VS

Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) in serum

Anti-HPV-16 Anti-HPV-18

Correlazione livelli anticorpali serici e CVS

Livelli Ab serici + elevati Livelli Ab + elevati nel sito di infezione – dove c’è maggiore necessità

(ELISA)

Women 15-55Y; Mo 24

Schwarz et al. 2008