UNIVERSITEIT GENT Academiejaar 2008-2009 · Hoofdstuk vier behandelt het praktijkgedeelte waarbij de indicatiestelling voor prenatale diagnostiek in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent
Post on 21-May-2020
4 Views
Preview:
Transcript
UNIVERSITEIT GENT
Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen
Academiejaar 2008-2009
INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK
Een toetsing aan de hand van de patiënteninstroom in de Vrouwenkliniek van
het Universitair Ziekenhuis Gent
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van
Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde
Door Dorothea Van Rumst
Professor Dokter Paul Defoort
Mevrouw Inge Tency
UNIVERSITEIT GENT
Faculteit geneeskunde en gezondheidswetenschappen
Academiejaar 2008-2009
INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK
Een toetsing aan de hand van de patiënteninstroom in de Vrouwenkliniek van
het Universitair Ziekenhuis Gent
Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van
Master in de Verpleegkunde en de Vroedkunde
Door Dorothea Van Rumst
Professor Dokter Paul Defoort
Mevrouw Inge Tency
I
Ondergetekende, Dorothea Van Rumst, bevestigt hierbij dat onderhavige
scriptie mag worden geraadpleegd en vrij mag worden gefotokopieerd. Bij het
citeren moet steeds de titel en de auteur van de scriptie worden vermeld.
II
Opgedragen aan
Corry Claessens (� 07-01-2009)
Mijn mama
III
ABSTRACT
Achtergrond: De Vrouwenkliniek van het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent)
fungeert als referentiekliniek waarbij zowel interne als externe patiënten worden
doorverwezen voor invasieve prenatale diagnostiek. Er is een nauwe
samenwerking met het Centrum Medische Genetica Gent (CMGG) dat o.a.
instaat voor de counseling van zwangeren die een vlokkentest of
vruchtwaterpunctie moeten ondergaan. De indicatiestelling voor invasieve
prenatale diagnostiek is uiteenlopend. Een verhoogde kans op een foetus met
aneuploïdie is één van die indicaties. De berekening van het risico op een baby
met een chromosomale numerieke afwijking gebeurt door middel van prenatale
screening. Momenteel is de eerste trimester gecombineerde screeningstest de
beste methode voor het opsporen van aneuploïdie.
Doel: Dit onderzoek wil nagaan of er een verschuiving is waar te nemen in de
indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek op grond van een
gewijzigde screeningsmethodiek en of dit overeenkomt met wat de literatuur
aanraadt.
Methode: Door middel van een historisch vergelijkende data-analyse wordt de
indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek vergeleken voor de tweede helft
van 2006 (namelijk vóór de introductie van de eerste trimester gecombineerde
screeningstest) en de tweede helft van 2008.
Belangrijkste bevindingen: De triple test is grotendeels vervangen door de
eerste trimester gecombineerde test. Meer dan de helft van de
onderzoekspopulatie wordt echter nog doorverwezen omwille van het
leeftijdsrisico.
Hoofdconclusie: Er is een verschuiving waar te nemen in de indicatiestelling
voor invasieve prenatale diagnostiek. Het uitbouwen van een rationeel, optimaal
en kostenefficiënt screeningsbeleid blijft echter noodzakelijk.
IV
INHOUDSOPGAVE
ABSTRACT.............................................................................................................................III
INHOUDSOPGAVE ................................................................................................................ IV
WOORD VOORAF................................................................................................................. VII
INLEIDING ...............................................................................................................................1
HOOFDSTUK 1 HISTORIEK VAN DE PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK ........4
HOOFDSTUK 2 TRISOMIE 21 � TRISOMIE 18 � TRISOMIE 13 ...........................................7
2.1 TRISOMIE 21..............................................................................................................7
2.2 TRISOMIE 18............................................................................................................11
2.3 TRISOMIE 13............................................................................................................12
HOOFDSTUK 3 PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK ........................................14
3.1 PRENATALE SCREENING ............................................................................................14
3.1.1 PRENATALE SCREENING OP BASIS VAN MATERNELE LEEFTIJD................14
3.1.2 EERSTE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE DUBBELTEST.16
3.1.3 TWEEDE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE TRIPLE TEST.18
3.1.4 EERSTE TRIMESTER ECHOGRAFISCHE MARKERS......................................20
3.1.5 TWEEDE TRIMESTER STRUCTURELE ECHOGRAFIE....................................22
3.1.6 BESLUIT............................................................................................................27
3.2 PRENATALE DIAGNOSTIEK..........................................................................................28
3.2.1 VLOKKENTEST.................................................................................................29
3.2.2 VRUCHTWATERPUNCTIE................................................................................30
HOOFDSTUK 4 ONDERZOEK NAAR DE INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE
PRENATALE DIAGNOSTIEK.................................................................................................31
4.1 PROBLEEMSTELLING/ONDERZOEKSVRAGEN.................................................................31
4.2 METHODOLOGIE .......................................................................................................31
V
4.3 DATA-ANALYSE ........................................................................................................34
4.3.1 ONDERZOEKSPOPULATIE ..............................................................................34
4.3.2 INDICATIESTELLING ........................................................................................34
4.3.2.1 Indicatiestelling bij de totale onderzoekspopulatie voor 2006-2008 .............34
4.3.2.2 Indicatiestelling bij de uiteindelijke onderzoekspopulatie voor 2006-2008....38
4.3.2.3 Indicatiestelling naargelang de doorverwijzer voor 2006-2008 ....................40
4.3.3 INVASIEVE PROCEDURES VOOR 2006 - 2008................................................44
4.3.4 VERGELIJKING INVASIEVE TEST - INDICATIESTELLING VOOR 2006-2008 ..46
4.3.4.1 Vergelijking Indicatiestelling per invasieve test voor 2006-2008 ..................46
4.3.4.2 Vergelijking Invasieve test per indicatiestelling voor 2006-2008 ..................49
HOOFDSTUK 5 CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN.........................................................55
5.1 BELANGRIJKSTE CONCLUSIES ....................................................................................55
5.2 ENKELE BEPERKINGEN VAN HET ONDERZOEK ...............................................................57
5.3 ENKELE AANBEVELINGEN TOT VERDER ONDERZOEK......................................................58
LITERATUURLIJST ...............................................................................................................59
BIJLAGEN .............................................................................................................................68
BIJLAGE 1 LIJST VAN AFKORTINGEN ...................................................................................68
BIJLAGE 2 DE ACHT ERKENDE BELGISCHE CENTRA VOOR MEDISCHE GENETICA.....................70
BIJLAGE 3 MOGELIJKE SCREENINGSTRAJECTEN ..................................................................71
BIJLAGE 4 GOEDKEURING ETHISCH COMITÉ .......................................................................72
LIJST VAN ILLUSTRATIES
-LIJST VAN FIGUREN
Figuur 1: De overleving van foetussen met een chromosoomafwijking uitgaande van de 10de
zwangerschapsweek
Figuur 2: Risicoschatting voor trisomie 21 in relatie met de maternele leeftijd
Figuur 3: Maternele leeftijd gerelateerd risico voor chromosomale afwijkingen
Figuur 4: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2006
VI
Figuur 5: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2008
Figuur 6: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in
2006
Figuur 7: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in
2008
Figuur 8: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de indicatiestelling
Figuur 9: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van interne doorverwijzers voor
2006-2008
Figuur 10: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van externe doorverwijzers
voor 2006-2008
Figuur 11: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2006
Figuur 12: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2008
Figuur 13: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de invasieve procedures
Figuur 14: Indicatiestellingen voor een vlokkentest voor 2006-2008
Figuur 15: Indicatiestellingen voor een vruchtwaterpunctie voor 2006-2008
Figuur 16: Invasieve testen ten gevolge van leeftijdsrisico voor 2006-2008
Figuur 17: Invasieve testen ten gevolge van triple test voor 2006-2008
Figuur 18: Invasieve testen ten gevolge van eerste trimester combinatietest voor 2006-2008
Figuur 19: Invasieve testen ten gevolge van nekplooimeting voor 2006-2008
-LIJST VAN TABELLEN
Tabel 1: Samenvatting van de performantie van echografische soft markers met betrekking tot
het detecteren van aneuploïdie en andere genetische/congenitale anomalieën
Tabel 2: Screeningstesten en de periode van uitvoering tijdens de zwangerschap
Tabel 3: Detectie- en foutpositieve ratio van alle screeningstesten voor trisomie 21
Tabel 4: Indicatiestelling per invasieve procedure voor 2006-2008
Tabel 5: Invasieve procedure per indicatiestelling voor 2006-2008
VII
WOORD VOORAF
Bij het literatuur- en praktijkonderzoek, die tot deze masterproef leidden, waren
vele mensen betrokken. Ik wens deze mensen van harte te bedanken.
Een speciaal woord van dank aan:
- Mijn promotor, Professor Dokter Paul Defoort, voor zijn degelijke
adviezen en kritische reflectie. Zijn deskundigheid en sturing
hebben de realisatie van dit werk mogelijk gemaakt;
- Mevrouw Inge Tency, mijn copromotor, voor de gewaardeerde
hulp en de vele overlegmomenten waardoor mijn inzicht in het
schrijven van een wetenschappelijk werk is verruimd. Ook zonder
haar steun en begeleiding was deze realisatie onmogelijk;
- Mevrouw Anne Van Mullem, vroedvrouw in het UZ Gent, voor
haar bereidwillige medewerking en de waardevolle informatie voor
mijn praktijkonderzoek;
- Dokter Ellen De Schepper voor de statistische ondersteuning;
- De directie en mijn directe collega�s van het AZ Lokeren, voor de
kans die ze mij geboden hebben;
- Mijn familie en vrienden voor hun niet aflatende steun;
- Mijn partner en mijn twee zonen, die er elke dag waren om mij
moreel en praktisch te steunen.
1
INLEIDING
Chromosomale afwijkingen zijn een belangrijke oorzaak van perinatale
mortaliteit en morbiditeit. Het detecteren van deze chromosomale defecten is
dan ook de meest voorkomende indicatie voor het uitvoeren van invasieve
prenatale diagnostiek. Nochtans gaan deze invasieve diagnostische testen, met
name amniocentesis (AC)1 en chorionic villus sampling (CVS)2 gepaard met
een risico van 0,3 tot 0,5% op een miskraam. Om deze reden wordt invasieve
prenatale diagnostiek slechts in overweging genomen wanneer het gaat om een
zwangerschap met een verhoogd risico op chromosomale defecten. Deze
groep kan op verschillende manieren geïdentificeerd worden: op basis van
maternele leeftijd (≥ 35 jaar), met behulp van de maternele biochemische
serumtesten of door het opsporen van echografische soft markers, beiden in
het eerste en/of in het tweede trimester van de zwangerschap (Nicolaides,
2003). Uit onderzoek is gebleken dat de eerste trimester gecombineerde
screeningstest momenteel de beste screeningsmethode is ter opsporing van
aneuploïdie. Met de beste methode bedoelt men een test met hoge sensitiviteit
en specificiteit, lage kostprijs, hoge toegankelijkheid en zonder risico voor de
patiënt. Bij de eerste trimester gecombineerde screeningstest worden volgende
factoren opgenomen in de risicoberekening: de maternele leeftijd, de
nekplooimeting en het bepalen van de eerste trimester maternele biochemische
serummarkers, met name pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) en
free beta human choriongonadotrophin (fβ-hCG) (Cicero, Avgidou,
Rembouskos, Kagan & Nicolaides, 2006). De meerwaarde van deze test is,
naast een hoge detectieratio (90%), de mogelijkheid om zwangeren met een
verhoogd risico op aneuploïdie vroegtijdig op te sporen. Hierdoor kan, bij een
afwijkend testresultaat, als invasieve diagnostische test een vlokkentest
aangeboden worden in plaats van een vruchtwaterpunctie. Een vlokkentest is
uitvoerbaar vanaf de twaalfde zwangerschapsweek. Bij een positief resultaat en
1 Vruchtwaterpunctie 2 Vlokkentest
2
wens tot zwangerschapsbeëindiging kan dit, dankzij het vroegtijdig
diagnosticeren, door middel van een curettage.
De gemiddelde kans op het krijgen van een baby met een aangeboren of
erfelijke aandoening bedraagt ongeveer vier à zes procent (Pronk et al., 1999).
Voor België komt dit neer op ongeveer 5000 à 7000 gevallen per jaar.
Sinds de jaren tachtig is men prenataal beginnen screenen naar chromosomale
defecten. Thans is het discussiepunt welke testen op dit ogenblik voor de
zwangere het meest optimaal zijn wat het opsporen van chromosomale
afwijkingen betreft?
Het doel van deze studie is het in kaart brengen van de indicatiestelling voor
invasieve prenatale diagnostiek door de verwijzers naar het UZ Gent en nagaan
in hoeverre de eerste trimester gecombineerde screeningstest wordt
geïmplementeerd. De instroom van de patiënten op de polikliniek 3 van de
afdeling verloskunde is zeer divers. Doorverwijzing voor invasieve prenatale
diagnostiek gebeurt via de gynaecoloog (zowel extern als intern), via de
geneticus, via de huisarts of op vraag van de patiënte zelf.
Het praktijkonderzoek bestaat uit twee luiken. In eerste instantie is een
retrospectieve data-analyse uitgevoerd bij patiënten die zich in de tweede helft
van 2006 hebben aangemeld voor een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie in
de afdeling verloskunde van het UZ Gent. In een tweede luik werd de
patiëntenflow in de tweede helft van 2008 geanalyseerd. De verkregen data
laten toe na te gaan of er een verschuiving heeft plaatsgevonden voor wat de
indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek betreft en of deze wijziging
overeen komt met wat in de literatuur wordt aangeraden.
Hoofdstuk één geeft een beknopt overzicht van de geschiedenis van de
prenatale screening en diagnostiek met extra aandacht voor de voornaamste
mijlpalen in deze historiek.
3
In hoofdstuk twee worden de meest voorkomende numerieke
chromosoomafwijkingen bij de levendgeborenen, met name trisomie 21, 18 en
13, beschreven. Verder komen ook de oorzaak, de prevalentie en de prognose
van deze chromosomale aandoeningen aan bod.
In hoofdstuk drie worden de huidige prenatale screeningsmethoden ter
opsporing van aneuploïdie besproken met name: screenen op basis van de
maternele leeftijd, maternele serumbiochemie en echografie in het eerste en
tweede trimester. De detectieratio en de foutpositieve ratio van elke
screeningstest alsook de combinatie van meerdere testen worden in kaart
gebracht. Vervolgens worden de invasieve diagnostische testen besproken: de
vlokkentest en de vruchtwaterpunctie.
Hoofdstuk vier behandelt het praktijkgedeelte waarbij de indicatiestelling voor
prenatale diagnostiek in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent wordt bekeken
voor 2006 en 2008 en met elkaar vergeleken. Probleemstelling, methodologie,
data-analyse en bevindingen worden uitvoerig besproken in dit hoofdstuk.
Het vijfde en laatste hoofdstuk van dit werk omvat de conclusie en de mogelijke
aanbevelingen voor verder onderzoek.
4
HOOFDSTUK 1 HISTORIEK VAN DE PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK
In 1909 schreef Shuttleworth als eerste over de relatie tussen de hoge
maternele leeftijd en de geboorte van een mongoloïde baby. Op het einde van
de negentiende eeuw was er algemene consensus dat mongolisme op de één
of andere manier gerelateerd kon worden aan de hoge maternele leeftijd. Toch
bleef het onduidelijk hoe dit verband kon worden verklaard. Het was Jongbloet
die het verband zag tussen de leeftijd van de oöcyt en de stijgende incidentie
van chromosomale defecten. Het zal duren tot 1959 voordat men erachter komt
dat de oorzaak van het syndroom van Down ligt bij de aanwezigheid van een
extra chromosoom 21 (= trisomie 21) (Lejeune, Gautier & Turpin, 1959;
Carter, 2002).
Vanaf de tweede helft van de jaren zestig werd het mogelijk
chromosoomonderzoek te doen op foetale cellen die via een
vruchtwaterpunctie waren verkregen. In 1968 werd op deze manier het
syndroom van Down voor het eerst prenataal vastgesteld (Valenti, Schutta &
Kehaty, 1968). In de jaren zeventig werden in België de antenatale invasieve
diagnostische testen voor genetisch onderzoek geïntroduceerd ter opsporing
van chromosomale afwijkingen zoals trisomie 21. In Vlaanderen werd de
mogelijkheid tot deze testen aangeboden aan zwangeren vanaf 35 jaar. Sinds
de jaren tachtig wordt ook de vlokkentest gebruikt als invasieve diagnostische
test.
Onderzoek naar nieuwe screeningsmethoden leidde in de jaren tachtig tot de
tweede trimester triple-test. Een lage concentratie van het alfa-foetoproteïne
(α-FP) en van het estriol (E3) en een hoge concentratie van het humane
choriongonadotrofine (hCG) werden geassocieerd met foetale aneuploïdie.
Deze drie parameters, gecombineerd met de maternele leeftijd3, maakte het
mogelijk om het individuele risico voor trisomie 21 op een meer accurate manier
3 Later zijn ook gewicht, rookgedrag, diabetes, etniciteit en IVF zwangerschap bijgekomen als beïnvloedende factoren.
5
te berekenen (Wald et al., 1988b). De triple-test werd in België geïntroduceerd
in 1992.
In 1990 werd een vochtopstapeling in de nekregio, namelijk de nuchale translucentie (NT), herkend als indicator in het eerste trimester van de
zwangerschap (Szabo & Gellen, 1990). De relatie tussen foetale structurele
afwijkingen en chromosomale anomalieën had tot gevolg dat ook echografie
kon worden geïntroduceerd bij het screenen naar onder andere trisomie 21.
Vandaag zijn nuchale translucentie of nekplooimeting en ook andere
echografische markers, zoals bijvoorbeeld het al dan niet aanwezig zijn van het
neusbeen (NB), belangrijke parameters voor foetale aneuploïdie screening
(Nicolaides, 2003).
In de jaren negentig ontdekte men ook maternele serum parameters in het eerste trimester die in verband konden gebracht worden met trisomie 21 en als
screeningsmethode konden worden gebruikt in een vroeger stadium van de
zwangerschap. Het bleek dat lage concentraties van het pregnancy associated
plasma protein-A (PAPP-A) (Brambati et al., 1993) en hoge concentraties van
het vrije beta-humane choriongonadotrofine (fβ-hCG) (Spencer, Macri, Aitken &
Connor, 1992) geassocieerd waren met een abnormaal foetaal karyotype. Deze
maternele serum parameters opende perspectieven voor een vroegtijdiger
selectie van een populatie met verhoogd risico op foetale aneuploïdie.
De methodologische verschillen tussen de biochemische en de echografische
screening lieten toe om beide technieken te combineren in het screenen naar
aneuploïdie. Spencer et al. beschreef in 1999 een screeningsmethode voor het
eerste trimester waarbij de bepaling van PAPP-A en fβ-hCG in het maternele
serum rond de 10de week van de zwangerschap werd gecombineerd met de
NT-meting tussen de 11de en 14de zwangerschapsweek. Gelijktijdig beschreef
Wald et al. (1999) de combinatie van de NT-meting tussen de 11de en 14de
week van de zwangerschap met de tweede trimester triple test die wordt
uitgevoerd rond de 16de zwangerschapsweek.
Op dit ogenblik kan gezegd worden dat de screeningsmethoden met de
hoogste detectieratio diegene zijn waarbij de echografische nekplooimeting in
6
het eerste zwangerschapstrimester wordt gecombineerd met de maternele
serum biochemie in het eerste of het tweede trimester van de zwangerschap.
7
HOOFDSTUK 2 TRISOMIE 21 � TRISOMIE 18 � TRISOMIE 13
Numerieke chromosoomafwijkingen komen bij ongeveer 0,5% van de
pasgeborenen voor. In 0,4% van de gevallen gaat het om aneuploïdie in de
autosomen en in 0,1% gaat het om afwijkingen van de geslachtschromosomen.
Bij de levendgeborenen zijn de meest voorkomende aandoeningen trisomie 21
gevolgd door trisomie 18 en 13. Tussen de 65% en de 80% van alle trisomie
concepties eindigen in een spontane abortus (zie figuur 1).
Figuur 1: De overleving van foetussen met een chromosoomafwijking uitgaande van de 10de
zwangerschapsweek (Nicolaides, 2004b).
2.1 Trisomie 21
Het syndroom van Down werd voor het eerst beschreven in 1866 door John
Langdon Down (Down, 1866).
Het Downsyndroom of trisomie 21 is een chromosomale afwijking die wordt
gekarakteriseerd door typische fysieke kenmerken namelijk:
- Craniofaciale dysmorfie met een kleinere anterior-posterior en een
grotere bipariëtale afmeting (brachycefalie), korte nek en
overtollige nekplooien, vlak gelaat doordat de neusrug meestal
laag en de jukbeenderen vrij hoog zijn, dwarse huidplooi over de
8
binnenkant van de oogspleten (epicanthus) en een scheve
oogstand van mediaal-midden naar lateraal-boven (mongoloïde
oogstand), een iris die aan de rand wit gevlekt is (Brushfieldse
spots), kleine dysplastische en laag geïmplanteerde oorschelpen
en tot slot een klein lijkende mond die dikwijls openstaat, met vrij
dunne lippen en macroglossie.
- Algehele hypotonie en hypermobiliteit in de gewrichten ten
gevolge van gegeneraliseerde laxiteit van de gewrichtsbanden. Dit
laatste veroorzaakt regelmatig heupdysplasie bij de geboorte van
een baby met trisomie 21.
- Een breed bekken
- Korte ledematen in verhouding met de romp, waarbij de handen
breed en plat zijn en de vingers kort (brachydactylie), met een
dwarsplooi over de handpalm en korte pinken met maar één
buigplooi en gekromd naar de andere vinger (clinodactylie). Ter
hoogte van de voeten ziet men vaak een gap tussen de eerste en
de tweede teen.
- Hypogenitalisme
Naast deze typische klinische kenmerken gaat het syndroom van Down vaak
gepaard met andere gezondheidsproblemen en co-morbiditeit:
- Congenitale cardiovasculaire afwijkingen (40%-50%). Vaak betreft
het een Atrioventriculair septumdefect (AVSD), een geïsoleerd
ventrikel septumdefect (VSD), een atriaal septum defect II (ASD II
of ASD secundum), Tetralogie van Fallot of een open ductus
botalli (ODB). Op volwassen leeftijd komt een mitralisklepprolaps
frequent voor.
- Gastro-intestinale afwijkingen (10%-18%). Congenitale
afwijkingen van de tractus digestivus zijn o.a. duodenumatresie,
anusatresie, pancreas annulare, de ziekte van Hirschsprung en
oesophagusatresie met of zonder fistel.
9
- Immunologische en endocriene afwijkingen met name deficiënties
van IgG subklasse 4, cellulaire stoornissen, auto-
immuunaandoeningen en diabetes mellitus type I.
- Neus-, keel- en oorproblemen ten gevolge van de ongunstige
anatomie in combinatie met de immunologische afwijkingen
waardoor infecties regelmatig optreden. Op termijn veroorzaken
deze slechthorendheid en obstructief slaap apneu syndroom
(OSAS).
- Oogafwijkingen. De vaakst voorkomende defecten zijn cataract,
nystagmus, strabisme, amblyopie, refractiefouten, verstopte
traanbuis, lensafwijkingen en keratoconus.
- Gebitsproblemen. Ook hier ligt een ongunstige anatomie aan de
basis van tandheelkundige problemen zoals gingivitisklachten op
zeer jonge leeftijd met een evolutie naar parodontitis en
parodontale pockets.
- Rugklachten ten gevolge van de zwakke ligamenten. Vooral
tussen de eerste en tweede halswervel treden hierdoor
gemakkelijk verschuivingen op waardoor het ruggenmerg kan
beschadigd worden.
- Een grotere kans op bepaalde vormen van leukemie (tot 20 x
meer).
Wat de ontwikkeling betreft, is er zowel pre- als postnataal een
groeiachterstand waar te nemen en ook de gemiddelde volwassen lengte ligt
opmerkelijk lager bij trisomie 21 patiënten. Verder worden de
ontwikkelingsmijlpalen allemaal later bereikt en is het ontwikkelingstempo mede
afhankelijk van de ernst van de verstandelijke handicap van het kind. Hoewel er
zich soms gedragsproblemen voordoen, zijn kinderen met het syndroom van
Down over het algemeen aanhankelijk, vriendelijk en vrolijk.
Het syndroom van Down is een voorname genetische oorzaak van mentale
retardatie. Deze mentale retardatie kan sterk variëren, van een zeer lichte
(zwakbegaafd) tot een zeer ernstige beperking met een IQ tussen 30 en 60. Het
IQ van personen met het syndroom van Down daalt in de loop van hun leven
10
waardoor het leertempo ten opzichte van leeftijdgenoten vertraagt. De mentale
leeftijd van een persoon met het Downsyndroom bedraagt gemiddeld acht jaar,
maar dit verschilt van individu tot individu. De meeste kinderen met trisomie 21
hebben speciaal onderwijs nodig en ook op latere leeftijd zal permanente
begeleiding noodzakelijk zijn. Echt zelfstandig leven is, op enkele
uitzonderingen na, uitgesloten. Een goede opvang en begeleiding is belangrijk
voor de intellectuele, sociale, emotionele en motorische ontwikkeling van het
kind. Specifieke voorzieningen en opvangmogelijkheden voor personen met het
syndroom van Down zijn hiervoor noodzakelijk.
Bepaalde indicaties geven een verhoogd risico op een baby met het
Downsyndroom, namelijk een gevorderde maternele leeftijd, een afwijkend
resultaat met betrekking tot de uitgevoerde screeningstest en een eigen of
familiale voorgeschiedenis voor wat het syndroom van Down betreft.
95% van de gevallen van het syndroom van Down wordt veroorzaakt door een
non-disjunctie waarbij de twee helften van een chromosomenpaar niet uit elkaar
gegaan zijn tijdens de deling. Na samensmelting bij de bevruchting zitten er drie
in plaats van twee van het chromosoom 21 in elke cel. Non-disjunctie komt in
80% voor bij de eicel en in 20% bij de vorming van de zaadcel en is gerelateerd
met de leeftijd. De herhalingskans na de geboorte van een kind met trisomie 21
is ongeveer 1 tot 2%.
4% van het aantal gevallen met het syndroom van Down is het gevolg van een
Robertsoniaanse translocatie waarvan één van de ouders drager is. De kans op
herhaling hangt af van het type translocatie. Men spreekt hier over het
translocatie type van het syndroom van Down.
Tot slot is in 1% van de gevallen mozaïcisme de oorzaak van het
Downsyndroom waarbij slechts een gedeelte van alle lichaamscellen drie
chromosomen 21 bevatten, het zogenaamde mozaïek type van het syndroom
van Down. Het spreekt voor zich dat de ernst van de aandoening in dit geval
bepaald wordt door het aantal lichaamscellen met trisomie 21. De kans op
herhaling is vanwege zijn zeldzaamheid moeilijk te achterhalen, maar men
neemt aan dat deze eerder klein is.
11
De incidentie van het syndroom van Down is 1/650 tot 1/800 van alle geboorten
en is populatieafhankelijk. De prevalentie is gerelateerd met de maternele
leeftijd en stijgt van 1/1500 bij 20-jarige vrouwen tot 1/350 voor vrouwen van 35
jaar en tot 1/28 bij 45-jarige zwangeren.
De levensverwachting van patiënten met het syndroom van Down is sterk
afhankelijk van de andere gezondheidsproblemen en de co-morbiditeit
waarmee dit syndroom vaak gepaard gaat. De gemiddelde levensverwachting
voor mensen met trisomie 21 is 50-55 jaar. Een snelle veroudering met een
verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer zijn de
problemen die zich ontwikkelen bij de steeds ouder wordende Down patiënt.
2.2 Trisomie 18
Trisomie 18 of het syndroom van Edwards is een numerieke
chromosoomafwijking die veel zeldzamer is dan het syndroom van Down. Deze
aandoening gaat altijd gepaard met ernstige mentale retardatie en een ernstig
gestoorde motoriek.
Het syndroom van Edwards wordt vaak reeds tijdens de zwangerschap
gediagnosticeerd. Al vóór de achttiende zwangerschapsweek is er sprake van
intra-uteriene groeiretardatie (IUGR). Andere kenmerken die regelmatig
gepaard gaan met trisomie 18 en die tijdens de zwangerschap echografisch
kunnen worden vastgesteld zijn:
- Fetal distress met o.a. verminderde kindsbewegingen
- Polyhydramnion
- Single umbilical artery (SUA)
- En vele van de hieronder beschreven karakteristieken
Na de geboorte is het snel duidelijk dat een baby het Edwards syndroom heeft.
Naast de failure to thrive en de hypotonie zijn er ook de typische fysieke
kenmerken:
- Craniofaciale dysmorfie met name microcefalie met relatief grote
hersenschedel (neurocranium) en prominerend achterhoofd
(occiput), oogafwijkingen en korte oogspleten, een kleine mond en
12
kleine onderkaak met niet-ontwikkelde kin (micrognathie), schisis
en tot slot laag ingeplante oren met afwijkende oorschelpen.
- Clenched-hands
- Rocker-bottom-feet
- Een opvallend kort sternum
Co-morbiditeit gerelateerd met trisomie 18 zijn:
- Structurele hartafwijkingen (90%) waaronder vnl. VSD, Tetralogie
van Fallot, transpositie van de grote vaten en coarctatio aortae.
- Hernia diafragmatica
- Urogenitale afwijkingen
- Gastro-intestinale anomalieën
- Choroïdplexuscysten
- Neurale buisdefect (NBD)
- Omphalocoele
- Oesofagusatresie
Al deze problemen hebben tot gevolg dat het syndroom van Edwards zelden
met leven verenigbaar is.
Baby�s met trisomie 18 hebben een extra exemplaar van het chromosoom 18 in
alle cellen ten gevolge van een non-disjunctie. Toch bestaat ook hier een
mozaïek type van het syndroom van Edwards. Ongeveer 85% van de
zwangerschappen van een foetus met trisomie 18 leidt tot een spontane
abortus.
De prevalentie van het Edwards syndroom is tussen 1/6000 en 1/8500 van alle
levendgeborenen.
De levensverwachting van een kind met trisomie 18 is erg laag. Ongeveer 50%
van de baby�s overlijdt voor de tweede levensmaand en ongeveer negen op de
tien kinderen met trisomie 18 overlijden in het eerste levensjaar.
2.3 Trisomie 13
Trisomie 13 of het syndroom van Patau is een derde numerieke
chromosoomafwijking die ook gepaard gaat met een ernstige mentale
retardatie. Het syndroom van Patau wordt meestal tijdens de zwangerschap
13
gediagnosticeerd door de IUGR, de typische karakteristieken en de multipele
afwijkingen.
Kenmerkend voor trisomie 13 is:
- Craniofaciale dysmorfie met name de midfaciale afwijkingen zoals
een dubbelzijdige schisis die qua locatie en uitbreiding kan
variëren tot een middenlijnschisis met hypotelorisme en
microftalmie met colobomen, en zelfs tot een middenlijnschisis
met ontbrekende neus en cyclopia. Holoprosencefalie is de
stoornis in de hersenaanleg die dergelijk faciale afwijkingen tot
gevolg heeft. Andere kenmerken zijn cutis aplasia ter hoogte van
het achterhoofd en cystisch hygroma colli.
Andere voorkomende afwijkingen bij trisomie 13 zijn:
- Cardiovasculaire afwijkingen (80%) met o.a. VSD, ODB, ASD en
dextrocardie
- Urogenitale afwijkingen zoals polycystische nieren
- Hypoplastische ribben
- Postaxiale polydactylie
- Spina bifida
- Het Arnold-Chiari-complex
- Omphalocoele
- Cryptorchisme
Meer dan 80% van de zwangerschappen met een trisomie 13 eindigt in een
spontane abortus. Het Patau syndroom is ook verantwoordelijk voor 1% van de
spontane abortussen.
De prevalentie van het syndroom van Patau ligt tussen 1/17000 en 1/20000 van
alle levendgeborenen.
De prognose van kinderen met trisomie 13 is zeer slecht, 65% van hen sterft
vóór de derde levensmaand en 85% vóór het eerste jaar.
14
HOOFDSTUK 3 PRENATALE SCREENING EN DIAGNOSTIEK
3.1 Prenatale screening
Screening is het onderzoeken van een in principe gezonde populatie om een
ziekte of aandoening op het spoor te komen. Screening is geen onschuldige
dienstverlening en kan ook schadelijke gevolgen hebben. Daarom zijn er
voorwaarden voor screening opgesteld (Wilson & Jungner, 1968). Volgende
voorwaarden zijn van toepassing bij prenatale screening naar aneuploïdie:
- Relevant: de op te sporen ziekte moet tot de belangrijke
gezondheidsproblemen behoren.
- Voorzieningen: er moeten voldoende voorzieningen voorhanden
zijn om de diagnose te stellen.
- Wie is ziek? Er moet overeenstemming bestaan over wie als ziek
moet worden beschouwd.
- Opsporingsmethode: er moet een bruikbare opsporingsmethode
bestaan.
- Aanvaardbaarheid: de opsporingstest moet aanvaardbaar zijn
voor de bevolking.
- Kosten-baten: de kosten moeten evenredig zijn met de baten.
- Continuïteit: het proces van opsporing dient continu te zijn.
Bij prenatale screening gaat het om niet-invasieve kansbepalende testen die in
principe aan alle zwangeren kunnen worden aangeboden.
3.1.1 PRENATALE SCREENING OP BASIS VAN MATERNELE LEEFTIJD
Bij de introductie van de prenatale screening op trisomie 21 was de leeftijd van
de zwangere het enige beschikbare criterium voor het afgrenzen van een groep
met een verhoogde kans op het krijgen van een kind met trisomie 21. De
verhoogde incidentie van foetussen met een chromosomaal defect, en in het
bijzonder aneuploïdie, is gerelateerd met de toename van de maternele leeftijd.
De lange verblijfsduur van de oöcyt in de rustfase van de eerste meiotische
deling ligt wellicht aan de basis van deze stijgende incidentie (Jongbloet &
Zwets, 1976).
15
Zo stijgt de geboorteprevalentie van trisomie 21 van 1/1925 voor een vrouw van
20 jaar tot 1/32 voor een 45-jarige vrouw (zie figuur 2). Die exponentiële
risicotoename vanaf de maternele leeftijd van 35 jaar bestaat ook voor trisomie
18 en 13 , zij het in mindere mate (zie figuur 3).
Figuur 2: Risicoschatting voor trisomie 21 (1/waarde) in relatie met de maternele leeftijd
(Nicolaides, 2003).
Figuur 3: Maternele leeftijd gerelateerd risico voor chromosomale afwijkingen (Nicolaides,
Sebire & Snijders, 1999).
16
Het gegeven dat de prevalentie van chromosoomafwijkingen stijgt met de
leeftijd van de moeder lag aan de basis om aan zwangeren van 35 jaar of ouder
het aanbod van vruchtwaterpunctie of vlokkentest te doen. Een vrouw van 35
jaar heeft immers een kans van ongeveer 1/350 op het krijgen van een levend
geboren baby met het syndroom van Down (Nicolaides, 2003).
Het screenen op trisomie 21 op basis van de maternele leeftijd, met de cut-off
waarde op 35 jaar heeft echter maar een detectieratio van 30% bij een
foutpositieve ratio van 5% en levert slechts een beperkte bijdrage in het
detecteren van foetussen met trisomie 21.
Inmiddels zijn ook andere indicatoren bruikbaar gebleken voor de afbakening
van de groep zwangeren met een verhoogde kans op het krijgen van een kind
met het syndroom van Down.
3.1.2 EERSTE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE DUBBELTEST
Om maternele serumscreening in het eerste trimester van de zwangerschap
mogelijk te maken is er, sinds de jaren negentig, onderzoek gedaan naar serum
markers die al vroeg in de zwangerschap bruikbaar zijn. De belangrijkste
markers voor serumscreening in het eerste trimester van de zwangerschap zijn
het pregnancy associated plasma proteïn-A (PAPP-A) en de vrije β-fractie van
het humane choriongonadotrofine (fβ-hCG) die tezamen worden gecombineerd
in de dubbeltest (Brambati et al., 1993, Spencer et al., 1992).
Kansbepalende screeningstesten ter opsporing van trisomie 21 berekenen het
risico op een baby met die aandoening. Deze testen zijn gebaseerd op
bepaalde biochemische en/of echografische markers. De frequentie van de
meetuitkomsten voor deze markers dienen gekend te zijn voor zowel
aangetaste als niet aangetaste zwangerschappen. Op basis daarvan kan
namelijk de likelihood ratio (LR)4 van de test worden bepaald. De
meetuitkomsten zijn tevens afhankelijk van de zwangerschapsduur. Hiervoor
zijn de medianen berekend voor elke zwangerschapsweek van de niet
4 Het vermogen van de test om onderzochte zwangerschappen terecht als aangetast of niet aangetast te bestempelen.
17
aangetaste zwangerschappen. De meetuitkomst van elke individuele
zwangerschap kan op die manier worden weergegeven als Multiples of the
gestation specific median (MoM-waarde). Een correcte screening vraagt dus
een perfecte timing voor het uitvoeren van een bepaalde test. De precieze
datering van de zwangerschapsduur is hiervoor zeer belangrijk. Ook moet er
rekening gehouden worden met een aantal andere beïnvloedende factoren, met
name de maternele leeftijd, het maternele gewicht, diabetes, het rookgedrag, de
etniciteit en in vitro fertilisatie (IVF).
Als het resultaat van de risicoberekening hoger is dan de op voorhand
vastgelegde cut-off waarde is het testresultaat positief en bestaat er een
verhoogde kans op een aangetaste zwangerschap. In dit geval wordt de
zwangere een diagnostische test aangeboden. Ligt het resultaat onder de
grenswaarde dan wordt de uitslag als normaal beschouwd en kan het
screeningstraject worden beëindigd.
-Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) is een proteïne dat
zowel door het embryo als door de placenta, en meer bepaald door het
syncytiocytotrofoblast, geproduceerd wordt. Dit proteïne heeft meerdere
functies, o.a. het beschermen van de foetus tegen het maternele
immuunsysteem. De PAPP-A concentratie in het maternele serum kan worden
gedetecteerd vanaf 32 dagen na de ovulatie. De effectiviteit van het opsporen
van PAPP-A in het maternele serum is het grootst bij acht weken zwangerschap
en neemt daarna af. Omdat lage serum concentraties van PAPP-A werden
vastgesteld in het eerste trimester van de zwangerschap bij chromosomaal
aangetaste foetussen, is PAPP-A bruikbaar als een potentiële biochemische
marker voor deze risicozwangerschappen (Brambati et al., 1993).
-Het humane choriongonadotrofine (hCG) is een hormoon dat wordt
geproduceerd door het syncytiotrofoblast van de placenta. Dit hormoon
voorkomt enerzijds de afbraak van het corpus luteum, zodat de
progesteronproductie kan worden verder gezet, anderzijds beschermt het de
18
foetus tegen het maternele immuunsysteem gedurende het eerste trimester van
de zwangerschap. Het hCG is een heterodimeer met een α en een β onderdeel.
De vrije β-hCG concentratie in het maternele serum van een trisomie 21
eenlingzwangerschap is, tussen de 11de en de 14de week van de
zwangerschap, hoger dan de serum concentratie van een zwangere met een
niet-aangetaste eenlingfoetus5 (Spencer, Souter, Tul, Snijders & Nicolaides,
1999).
De sensitiviteit van de, op deze twee maternele serum markers gebaseerde
dubbeltest bedraagt 60% met een foutpositieve ratio van 5% (Nicolaides, 2003).
Deze markers zijn ook bruikbare screeningsparameters ter opsporing van
trisomie 18 en trisomie 13. Deze dubbeltest kan al worden uitgevoerd vanaf de
achtste weken van de zwangerschap.
3.1.3 TWEEDE TRIMESTER MATERNELE SERUM BIOCHEMIE: DE TRIPLE TEST
Halverwege de jaren tachtig werd duidelijk dat het meten van de concentratie
van het alfa-foetoproteïne (α-FP) in het maternele serum, dat eerder gebeurde
ter opsporing van neurale buisdefecten, ook informatie gaf over de kans op een
foetus met het syndroom van Down (Merkatz, Nitowsky, Macri & Johnson,
1984). Een hogere concentratie α-FP betekende een grotere kans op neurale
buisdefecten, een lagere concentratie een grotere kans op het syndroom van
Down. De toevoeging van twee andere maternele serum markers, namelijk het
humane choriongonadotrofine (hCG) en het vrije of het ongeconjugeerde estriol
(E3), leidde tot de triple test voor de opsporing van het Downsyndroom (Wald et
al., 1988a).
-Alfa-foetoproteïne (α-FP) is een glycoproteïne dat reeds vroeg in de
zwangerschap gesynthetiseerd wordt door de foetus. Het α-FP circuleert in het
foetale serum en komt via de urine in het vruchtwater terecht. De concentratie
van het α-FP stijgt gestaag, zowel in het foetale serum als in het vruchtwater en 5 Bij een tweelingzwangerschap is de fβ-hCG concentratie ook hoger dan bij een niet-aangetaste eenlingzwangerschap.
19
dit tot de dertiende zwangerschapsweek, waarna de hoeveelheid α-FP snel
afneemt. Het α-FP komt in de maternele circulatie terecht d.m.v. diffusie
doorheen de placentaire membranen en wordt via de placentaire circulatie
getransporteerd. Het α-FP wordt in het maternele serum op een bruikbare
manier gedetecteerd na twaalf weken zwangerschap en is gedaald bij een
aangetaste zwangerschap (Cunningham et al., 2005).
-Humane choriongonadotrofine (hCG) (zie ook 3.1.2)
De hCG concentratie in het maternele serum kan ondermeer worden gebruikt
als een screeningsparameter voor het detecteren van risicozwangerschappen
met foetale chromosomale afwijkingen (Bogart, Pandian & Jones, 1987).
-Vrije estriol (E3).
Bij een normale zwangerschap gaat de cortex van de foetale bijnieren het
dehydroepiandrosterone-sulfaat (DHEAS) produceren welke in de foetale
circulatie terecht komt om vervolgens in de lever te worden omgezet tot 16-alfa-
hydroxy-DHEAS en onder deze vorm de placenta te bereiken. Ter hoogte van
de placenta wordt het 16-alfa-hydroxy-DHEAS omgevormd tot estriol. Estriol
diffundeert naar het maternele compartiment waar het kan gemeten worden als
een vrij steroïde. De stijging van de concentratie van dit E3 correspondeert met
de groei van de foetus en de placenta (Canick et al., 1988).
Wald et al. (1988a) toonde aan dat er een significant verschil was tussen de
concentraties van het E3 in het maternele serum bij zwangerschappen met of
zonder een foetus met trisomie 21. De mediaan van de concentratie van het E3
in het maternele serum van de aangetaste zwangerschappen bedroeg slechts
73% van de mediaan van de controlegroep, wat significant lager was dan bij de
niet aangetaste zwangerschappen. Het meten van het E3 in het maternele
serum werd beschouwd als een zinvolle screeningstest voor het opsporen van
trisomie 21.
Bij zwangerschappen met het syndroom van Down zijn de gemiddelde waarden
van α-FP en E3 lager en die van hCG hoger dan bij niet aangetaste
20
zwangerschappen (Bogart et al., 1987; Canick et al., 1988; Wald et al., 1988a).
De individuele predictieve waarden van hCG, E3 en α-FP voor het detecteren
van het Down syndroom zijn eerder laag, maar wanneer ze gecombineerd
worden, kunnen zij vaker een onderscheid maken tussen euploïde en
aneuploïde foetussen. Het gebruik van deze drie parameters samen, de
zogenaamde triple test, in combinatie met de maternele leeftijd, levert een
detectieratio op van 60% met een foutpositieve ratio van 5% (Wald et al.,
1988b; Nicolaides, 2003). Deze meest gebruikte tweede trimester
screeningstest is dus gebaseerd op een samengestelde waarschijnlijkheidsratio
welke bepaald wordt door de concentraties van de drie serum markers. De
bekomen ratio wordt dan vermenigvuldigd met het maternele
leeftijdsgerelateerde risico. De cut-off waarde voor de triple test wordt in die
mate gekozen dat deze resulteert in de optimale combinatie van een hoge
detectieratio met een lage foutpositieve ratio (Cunningham et al., 2005).
3.1.4 EERSTE TRIMESTER ECHOGRAFISCHE MARKERS
Fetal nuchal translucency (NT) verwijst naar een echografisch waarneembare
subcutane vochtophoping in de foetale nekregio in het eerste trimester van de
zwangerschap. Deze voorbijgaande vochtophoping wordt in alle
zwangerschappen aangetroffen, maar de dikte ervan blijkt een belangrijke
echomarker te zijn voor het screenen naar trisomie 21 en andere
chromosoomafwijkingen6. Het optimale tijdstip voor het meten van de foetale
NT is tussen de 11de en de 14de week van de zwangerschap. Prospectieve
studies, met in het totaal 200.868 zwangeren waarvan 871 foetussen met
trisomie 21, hebben aangetoond dat een verdikte NT 76,8% van de foetussen
met het syndroom van Down kan identificeren en dit met een foutpositieve ratio
van 4,2% (Nicolaides, 2004a).
De nekplooi is verdikt wanneer de verticale dikte, gemeten in het midsagittale
vlak van de foetus, zich bevindt ter hoogte van of boven de 95ste percentiel van
6 Met name trisomieën 18 en 13, het syndroom van Turner en triploïdie. Samen met trisomie 21 maken deze ongeveer 80% van de chromosoomafwijkingen uit.
21
de referentiewaarde. De literatuur beveelt een meting van 3mm of meer (of de
95ste percentiel) aan als een afwijkende verdikking.
Voor de NT-meting worden meetverschillen, die samenhangen met de
zwangerschapsduur, verrekend in de test. De zwangerschapsduur wordt
bepaald aan de hand van het meten van de foetale crown-rump lengte (CRL).
De CRL moet minimaal 45mm bedragen en maximaal 84mm. De 95ste
percentielscore van NT stijgt lineair met de foetale CRL, namelijk van 2,1mm bij
een CRL van 45mm tot 2,7mm bij een CRL van 84mm. Omdat de foetale NT
stijgt met de CRL is het essentieel om de zwangerschapsduur in acht te nemen
bij het beoordelen van een NT.
Fetal Medicine Foundation (FMF) heeft kwaliteitscriteria ontwikkeld voor de
meting van NT, gekoppeld aan een opleidingstraject en certificering voor
echografisten. De expertise om tot een betrouwbare NT-meting te komen is
afhankelijk van een standaard techniek en van een geschikte training om op die
manier uiteindelijk tot een uniformiteit te komen voor wat de resultaten betreft
tussen de verschillende uitvoerders (Nicolaides, 2004b)7. NT-metingen moeten
met rigiditeit worden uitgevoerd, omdat zij in een algoritme worden gebruikt
(Evans, Van Decruyse & Nicolaides, 2007).
Een andere eerste trimester echografische marker die recent in de literatuur
wordt beschreven is het al dan niet aanwezig zijn van het neusbeen (NB).
Meerdere studies hebben aangetoond dat er een sterke associatie bestaat
tussen trisomie 21 en andere majeure chromosomale defecten en het
ontbreken van het neusbeen bij de foetus. De incidentie van NB absentie daalt
met de CRL, stijgt met de NT dikte en is substantieel hoger in de Afro-
Caraïbische dan in de blanke populatie. Omwille van deze bevindingen zal men
bij het berekenen van de likelihood ratio in het screenen voor trisomie 21 met
behulp van NB rekening moeten houden met deze confounders (Cicero et al.,
2006). Bovendien zal het succesvol implementeren van het echografisch
onderzoek van NB ook hier afhankelijk zijn van de expertise van de echografist
7 Een kritische bedenking hierbij: waarom vereist de NT-meting extra opleiding en certificering terwijl dit voor andere echografische metingen niet noodzakelijk is?
22
en zal deze, zoals bij NT-meting, een adequate training en een gecontroleerde
performantie vereisen (Cicero, Spencer, Avgidou, Faiola & Nicolaides, 2005).
3.1.5 TWEEDE TRIMESTER STRUCTURELE ECHOGRAFIE
Tijdens het tweede trimester van de zwangerschap, tussen de zestiende en
twintigste zwangerschapsweek, wordt een gedetailleerde structurele echografie
aangeboden aan elke zwangere met als doel structurele abnormaliteiten bij de
foetus te detecteren. Zowel mineure als majeure defecten worden vaak ontdekt
tijdens dit echografisch onderzoek. Zo�n defect kan geïsoleerd voorkomen,
maar kan ook deel uitmaken van een genetisch syndroom. In dit laatste geval
vertoont de foetus meerdere afwijkingen die al dan niet echografisch te
detecteren zijn en die uiteindelijk een totaal andere prognose zullen geven
(Cunningham et al, 2005).
In het eerste trimester van de zwangerschap zijn IUGR en een afwijkende NT
gemeenschappelijk echografische kenmerken voor meerdere chromosomale
defecten. Later in de zwangerschap krijgt ieder chromosomaal defect zijn eigen
syndromaal patroon wat afwijkingen betreft of met andere woorden elk
syndroom heeft zijn eigen fenotypische expressie (Nicolaides, 2003).
Uit de literatuur blijkt dat het gebruik van echografische markers bij zwangeren
met een laag risico voor chromosomale defecten, en dan in het bijzonder bij
diegenen waarbij een geïsoleerd structureel defect wordt gedetecteerd, een
veel te lage positieve predictieve waarde geeft en bijgevolg geen enkele
meerwaarde biedt als screeningsmethodiek (Stewart, 2004; Vintzileos,
Guzman, Smulian, Day-Salvatore & Knuppel, 1999). Dit is ook bevestigd in een
meta-analyse waarbij de detectieratio van foetussen met het syndroom van
Down voor de afzonderlijke echografische markers veel te laag bleek om als
volwaardig screeningsmethode te worden geïntroduceerd (Smith-Bindman,
Hosmer, Feldstein, Deeks & Goldberg, 2001).
De literatuur met betrekking tot de associatie tussen chromosomale defecten en
de brede reeks van echografische bevindingen in het tweede trimester van de
zwangerschap is nochtans vrij uitgebreid. Dit heeft tot gevolg dat er voor het
screenen naar aneuploïdie in het tweede trimester van de zwangerschap
diverse echomarkers worden voorgesteld en dit naast de geassocieerde
23
structurele defecten zoals bijvoorbeeld hartafwijkingen bij het syndroom van
Down. Een review van Van den Hof & Wilson (2005), uitgevoerd voor het
opstellen van richtlijnen met betrekking tot foetale markers in de obstetrische
echografie geeft volgende bevindingen (zie tabel 1):
- Zestien potentiële tweede trimester soft markers voor aneuploïdie
worden besproken waarvan slechts vijf bruikbaar worden
bevonden in het screenen voor aneuploïdie met name Nuchal
fold, Echogenic bowel, Ventriculomegaly en Echogenic cardiac
focus voor trisomie 21 en Choroid plexus cyst voor trisomie 18.
- De vier markers die onder punt B (Comprehensive scan) van tabel
1 worden teruggevonden, namelijk Clinodactyly, Short humerus,
Short femur en Absent nasal bone, worden ook geassocieerd met
een verhoogd risico voor aneuploïdie maar zijn enkel zinvol
wanneer zij aanvullend worden gebruikt bij eerder uitgevoerde
screeningstesten.
24
Ultrasound �soft markers� performance summary in the detection of aneuploidy (trisomy 21, 18) and other genetic/congenital anomalies
Aneuploidy (LR)
Ultrasound �soft markers� (Evidence and classification) T21 T18 Congenital/Anomaly
Association A. Screening scan (16-20)weeks Nuchal fold (III, A) 17 - Congenital heart disease Echogenic bowel (II-2, A) 6 - CF2%, infection 3%, GI 6% Ventriculomegaly (II-2, A) 9 - AC, CNS, infection,obstruction Echogenic cardiac focus (III, A) 2 - - Choroid plexus cyst (II-2, A) - 7 - Single umbilical artery (III, A) - - Renal, cardiac Enlarged cisterna magna (III, A) - - OFD, MG, DiG Renal pyelectasis (II-2, A) - - Hydronephrosis; reflux B. Comprehensive scan (calculation; detail) Clinodactyly (II-2, A) 5.6 - - Humerus (short) (II-2, A) 7.5 - skeletal dysplasia; IUGR Femur (short) (II-2, A) 2.7 - skeletal dysplasia; IUGR Nasal bone absent/hypo (II-2, A) 51 - - C. Research/Not useful Brachycephaly (III, B) - - - Iliac angle (II-2, A) TBD - - Ear length (III, B) 3-5 - - Sandal toe (III, B) - - -
Tabel 1: Samenvatting van de performantie van echografische �soft markers� met betrekking tot
het detecteren van aneuploïdie (trisomie 21 en 18) en andere genetische/congenitale
anomalieën (Van den Hof & Wilson, 2005).
LR: likelihood ratio; TBD: to be determined.
CF: cystic fibrosis; CNS: centraal zenuwstelsel; GI: gastro-intestinaal; OFD: oraal-faciaal-
digitaal syndroom; MG: Meckel-Gruber syndroom; DiG: DiGeorge syndroom; IUGR: intra-
uteriene groeiretardatie; AC: agenesis corpus callosum
Evidence and classification: Canadian Task Force on Periodic Health Examination, Health
Canada; Quality of Evidence; Classification of Recommendation (Ann Intern Med 1993;
118:731-7).
Ook Cicero et al. (2003) onderzocht de associatie tussen echografische
detecteerbare foetale afwijkingen en chromosomale defecten en de waarde van
deze echomarkers in een screeningsbeleid naar aneuploïdie. De tweede
25
trimester structurele echografie kan een meerwaarde betekenen in het
detecteren van foetussen met aneuploïdie, meer bepaald in de opsporing van
de resterende 5% die niet gevonden wordt door de eerste trimester screening8.
70% hiervan kan geïdentificeerd worden met behulp van de structurele
echografie in het tweede trimester.
In een onderzoek van Shipp & Benacerraf (2002) wordt de tweede trimester
echo screening voor chromosomale afwijkingen gezien als een vervolg op de
eerste trimester screening. Zwangeren met een verhoogd risico voor
aneuploïdie ten gevolge van een gevorderde maternele leeftijd of een afwijkend
maternele serumresultaat zouden met behulp van een tweede trimester
echografische screening een nieuwe berekening krijgen van hun risico op een
aangetaste foetus. Het gebruik van de combinatie van de eerste trimester
screening en de tweede trimester echo screening blijkt de meest sensitieve en
specifieke risico evaluatie voor foetale aneuploïdie (Shipp & Benacerraf, 2002;
Stewart, 2004).
De hierboven besproken screeningstesten bieden de mogelijkheid om een
zwangere te screenen voor aneuploïdie in een periode tussen de achtste en
twintigste zwangerschapsweek (zie tabel 2).
Zwangerschaps-
week 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
1ste trimester maternele serumbiochemie
1ste trimester echografische markers
2de trimester maternele serumbiochemie
2de trimester structurele echografie
Tabel 2: Screeningstesten en de periode van uitvoering tijdens de zwangerschap.
8 Met name de maternele leeftijd, de eerste trimester maternele serum biochemie en de meting van NT, eventueel aangevuld met het al dan niet aanwezig zijn van het neusbeen. Deze gecombineerde screening heeft namelijk een detectieratio van 95%.
26
De relatie tussen de verschillende maternele serum parameters en de
echografische markers enerzijds en de foetale chromosomale defecten
anderzijds heeft tot gevolg dat geleidelijk aan meerdere parameters worden
gecombineerd voor foetale aneuploïdie screening.
De performantie van deze combinaties zijn namelijk beter dan de performantie
van elke methode op zich (Nicolaides, 2003). De performantie van elke
screeningstest, in termen van de detectieratio van trisomie 21 en de
foutpositieve ratio, is samengevat in tabel 3.
Screening test DR (%) FPR (%)
MA 30 (or 50) 5 (or 15)
MA+ serum β-hCG and PAPP-A at 11�14 weeks 60 5
MA+fetal NT at 11�14 weeks 75 (or 70) 5 (or 2)
MA+fetal NT and NB at 11�14 weeks 90 5
MA+fetal NT and β-hCG and PAPP-A at 11-14 weeks 90 (or 80) 5 (or 2)
MA+fetal NT and NB and β-hCG and PAPP-A at 11-14 weeks 97 (or 95) 5 (or 2)
MA+ serum biochemistry at 15�18 weeks 60-70 5
Ultrasound for fetal defects and markers at 16-23 weeks 75 10-15
Tabel 3: Detectie- en foutpositieve ratio van alle screeningstesten voor trisomie 21 (Nicolaides,
2003).
MA: maternele leeftijd; β-hCG: beta-humane choriongonadotrofine; DR: detectieratio; FPR:
foutpositieve ratio; NB: neusbeen; NT: nekplooimeting; PAPP-A: pregnancy-associated plasma
protein-A.
Het combineren van de NT-meting met de maternele serum biochemie heeft
geleid tot verschillende screeningsopties, zowel in het eerste als in het tweede
trimester van de zwangerschap.
In de literatuur worden meerdere screeningstrajecten besproken. Doch in
Vlaanderen zijn deze niet van toepassing (zie bijlage 3).
Anno 2009 worden er dus meerdere strategieën toegepast voor het screenen
naar het Down syndroom, zowel in het eerste als in het tweede trimester of in
beide trimesters samen. Gepubliceerde detectieratio �s bij een foutpositieve
ratio van 5% variëren van 60 à 70% voor de tweede trimester triple test, 90%
27
voor de eerste trimester gecombineerde test en 95% voor de sequentiële, de
geïntegreerde en de contingente screeningstesten. Ondanks de hoge
detectieratio van de laatstgenoemde strategieën worden in sommige landen,
zoals o.a. in België, de laboratoria enkel vergoed voor de eerste trimester
screening met het gebruik van NT, het vrije β-hCG en PAPP-A (de eerste
trimester gecombineerde test) of voor de klassieke tweede trimester screening
of triple test (α-FP, hCG en E3).
Omwille van de hogere detectieratio en het vroeger kunnen diagnosticeren, is
het eerste trimester screenen snel toegenomen en is deze de voorkeurstest
geworden. Bovendien is er extensieve evidence dat effectieve screening voor
trisomie 21 en ander majeure chromosomale abnormaliteiten kan worden
uitgevoerd op 11 tot 14 weken van de zwangerschap door een combinatie van
maternele leeftijd, foetale NT en maternele serum vrije β-hCG en PAPP-A. Een
prospectief multicenter onderzoek, met 75.821 eenlingzwangerschappen die
een eerste trimester gecombineerde screening ondergingen, toonde aan dat
voor een foutpositieve ratio van 5% er een detectieratio van 90% was voor
trisomie 21 (Cicero et al., 2006).
Daar sommige zwangere vrouwen later (na de dertiende zwangerschapsweek)
op consultatie komen, blijft een hoog gekwalificeerde screening in het tweede
trimester noodzakelijk. Ook kan enkel het tweede trimester α-FP, en niet het
eerste trimester α-FP, gebruikt worden voor het screenen van neurale
buisdefecten. Bovendien maken tweede trimester analyses deel uit van de
sequentiële, de geïntegreerde en de contingente screeningstesten. Om die
redenen blijft een hoog gekwalificeerde analyse voor de tweede trimester
prenatale serum markers van groot belang (Reynolds, Vranken, Nueten & Aldis,
2008).
3.1.6 BESLUIT
De algemene aanpak van prenatale screening voor het syndroom van Down en
andere chromosomale defecten is gericht op het bepalen van het risico op een
zwangerschap van een kind met het syndroom van Down met behulp van
bepaalde factoren zoals de maternele leeftijd, het meten van concentraties van
28
biochemische parameters in het maternele serum en echografische metingen
van markers die geassocieerd worden met chromosomale defecten. Zwangeren
met een risico boven een bepaalde cut-off waarde (meestal 1/250) worden
geclassificeerd als positief. Aan deze zwangeren wordt dan een diagnostische
test, een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest, aangeboden.
Het screenen naar het syndroom van Down in het tweede trimester van de
zwangerschap, gebaseerd op de concentraties van verschillende serum
parameters9 in combinatie met de maternele leeftijd, is een algemeen gegeven
geworden sinds de laatste twee decennia.
In het eerste trimester wordt het syndroom van Down geassocieerd met een
verdikte NT en met afwijkende concentraties van twee serum parameters (β-
hCG en PAPP-A). NT in combinatie met de maternele leeftijd en deze serum
parameters vormen samen de eerste trimester gecombineerde test (combined
test). Ondanks het feit dat de betrouwbaarheid van het screenen op basis van
de serum markers hoog is, bestaat er toch onzekerheid voor wat de
betrouwbaarheid van de NT meting betreft. Een NT meting moet van goede
kwaliteit zijn (volgens het protocol van FMF) en vraagt grote expertise en
optimale apparatuur.
De laatste 30 jaar hadden extensieve onderzoeken tot doel een niet-invasieve
prenatale diagnostiek voor chromosomale afwijkingen te ontwikkelen.
Nochtans, op basis van de beschikbare data, is er geen realistisch vooruitzicht
dat, in de nabije toekomst, niet-invasieve diagnostiek de invasieve testen zal
vervangen (Nicolaides, 2004b).
3.2 Prenatale diagnostiek
Prenataal onderzoek laat toe om een aantal, vaak ernstige, genetische
afwijkingen of aangeboren misvormingen tijdens de zwangerschap op te
sporen.
9 De Double, Triple of Quadruple test, afhankelijk van het aantal parameters.
29
Prenatale diagnostiek wordt alleen uitgevoerd als iemand een verhoogd risico
heeft op een baby met een aangeboren of erfelijke aandoening. Indicaties voor
prenatale diagnostiek zijn:
- Een verhoogde kans op een baby met een chromosomaal defect
- Een verhoogde kans op een baby met een neurale buisdefect
- Een verhoogde kans op een erfelijke aandoening of een
aangeboren afwijking
Zwangeren met een verhoogde risicoberekening komen in aanmerking voor
een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie.
3.2.1 VLOKKENTEST
De introductie van de eerste trimester screening biedt de mogelijkheid om een
diagnostische vlokkentest of chorion villus sampling (CVS) uit te voeren in
plaats van een vruchtwaterpunctie in het tweede trimester van de
zwangerschap. De procedure van een vlokkentest houdt in dat onder
echografisch geleide placentair weefsel wordt geaspireerd. Dit gebeurt thans
vrijwel altijd door een percutane transabdominale methode, waarbij doorheen
de buikwand een naald tot in de placenta wordt gebracht of door een
transvaginale/transcervicale methode, waarbij langs vaginale weg een katheter
of een biopsietang doorheen het cervicale kanaal wordt opgevoerd tot in de
placenta. Meestal wordt ongeveer 5 tot 30ml weefsel bekomen dat wordt
gebruikt voor geslachtsbepaling, cytogenetisch en biochemisch onderzoek.
Het miskraam ratio is vergelijkbaar met dat van de tweede trimester
vruchtwaterpunctie (0,3 tot 0,5%) (Evans & Andriole, 2008).
Door middel van een fluorescentie-in-situ hybridisatie (FISH) of een snelle
villuskweek kan, in de meeste gevallen, de diagnose reeds na enkele dagen
worden gesteld. Dit onderzoek is betrouwbaar voor numerieke
chromosoomafwijkingen, bijvoorbeeld voor trisomieën, maar niet voor kleinere
structurele chromosoomafwijkingen, zoals deleties of translocaties, aangezien
de bekomen chromosomen niet altijd van goede kwaliteit zijn. In dit laatste
geval moeten de vlokken eerst gekweekt worden, waarbij een termijn van drie
weken in acht genomen moet worden vooraleer het resultaat gekend is.
30
Bij de diagnose van een chromosomaal defect en de wens tot afbreking van de
zwangerschap, kan in dit stadium van de zwangerschap soms nog worden
overgegaan tot een curettage in plaats van een inductie.
3.2.2 VRUCHTWATERPUNCTIE
Een tweede trimester vruchtwaterpunctie of amniocentesis (AC) wordt
uitgevoerd rond de zestiende zwangerschapsweek. In deze periode van de
zwangerschap kunnen relatief grote hoeveelheden vruchtwater worden
geaspireerd, zonder al te veel technische moeilijkheden. Bovendien is het risico
op een miskraam hoger na het uitvoeren van een vroege amniocentesis dan
wanneer deze rond de zestiende zwangerschapsweek plaatsvindt (Alfirevic,
Mujezinovic & Sundberg, 2008; Philip et al., 2004). Verder hebben meerdere
studies een significante stijging aangetoond wat het risico op talipes
equinovarus (klompvoeten) betreft, wanneer een vruchtwaterpunctie vroeger in
de zwangerschap wordt uitgevoerd (Evans & Andriole, 2008; Philip et al., 2004).
Onder echogeleiding wordt een dunne naald (22 gauche) doorheen de
buikwand in de amnionholte gebracht waarna ±25ml vruchtwater wordt
opgezogen. Dit is maximaal 10% van de totale hoeveelheid vruchtwater (300 à
400ml). Binnen de 24 uur is deze hoeveelheid vruchtwater terug aangemaakt
door middel van foetale mictie. De ±25ml vruchtwater is noodzakelijk om tot een
sufficiënt aantal levende foetale cellen te komen, zodat het risico op het
mislukken van het laboratoriumonderzoek wordt geminimaliseerd. De eerste
5ml vruchtwater worden, omwille van contaminatie met materneel weefsel, niet
gebruikt voor celkweek. De rest van het staal dient voor cytogenetisch
(karyotypering) of moleculair genetisch onderzoek, naargelang de
indicatiestelling. Ook hier duurt het chromosomenonderzoek een drietal weken
vermits er eerst een kweek van de amniocyten moet worden ingesteld.
Een nadeel van deze tweede trimester vruchtwaterpunctie is dat, bij een
afwijkend resultaat, de afbreking van de zwangerschap vrij laat gebeurt.
De procedure gerelateerde miskraam ratio van deze invasieve diagnostische
test, uitgevoerd door een expert en in de beste omstandigheden is 1 op 300.
31
HOOFDSTUK 4 ONDERZOEK NAAR DE INDICATIESTELLING VOOR INVASIEVE PRENATALE DIAGNOSTIEK
4.1 Probleemstelling/onderzoeksvragen
Het doel van dit onderzoek is het in kaart brengen van de indicatiestelling voor
invasieve prenatale diagnostiek bij zwangeren die een beroep doen op de
afdeling prenatale diagnostiek van de Vrouwenkliniek van het UZ Gent.
De indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in de tweede helft van
2006 wordt vergeleken met de indicatiestelling in de tweede helft van 2008. Er
wordt gekeken of er een verschuiving is waar te nemen in de indicatiestelling en
of deze overeenstemt met de aanbevelingen in de literatuur.
4.2 Methodologie
Setting: De prenatale diagnostiek van het UZ Gent fungeert als
referentiekliniek voor niet-invasieve en/of invasieve prenatale onderzoeken.
Het Centrum Medische Genetica Gent (CMGG) is één van de acht erkende
genetische referentiecentra in België (zie bijlage 2) waar erfelijk onderzoek
wordt uitgevoerd. Dit centrum werkt nauw samen met de Vrouwenkliniek van
het UZ Gent. Het verwerkt onder andere de stalen die de prenatale diagnostiek
verzamelt als dienstverlening aan het CMGG. Verder staat het in voor de
counseling van de zwangere en haar partner die een vlokkentest of
vruchtwaterpunctie moeten ondergaan.
In 2006 werd bij 407 zwangeren invasieve prenatale diagnostiek uitgevoerd
namelijk 330 vruchtwaterpuncties en 77 vlokkentesten. In 2008 gebeurde dit bij
343 patiënten met 247 vruchtwaterpuncties en 96 vlokkentesten.
Studiepopulatie: Zwangeren bij wie een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie
werd uitgevoerd in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent in de tweede helft van
2006 en 2008.
32
Gegevensverzameling: Via een retrospectieve data-analyse worden volgende
gegevens bekomen van de studiepopulatie:
- De leeftijd van de zwangere
- De zwangerschapsduur op het moment van de diagnostische test
- De indicatie voor het uitvoeren van de diagnostische test namelijk:
! Leeftijdsrisico
! Afwijkende eerste trimester gecombineerde test
! Afwijkende tweede trimester triple test
! Afwijkende nekplooimeting
! Foetale malformatie
! Andere
- Datum van uitvoering van de diagnostische test
- De uitgevoerde diagnostische test met name:
! Vlokkentest
! Vruchtwaterpunctie
De data werden anoniem verzameld.
Methode: De gegevens worden consecutief verzameld over 2008. Deze
worden vervolgens retrospectief vergeleken met de gegevens van 2006 in een
historisch vergelijkende studie tussen twee perioden, meer bepaald de periode
van 01-07-2006 tot en met 31-12-2006 en die van 01-07-2008 tot en met 31-12-
2008. Elke zwangere, die zich in één van deze perioden heeft aangeboden voor
invasieve prenatale diagnostiek, wordt in de studie opgenomen. De zwangeren
worden ondergebracht in een subgroep naargelang de indicatiestelling voor
invasieve prenatale diagnostiek. De indeling gebeurt als volgt:
- Leeftijdsrisico (LT)
- Afwijkend tweede trimester triple testresultaat (TT)
- Afwijkend resultaat met betrekking tot de eerste trimester
gecombineerde test (CT)
- Afwijkende nekplooimeting (NT)
- Foetale malformatie (FM)
- Andere (A)
33
Tot de subgroep �foetale malformatie� behoren zwangeren waarbij echografisch
een foetale afwijking is gedetecteerd. Dit behoort tot de prenatale diagnostiek
en valt zodoende buiten de criteria van deze studie welke handelt over
invasieve prenatale diagnostiek na eerste of tweede trimester prenatale
screening ter opsporing van aneuploïdie. De zesde subgroep �andere� valt ook
buiten de selectiecriteria van deze studie. Het is een zeer gevarieerde groep
met uiteenlopende indicaties, verschillend aan een afwijkend
screeningsresultaat voor aneuploïdie. Beide subgroepen worden daarom niet
opgenomen in de verdere analyses.
Tot slot worden zwangeren, die omwille van meerdere indicaties werden
doorverwezen voor invasieve prenatale diagnostiek, geklasseerd volgens
hoofdindicatie.
Na het hanteren van deze exclusiecriteria ontstaat de uiteindelijke
studiepopulatie, namelijk alle zwangeren die werden doorgestuurd naar de
Vrouwenkliniek van het UZ Gent voor een vruchtwaterpunctie of een
vlokkentest in de tweede helft van 2006 of 2008 omwille van leeftijdsrisico (LT),
een afwijkend tweede trimester triple testresultaat (TT), een afwijkend resultaat
met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test (CT) of een
afwijkende nekplooimeting (NT).
De studiepopulatie wordt verder opgesplitst, naargelang de doorverwijzer in
interne en externe patiënten en naargelang de invasieve procedure die werd
uitgevoerd, met name vlokkentest of vruchtwaterpunctie.
Voor de statistische analyses wordt gebruik gemaakt van SPSS 17. De Chi-
Kwadraat test wordt gebruikt om de significantie na te gaan. p<0,05 wordt
gehanteerd als level voor significantie.
De studie werd goedgekeurd door het Ethische Comité van het UZ Gent.
34
4.3 Data-analyse
4.3.1 ONDERZOEKSPOPULATIE
Gegevens werden verzameld van 377 patiënten. In de tweede helft van 2006
boden zich 193 zwangeren aan voor een invasieve test waarvan 36
vlokkentesten en 157 vruchtwaterpuncties. In de tweede helft van 2008 waren
dat 184 invasieve procedures waarvan 57 vlokkentesten en 127
vruchtwaterpuncties.
4.3.2 INDICATIESTELLING
4.3.2.1 Indicatiestelling bij de totale onderzoekspopulatie voor 2006-2008
De indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek wordt geanalyseerd.
De indicaties worden in zes subgroepen onderverdeeld, zoals dit ook het geval
is in de Vrouwenkliniek, met name: leeftijdsrisico (LT) wat overeenkomt met een
leeftijd van 35 jaar of ouder, een afwijkende eerste trimester gecombineerde
test (CT) wat betekent dat de cut-off waarde van 1/250 is overschreden, een
afwijkende tweede trimester triple test (TT) met dezelfde cut-off waarde, een
afwijkende nekplooimeting (NT) of een meting van meer dan 3mm, foetale
malformatie (FM) welke echografisch is vastgesteld en tot slot andere (A).
De 193 zwangeren van 2006 en de 184 zwangeren van 2008 worden,
naargelang de indicatie van doorverwijzing, verdeeld over deze zes
subgroepen.
De 17 zwangeren, die omwille van meerdere indicaties werden doorverwezen,
worden afzonderlijk geanalyseerd en vervolgens ondergebracht in één van de
zes subgroepen naargelang de hoofdindicatie. In deze groep zijn volgende
combinaties vastgesteld:
- Drie zwangeren werden doorverwezen omwille van leeftijdsrisico
(=hoofdindicatie) en een andere indicatiestelling, met name een
belastende anamnese met betrekking tot een trisomie, hemofilie
en een vorig aangetaste zwangerschap met multiple foetale
malformaties.
35
- Twee zwangeren omwille van leeftijdsrisico en echografische
vaststelling van een foetale malformatie (=hoofdindicatie),
namelijk bilaterale pyelectasie en encefalocoele.
- Twee zwangeren hadden een afwijkend triple testresultaat
(=hoofdindicatie) in combinatie met een andere indicatiestelling,
namelijk exclusie translocatie en cytomegalievirus seroconversie.
- Één zwangere werd doorgestuurd voor invasieve diagnostiek na
een afwijkend triple testresultaat en een gediagnosticeerde foetale
malformatie (=hoofdindicatie) met name IUGR.
- Één zwangere omwille van een afwijkend triple testresultaat
(=hoofdindicatie) en een afwijkende nekplooimeting.
- Twee zwangeren waren doorverwezen omwille van een afwijkend
resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde
test in combinatie met een echografisch vastgestelde foetale
malformatie (=hoofdindicatie), namelijk cardiopathie en hydrops
foetalis.
- Twee zwangeren met een afwijkend eerste trimester
gecombineerde testresultaat (=hoofdindicatie) en een andere
indicatiestelling, namelijk een belastende anamnese met
betrekking tot trisomie 18 en de ziekte van Steinert.
- Twee zwangeren waarbij echografisch een foetale malformatie
(=hoofdindicatie) was gediagnosticeerd, namelijk hygroma colli en
IUGR in combinatie met een andere indicatiestelling, met name
consanguïniteit en toxoplasmose seroconversie.
- Één zwangere met een combinatie van drie risicofactoren, met
name leeftijdsrisico (=hoofdindicatie), afwijkende nekplooimeting
en een andere indicatiestelling, namelijk exclusie fragiele X-
syndroom.
- Tot slot één zwangere met een afwijkende nekplooimeting
(=hoofdindicatie) en een malformatie, namelijk neusbeenabsentie.
36
Van de 193 zwangeren die in 2006 in de studie werden opgenomen, waren er
79 (40,93%) doorgestuurd omwille van het leeftijdsrisico. 50 (25,91%)
zwangeren werden naar de Vrouwenkliniek doorverwezen met een afwijkend
triple testresultaat. 8 (4,15%) hadden een afwijkend resultaat wat de eerste
trimester gecombineerde test betreft. 5 (2,59%) zwangeren hadden in 2006 een
afwijkende nekplooimeting als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij
16 (8,29%) van de 193 zwangeren was er echografisch een foetale malformatie
vastgesteld en tot slot behoorden 35 (18,13%) tot de subgroep andere
indicaties (zie figuur 4).
Figuur 4: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2006.
Van de 184 zwangeren die in 2008 in de studie werden opgenomen, waren er
84 (45,65%) doorgestuurd omwille van het leeftijdsrisico. 11 (5,98%) zwangeren
werden naar de Vrouwenkliniek doorverwezen met een afwijkend triple
testresultaat. 41 (22,28%) hadden een afwijkend resultaat wat de eerste
trimester gecombineerde test betreft. 3 (1,63%) zwangeren hadden een
afwijkende nekplooimeting als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij
11 (5,98%) van de 184 zwangeren was er echografisch een foetale malformatie
vastgesteld en tot slot behoorden 34 (18,48%) tot de subgroep andere
indicaties (zie figuur 5).
37
Figuur 5: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in 2008.
Bij de foetale malformaties, die tijdens het echografisch onderzoek waren
gedetecteerd, komen hydrops foetalis (10/27) en hygroma colli (9/27) het meest
frequent voor. Andere echografisch vastgestelde indicatoren die aanleiding
gaven tot het doorverwijzen voor invasieve testen zijn:
- IUGR
- Complexe cardiopathie
- Hydrocefalie, holoprosencefalie, encefalocoele, plexus choroideus
cysten
- Bilaterale pyelectasie
- Duodenumatresie
De zesde subgroep �andere� is een zeer gevarieerde groep waarin
uiteenlopende indicaties vervat zitten zoals onder andere:
- Cytomegalievirus seroconversie tijdens de zwangerschap
- Toxoplasmose seroconversie tijdens de zwangerschap
- Exclusie translocaties
- Eigen of familiale belastende anamnese
- Psychologische redenen
- Electief
38
4.3.2.2 Indicatiestelling bij de uiteindelijke onderzoekspopulatie voor 2006-2008
Zoals in punt 4.2 beschreven, worden de subgroepen, �foetale malformatie� en
�andere� niet opgenomen in de verdere analyse. In totaal zijn dit 96 zwangeren
of 25,46% van de totale onderzoekspopulatie.
Na het hanteren van deze exclusiecriteria bestaat de uiteindelijke
studiepopulatie uit 281 zwangeren die zich, in de twee perioden samen, hebben
aangemeld in de Vrouwenkliniek van het UZ Gent voor een vruchtwaterpunctie
of een vlokkentest. Van de 281 zwangeren die in deze studie zijn opgenomen,
werden er in 2006 142 (50,53%) doorverwezen naar de Vrouwenkliniek en in
2008 139 (49,47%).
De opsplitsing van de studiepopulatie, per indicatie en per periode, biedt de
mogelijkheid beide onderzoeksperioden met elkaar te vergelijken.
In de tweede helft van 2006 kwamen 79 van de 142 zwangeren (55,63%) naar
de Vrouwenkliniek met leeftijdsrisico als indicatie voor invasieve prenatale
diagnostiek. Bij 50 (35,21%) lag een afwijkend triple testresultaat aan de basis
van de doorverwijzing. Van de 142 zwangeren hadden 8 (5,63%) een afwijkend
resultaat met betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test en bij 5
zwangeren (3,52%) was een verdikte nekplooi gemeten (zie figuur 6).
Figuur 6: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in
2006.
39
Voor de tweede helft van 2008 hadden 84 van de 139 zwangeren (60,43%) het
leeftijdsrisico als indicatiestelling voor doorverwijzing naar de Vrouwenkliniek
van het UZ Gent, 11 (7,91%) een verstoord triple testresultaat, 41 (29,50%) een
afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat en 3 (2,16%) een
verdikte nekplooi (zie figuur 7).
Figuur 7: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek na hanteren exclusiecriteria in
2008.
Om beide perioden te vergelijken werden bovenstaande bevindingen
samengebracht in figuur 8.
Van de 163 invasieve procedures die werden uitgevoerd omwille van het
leeftijdsrisico, waren er dat 79 (48,47%) in de tweede helft van 2006 en 84
(51,53%) in de tweede helft van 2008. Voor de 61 invasieve testen naar
aanleiding van een afwijkend triple testresultaat, werden er 50 (81,97%)
uitgevoerd in 2006 en 11 (18,03%) in 2008. Van de 49 invasieve procedures ten
gevolge van een afwijkend resultaat voor wat de eerste trimester
gecombineerde test betreft, waren er dat respectievelijk 8 (16,33%) en 41
(83,67%). Tot slot werden 5 (62,50%) van de 8 testen, uitgevoerd na
vaststelling van een verdikte nekplooi, verricht in 2006 en 3 (37,50%) in 2008.
40
Figuur 8: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de indicatiestelling.
De verschillen in indicatiestelling tussen beide perioden valt op en blijkt ook
statistisch significant (p<0,001; df=3) te zijn. Vooral de afname van het aantal
triple testen en de toename van het aantal eerste trimester gecombineerde
testen is opvallend. Het aantal met leeftijdsrisico als indicatie, is nagenoeg
onveranderd gebleven. De nekplooimeting op zichzelf wordt vrijwel niet als
parameter gebruikt, wat blijkt uit de kleine aantallen.
4.3.2.3 Indicatiestelling naargelang de doorverwijzer voor 2006-2008
In dit deel van het onderzoek wordt gekeken naar het aantal zwangeren die
omwille van een bepaalde indicatie is doorgestuurd door een interne of een
externe doorverwijzer in de twee perioden. De bedoeling van dit onderdeel van
de studie is nagaan of er een verandering heeft plaatsgevonden over de tijd met
betrekking tot de indicatiestelling en dit voor de twee verschillende categorieën
doorverwijzers afzonderlijk.
41
Van de 142 zwangeren die in 2006 werden doorverwezen voor invasieve
prenatale diagnostiek, waren er 54 (38,03%) doorgestuurd vanuit de
Vrouwenkliniek van het UZ Gent zelf (interne doorverwijzer). 88 (61,97%)
zwangeren waren afkomstig van buiten het UZ Gent (externe doorverwijzer).
In 2008 hadden 59 van de 139 zwangeren (42,45%) een interne doorverwijzer
en 80 (57,55%) zwangeren hadden een externe doorverwijzer.
Deze gegevens, opgesplitst volgens indicatiestelling voor invasieve prenatale
diagnostiek, geven per categorie doorverwijzer volgende resultaten:
Van de 54 zwangeren met een interne doorverwijzer in 2006 waren er 29
(53,70%) doorgestuurd met leeftijdsrisico als indicatiestelling, 22 (40,74%) met
een afwijkend triple testresultaat, 1 (1,85%) na een afwijkend resultaat met
betrekking tot de eerste trimester gecombineerde test en 2 (3,70%) met een
afwijkende nekplooimeting.
Voor de 59 zwangeren met een interne doorverwijzer in 2008 zag de indeling er
als volgt uit: 38 (64,41%) werden doorverwezen omwille van het leeftijdsrisico, 5
(8,47%) met een afwijkend triple testresultaat, 15 (25,42%) met een afwijkend
eerste trimester gecombineerde testresultaat en 1 (1,69%) omwille van een
verdikte nekplooi (zie figuur 9)
42
Figuur 9: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van interne doorverwijzers voor
2006-2008.
De verschillen in indicatiestelling tussen beide perioden is voor de interne
doorverwijzers gelijklopend met de bevindingen bij de totale
onderzoekspopulatie en blijkt ook statistisch significant (p<0,001; df=3) te zijn.
Vooral de afname van het aantal triple testen en de toename van het aantal
eerste trimester gecombineerde testen is ook hier opvallend. Het aantal met
leeftijdsrisico als indicatie is licht toegenomen terwijl de nekplooimeting als
parameter op zichzelf vrijwel niet gebruikt wordt. Daar de eerste trimester
gecombineerde test in 2007 werd geïmplementeerd in de Vrouwenkliniek van
het UZ Gent, is de toename (van 1 in 2006 naar 15 in 2008) mogelijks hiervan
een gevolg.
43
De 88 zwangeren met een externe doorverwijzer in 2006 waren omwille van
volgende indicaties doorgestuurd: 50 (56,82%) zwangeren hadden een
leeftijdsrisico, 28 (31,82%) een afwijkend triple testresultaat, 7 (7,95%) een
afwijkend resultaat voor wat de eerste trimester gecombineerde test betreft en 3
(3,41%) een afwijkende nekplooimeting.
Voor 2008 waren dit achtereenvolgens 46 van de 80 (57,50%) met een
leeftijdsrisico, 6 (7,50%) met een afwijkend triple testresultaat, 26 (32,50%) met
een afwijkend eerste trimester gecombineerd testresultaat en 2 (2,50%) met
een afwijkende nekplooimeting (zie figuur 10).
Figuur 10: Indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek van externe doorverwijzers
voor 2006-2008.
De Chi-Kwadraat test geeft ook bij de externe doorverwijzers een significant
verschil weer (p<0,001 en df=3) voor wat de indicatie voor invasieve
diagnostiek betreft tussen de twee perioden. Bij het vergelijken van de twee
44
perioden zijn enerzijds de daling van het aantal triple testen (van 28 naar 6) en
anderzijds de stijging van het aantal eerste trimester gecombineerde testen
(van 7 naar 26) als indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek het meest
opvallend.
4.3.3 INVASIEVE PROCEDURES VOOR 2006-2008
De onderzoekspopulatie wordt opgesplitst aan de hand van de invasieve test
die werd uitgevoerd. 56 zwangeren (19,93%) ondergingen een vlokkentest, 225
(80,07%) een vruchtwaterpunctie. Opgesplitst in de twee perioden geeft dat
volgende aantallen:
In de tweede helft van 2006 vonden 142 invasieve procedures plaats ter
opsporing van aneuploïdie waarvan 18 vlokkentesten (12,68%) en 124
vruchtwaterpuncties (87,32%) (zie figuur 11).
Figuur 11: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2006.
In de tweede helft van 2008 vonden 139 invasieve testen plaats waarvan 38
vlokkentesten (27,34%) en 101 vruchtwaterpuncties (72,66%). (zie figuur 12).
45
Figuur 12: Aantal vlokkentesten en vruchtwaterpuncties in 2008.
In de twee perioden samen werden 56 vlokkentesten uitgevoerd waarvan 18
(32,14%) in 2006 en 38 (67,86%) in 2008. Het aantal vruchtwaterpuncties
bedroeg 225 waarvan 124 (55,11%) in 2006 en 101 (44,89%) in 2008. In de
tweede helft van 2008 is voor het opsporen van aneuploïdie meer gebruik
gemaakt van de vlokkentest. Het aantal vlokkentesten is in de tweede helft van
2008 verdubbeld ten aanzien van het aantal vlokkentesten in de tweede helft
van 2006. Daarmee samenhangend is het aantal vruchtwaterpuncties gedaald
in de tweede helft van 2008 ten aanzien van 2006 (figuur 13).
46
Figuur 13: Vergelijking 2006-2008 met betrekking tot de invasieve procedures.
De toename in het aantal vlokkentesten en de afname in het aantal
vruchtwaterpuncties in de tweede helft van 2008 blijkt significant te zijn. De Chi-
Kwadraat test geeft ook hier een significant verschil (p<0,01; df=1) tussen de
twee perioden voor wat de invasieve testen betreft.
4.3.4 VERGELIJKING INVASIEVE TEST - INDICATIESTELLING VOOR 2006-2008
4.3.4.1 Vergelijking Indicatiestelling per invasieve test voor 2006-2008
In dit deel van het onderzoek wordt gekeken naar het aantal zwangeren die
omwille van een bepaalde indicatie is doorverwezen voor een bepaalde
invasieve test in één van de twee perioden. Doel hiervan is na te gaan of de
reden om te kiezen voor een CVS of een AC is veranderd over de tijd. De
opsplitsing van de onderzoekspopulatie per indicatiestelling en per invasieve
procedure voor 2006 en 2008 is in tabel 4 uitgeschreven.
47
Invasieve test Indicatiestelling 2006 2008
Leeftijdsrisico 11 (61,11%)
26 (68,42%)
Gecombineerde test 3 (16,67%)
9 (23,68%)
Vlokkentest N=56
Nekplooimeting 4 (22,22%)
3 (7,89%)
Totaal CVS 18 38
Leeftijdsrisico 68 (54,84%)
58 (57,43%)
Triple test 50 (40,32%)
11 (10,89%)
Gecombineerde test 5 (4,03%)
32 (31,68%)
Vruchtwaterpunctie N=225
Nekplooimeting 1 (0,81%)
0 (0,00%)
Totaal AC 124 101 Tabel 4: Indicatiestelling per invasieve procedure voor 2006-2008.
CVS=vlokkentest; AC=vruchtwaterpunctie
Voor de vlokkentest is er geen significante wijziging over de tijd waar te nemen
wat de indicatiestelling betreft. De Chi-Kwadraat test geeft een p-waarde van
0,321 met twee vrijheidsgraden. De kleine aantallen liggen mogelijks aan de
basis van dit resultaat (zie figuur 14).
48
Figuur 14: Indicatiestellingen voor een vlokkentest voor 2006-2008.
De Chi-Kwadraat test geeft bij de vruchtwaterpunctie wel een significant
verschil weer (p<0,001 en df=3) tussen de twee perioden voor wat de indicatie
voor invasieve diagnostiek betreft. De reden om voor een vruchtwaterpunctie te
kiezen is veranderd over de tijd. Bij het vergelijken van de twee perioden zijn
enerzijds de daling van het aantal triple testen (van 47 naar 11) en anderzijds
de stijging van het aantal eerste trimester gecombineerde testen (van 5 naar
30) als indicatie voor een vruchtwaterpunctie het meest opvallend (zie figuur
15).
49
Figuur 15: Indicatiestellingen voor een vruchtwaterpunctie voor 2006-2008.
4.3.4.2 Vergelijking Invasieve test per indicatiestelling voor 2006-2008
De bedoeling van dit onderdeel van de studie is nagaan of er een verandering
heeft plaatsgevonden over de tijd met betrekking tot de invasieve procedures
en dit voor de vier verschillende indicaties afzonderlijk. Tabel 5 geeft dit weer.
50
Indicatiestelling Invasieve test 2006 2008
Vlokkentest 11 (13,92%)
26 (30,95%) Leeftijdsrisico
N=163 Vruchtwaterpunctie 68
(86,08%) 58
(69,05%) Totaal LT 79 84
Vlokkentest 0 (0,00%)
0 (0,00%) Triple test
N=61 Vruchtwaterpunctie 50 (100,00%)
11 (100,00%)
Totaal TT 50 11
Vlokkentest 3 (37,50%)
9 (21,95%) Gecombineerde test
N=49 Vruchtwaterpunctie 5 (62,50%)
32 (78,05%)
Totaal CT 8 41
Vlokkentest 4 (80,00%)
3 (100,00%) Nekplooimeting
N=8 Vruchtwaterpunctie 1 (20,00%)
0 (0,00%)
Totaal NT 5 3 Tabel 5: Invasieve procedure per indicatiestelling voor 2006-2008.
LT=leeftijdsrisico; TT=triple test; CT=gecombineerde test; NT=nekplooimeting
Wat de invasieve procedures betreft, geeft de Chi-Kwadraat test een significant
verschil (p=0,014 en df=1) tussen de twee perioden met betrekking tot het
leeftijdsrisico als indicatiestelling voor invasieve diagnostiek. Figuur 16 geeft de
stijging van het aantal vlokkentesten en de daling van het aantal
vruchtwaterpuncties over de tijd duidelijk weer. Het aantal vlokkentesten is in
2008 meer dan verdubbeld ten opzichte van het aantal in 2006.
51
Figuur 16: Invasieve testen ten gevolge van leeftijdsrisico voor 2006-2008.
Wat de triple test betreft, kan de Chi-Kwadraat test geen berekening maken
omdat bij deze indicatiestelling, de invasieve test een constante is. M.a.w. bij
een afwijkend triple testresultaat als indicatiestelling voor invasieve diagnostiek
werd er steeds een vruchtwaterpunctie uitgevoerd. Enkel een aanzienlijke
daling van het aantal vruchtwaterpuncties met de triple test als indicatie kan
worden afgeleid uit Figuur 17.
52
Figuur 17: Invasieve testen ten gevolge van triple test voor 2006-2008.
Bij het uitvoeren van de Chi-Kwadraat test werd er geen significant verschil
gevonden tussen de twee perioden betreffende de proporties van vlokkentesten
en vruchtwaterpuncties die werden verricht omwille van een afwijkend eerste
trimester gecombineerde testresultaat. De p-waarde bedroeg 0,386 met df=1.
Zowel bij de vlokkentesten als bij de vruchtwaterpuncties is er in 2008 een
stijging van het aantal waar te nemen in verhouding met 2006 en met de eerste
trimester gecombineerde test als indicatie (zie figuur 18).
53
Figuur 18: Invasieve testen ten gevolge van eerste trimester gecombineerde test voor 2006-
2008.
Tot slot was er ook geen significant verschil (p=1,00 en df=1) tussen 2006 en
2008 qua proporties van vlokkentesten en vruchtwaterpuncties omwille van de
nekplooimeting als indicatie. De extreem kleine aantallen maken het onmogelijk
verdere conclusies te trekken (zie figuur 19).
54
Figuur 19: Invasieve testen ten gevolge van nekplooimeting voor 2006-2008.
55
HOOFDSTUK 5 CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN
Door de ontwikkeling van de medische wetenschap krijgen toekomstige ouders
via prenatale screening en prenatale diagnostiek de mogelijkheid om
chromosomale afwijkingen bij hun ongeboren kind vroegtijdig op te sporen. Al
meer dan twee decennia maakt prenatale screening naar vooral trisomie 21 een
belangrijk onderdeel uit van de prenatale zwangerschapsbegeleiding. Bij het
screenen naar chromosomale afwijkingen wordt best gekozen voor de meest
sensitieve en specifieke test. Op dit ogenblik is dat de eerste trimester
gecombineerde test. Screenen in het eerste trimester biedt de mogelijkheid om,
bij een positief testresultaat dat door een vlokkentest is bevestigd, over te gaan
tot een zwangerschapsafbreking door middel van een curettage.
Het doel van dit empirisch onderzoek was het in kaart brengen van de
indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek bij zwangeren die een
beroep doen op de Vrouwenkliniek van het UZ Gent. Hiervoor werden data
geïnventariseerd van de tweede helft van 2006 en 2008. Er werd nagegaan of
er een verschuiving plaatsvond in de indicatiestelling en of deze overeenkwam
met de aanbevelingen in de literatuur.
5.1 Belangrijkste conclusies
Een eerste belangrijke vaststelling in deze studie was dat meer dan de helft
(55,63% in 2006 en 60,43% in 2008) van de zwangeren die beroep deden op
een invasieve diagnostische test, waren doorverwezen omwille van het
leeftijdsrisico. Het aantal bleek zelfs licht toegenomen in 2008. De gevorderde
maternele leeftijd is een reëel risico met betrekking tot chromosomale
numerieke afwijkingen, maar het leeftijdsrisico als solitaire prenatale
screeningsmethode heeft slechts een beperkte detectieratio (30%).
Verder werd er een significant verschil vastgesteld tussen de twee perioden
voor wat de indicatiestelling betreft. Men zag een sterke afname van het aantal
triple testen (van 35,21% in 2006 naar 7,91% in 2008) en een toename van het
aantal eerste trimester gecombineerde testen (van 5,63% in 2006 naar 29,50%
56
in 2008). Ook na het opsplitsen van de onderzoekspopulatie naargelang de
doorverwijzer (interne of externe doorverwijzer) bleven de verschillen significant
tussen de twee perioden voor wat de indicatiestelling betreft. Zowel bij de intern
als bij de extern doorverwezen patiënten waren de afname van het aantal triple
testen en de toename van het aantal eerste trimester gecombineerde testen het
meest opvallend.
De eerste trimester gecombineerde test is op dit moment de meest efficiënte
screeningsmethode, maar blijkt echter langzaam zijn ingang te vinden in de
dagdagelijkse praktijk van prenatale screening.
Wanneer men kijkt naar het gebruik van de invasieve testen in de twee periode,
ziet men een verdubbeling van het aantal vlokkentesten (van 18 in 2006 naar
38 in 2008) en een daling van het aantal vruchtwaterpuncties (van 124 in 2006
naar 101 in 2008). Dit verschil is statistisch signficant en is een logisch gevolg
op de verschuiving die heeft plaatsgevonden in de indicatiestelling voor
invasieve prenatale diagnostiek.
Echter bij het vergelijken van de indicatiestellingen bij elke invasieve test
afzonderlijk is het significante verschil tussen 2006 en 2008 enkel bij de
vruchtwaterpuncties te detecteren. Bij deze invasieve procedure is de wijziging
qua verhouding tussen de indicatiestellingen opvallend: het aantal triple testen
is gedaald ten opzicht van de eerste trimester gecombineerde test. Ondanks
het feit dat de eerste trimester gecombineerde test vroeger in de zwangerschap
plaatsvindt, worden er toch nog zwangeren met een afwijkend resultaat
doorverwezen voor een vruchtwaterpunctie. Hierdoor gaat het voordeel van een
vroegtijdige prenatale diagnostiek door middel van een vlokkentest verloren.
Bij de vlokkentesten is er geen significant verschil tussen de twee perioden. De
kleine aantallen liggen hier mogelijks aan de basis. Er is een verandering qua
proporties waar te nemen tussen de indicatiestelling, met een toename van het
aantal vlokkentesten omwille van het leeftijdsrisico (van 11 in 2006 naar 26 in
2008) en omwille van een afwijkend resultaat van de eerste trimester
gecombineerde test (van 3 in 2006 naar 9 in 2008).
Bij het vergelijken van de invasieve testen bij elke indicatiestelling afzonderlijk is
de toename van het aantal vlokkentesten in 2008 met leeftijdsrisico als indicatie
57
voor invasieve diagnostiek opvallend. Er is een significant verschil tussen 2006
en 2008 in het gebruik van invasieve procedures bij leeftijdsrisico als
indicatiestelling. Er worden meer zwangeren omwille van gevorderde maternele
leeftijd doorverwezen voor een vlokkentest (stijging van 11 in 2006 naar 26 in
2008) dan voor een vruchtwaterpunctie (daling van 68 in 2006 naar 58 in 2008).
We stellen dus een significante verschuiving vast over de tijd met betrekking tot
de invasieve testen, maar om een andere indicatie dan wordt aanbevolen in de
literatuur.
5.2 Enkele beperkingen van het onderzoek
De resultaten van deze studie dienen met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd
te worden omwille van de kleine steekproef. In het kader van deze masterproef
werd gekozen om slechts over een periode van zes maanden gegevens te
verzamelen en een beperkt aantal beschikbare parameters mee te nemen in de
analyse. Er was bijvoorbeeld geen informatie beschikbaar over wat vooraf ging
aan het bezoek aan de afdeling prenatale diagnostiek Relevante vragen naar
de mate van counseling van de zwangere en haar partner, de datum van het
eerste consult van de zwangere, de reden om in 2008 toch nog voor een triple
test te kiezen, e.a. bleven onbeantwoord.
Verder kunnen de bevindingen geenszins gegeneraliseerd worden. De
Vrouwenkliniek levert slechts een deel10 van de patiëntenstalen (namelijk
vlokken en vruchtwater) die na invasieve prenatale diagnostiek worden bezorgd
aan het Centrum voor Medische Genetica Gent, één van de vier erkende centra
in Vlaanderen.
Ondanks deze beperkingen leverde de studie toch enkele interessante
associaties en vaststellingen op.
10 In 2006 leverde de Vrouwenkliniek van het UZ Gent 407 stalen. Dit was 40,95% van het totaal aantal stalen (994) die na invasieve prenatale diagnostiek werden bezorgd aan het CMGG.
58
5.3 Enkele aanbevelingen tot verder onderzoek
Een gelijkaardig grootschalig onderzoek, in samenwerking met de vier erkende
Vlaamse Centra voor Medische Genetica kan de mogelijkheid bieden om de
indicatiestelling voor invasieve prenatale diagnostiek in Vlaanderen in kaart te
brengen. De bevindingen kunnen worden gebruikt om het prenataal screenen
naar aneuploïdie te optimaliseren wat kan bijdragen tot de uitbouw van een
degelijk screeningsbeleid. Momenteel zijn er immers geen richtlijnen met
betrekking tot prenatale screening naar chromosomale defecten. Het opstellen
van aanbevelingen kan gebeuren door de beroepsorganisatie van
gynaecologen (bijvoorbeeld Vlaamse Vereniging voor Obstetrie en
Gynaecologie, VVOG). Ook op federaal of gewestelijk niveau kunnen
maatregelen worden opgesteld, al dan niet gekoppeld aan voorwaarden tot
terugbetaling. Nu blijkt de helft van de populatie doorgestuurd omwille van
leeftijdsrisico (detectieratio van 30% bij foutpositieve ratio van 5%), terwijl de
eerste trimester gecombineerde test de meest sensitieve en specifieke test is
op dit moment (detectieratio van 90% bij foutpositieve ratio van 5%). Een
optimaal screeningsbeleid met een hoge detectie van aangetaste
zwangerschappen, zou het aantal onnodige invasieve testen kunnen doen
afnemen
Er is in Vlaanderen duidelijk een actuele nood aan richtlijnen voor zorgverleners
die actief zijn binnen het domein van prenatale screening. Het verder uitbouwen
van een rationeel, optimaal en kostenefficiënt screeningsbeleid blijkt dan ook
noodzakelijk.
De autonomie van de toekomstige ouders in de beslissing om prenatale testen
te laten uitvoeren dient gerespecteerd en ondersteund. Een uitgebreid,
informatief counselinggesprek met aandacht voor de specifieke noden en
situatie is dan ook een essentiële opdracht voor alle professionele
zorgverstrekkers die prenatale testen aanbieden zodat de zwangere en haar
partner een gefundeerde keuze kunnen maken.
59
LITERATUURLIJST
Alfirevic Z., Mujezinovic F., Sundberg K. (2008). Amniocentesis and chorionic
villus sampling for prenatal diagnosis: Review. Cochrane Database of
Systematic Reviews, 4, 1-134.
Benacerraf B. R., Barss V. A., Laboda L. A. (1985). A sonographic sign for
thedetection in the second trimester of the fétus with Down�s syndrome.
American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 151(8), 1078-1079.
Benacerraf B. R., (1996). The second-trimester fetus with Down
syndrome:detection using sonographic features. Ultrasound Obstetric
and Gynaecology, 7, 147-155.
Bogart M. H., Pandian M. R., Jones O. W. (1987). Abnormal maternal serum
chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome
abnormalities. Prenatal Diagnosis, 7(9), 623-630.
Brambati B., Macintosh M.C., Teisner B., Maguiness S., Shrimanker K., Lanzani
A., Bonacchi I., Tului L., Chard T., Grudzinskas J.G. (1993). Low
maternal serum levels of pregnancy associated plasma protein A (PAPP-
A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype.
British Journal of Obstetric and Gynaecology, 100(4), 324-326.
Bromley B., Lieberman E., Benacerraf B. R.,(1997). The incorporation of
maternal age into the sonographic scoring index for the detection at 14-
20 weeks of fetuses with Down�s syndrome. Ultrasound Obstetric
Gynaecology, 10, 321-324.
Canick J. A., Knight G. J., Palomaki G. E., Haddow J. E., Cuckle H. S., & Wald
N. J. (1988). Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol
60
in pregnancies with Down�s syndrome. British Journal of Obstetric and
Gynaecology, 95, 330-333.
Carter K.C. (2002). Early Conjectures that Down Syndrome is caused by
Chromosomal Nondisjunction. Bulletin of the History of Medicine., 76(3),
528-563.
Caughey A. B., Hopkins L. M., Norton M. E. (2006). Chorionic villus sampling
compared with amniocentesis and the difference in the rate of pregnancy
loss. Obstetrics and Gynaecology, 108, 612-616.
Cicero S., Sacchini C., Rembouskos G. & Nicolaides K. H. (2003). Sonographic
Markers of Fetal Aneuploidy � A Review. Placenta, 24, S88-S98.
Cicero S., Spencer K., Avgidou K., Faiola S., Nicolaides K. H., (2005). Maternal
serum biochemistry at 11-13+6 weeks in relation to the presence or
absence of the fetal nasal bone on ultrasonography in chromosomally
abnormal fetuses : an updated analysis of integrated ultrasound an
biochemical screening. Prenatal Diagnosis, 25, 977-983.
Cicero S., Avgidou K., Rembouskos G. Kagan K. O., Nicolaides K. H., (2006).
Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. American Journal
of Obstetrics and Gynaecology, 195, 109-114.
Comstock C. H., Malone F. D., Ball R. H., Nyberg D. A., Saade G. R., Berkowitz
R. L., Ferreira J., Dugoff L., Craigo S. D., Timor-Tritsch I. E., Carr S. R.,
Wolfe H. M., Bianchi D. W., D�Alton M. E. (2006). Is there a nuchal
translucency millimetre measurement which there is no added benefit
from first trimester serum screening? American Journal of Obstetrics and
Gynaecology, 195, 843-847.
61
Cuckle H.S., Holding S., Jones R., Groomes N.P., & Wallace E. M. (1996).
Combining inhibin A with existing second-trimester markers in maternal
serum screening for Down�s syndrome. Prenatal diagnosis, 16, 1095-
1100.
Cuckle H.S. (2001). Time for total shift to first-trimester screening for Down�s
syndrome. Lancet, 358, 1658-1659.
Cunningham F. G., Leveno K. L., Bloom S. L., Hauth J. C., Gilstrap III L. C.,
Wenstrom K. D. (2005). Genetics. Williams Obstetrics (pp. 1-31). New
York: McGraw-Hill Medical Publishing Division.
Cunningham F. G., Leveno K. L., Bloom S. L., Hauth J. C., Gilstrap III L. C.,
Wenstrom K. D. (2005). Prenatal Diagnosis and Foetal Therapy. Williams
Obstetrics (pp.1-49). New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division.
De Nijs Bik H., Schrander-Stumpel C. T. R. M. (2001). Klinische genetica:
trisomie 13 en trisomie 18. Patient Care, 28(1), 25-30.
Djahanbakhch O., Ezzati M. & Zosmer A. (2007). Reproductive ageing in
women. Journal of Pathology, 211, 219-231.
Down, J. L. H. (1866). Observations on an ethnic classification of idiots. London
Hospital Clinical Lecture Report, 3, 259-262.
Elias E. R., Tsai A. C. H., Manchester D. K. (2005). Genetics & Dysmorphology.
In Hay W. W. Jr., Hayward A. R., Levin M. L., Sondheimer J. M.,
Deterding R. R., (editors). Current paediatric diagnosis and treatment.
17th ed. New York: McGraw Hill.
62
Evans M. I., Van Decruyes H., Nicolaides K. H. (2007). Nuchal Translucency
Measurements for First-Trimester Screening: The �Price� of Inaccuracy.
Foetal Diagnosis and Therapy, 22, 401-404.
Evans M. I., Andriole S. (2008). Chorionic villus sampling and amniocentesis in
2008. Current Opinion in Obstetrics and Gynaecology, 20, 164-168.
Gyselaers W. J. A., Vereecken A. J., Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L.,
de Jonge E. T. & Ombelet W. U. A. M. (2003). Trisomiescreening:
kritische evaluatie en praktische adviezen. Tijdschrift voor geneeskunde,
53(23), 1445-1454.
Gyselaers W. J. A., Vereecken A. J., Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L.,
de Jonge E. T., Ombelet W. U. A. M. & Nijhuis J. G. (2004). Audit on
nuchal translucency thickness measurements in Flanders, Belgium: a
plea for methodological standardization. Ultrasound Obstetric and
Gynaecology, 24, 511-515.
Gyselaers W. J. A. (2005). Screening for fetal trisomy 21 in North-Belgium.
Gyselaers W. J. A., Roets E. R. A., Van Holsbeke C. D. Y. J., Vereecken A. J.,
Van Herck E. J. H., Straetmans D. P. L., Ombelet W. U. A. M. & Nijhuis
J. G. (2006). Sequential triage in the first trimester may enhance
advanced ultrasound scanning in population screening for trisomy 21.
Ultrasound Obstetric and Gynaecology, 27, 622-627.
Hassold T. J., Schwartz S. (2007). Chromosome Disorders. In Braunwald E.,
Fauci A., Kasper D., Hauser S., Longo D., Jameson J., (editors).
Harrison�s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw
Hill.
63
Janssens S. (2007). Genetica en zwangerschap. Perinatale zorg. Master in de
Verpleegkunde en de Vroedkunde. Academiejaar 2007-2008.
Jongbloet P. H., Zwets J. H. (1976). Preovulatory overripeness of the egg in the
human subject. International Journal of Gynaecology and Obstetrics,
14(2), 111-116.
Kagan K. O., Avgidou K., Molina F. S., Gajewska K., Nicolaides K. H. (2006).
Relation between increased foetal nuchal translucency thickness and
chromosomal defects. Obstetrics and Gynaecology, 107(1), 6-10.
Lejeune J., Gautier M., & Turpin R. (1959). Study of somatic chromosomes from
9 mongoloid children. Comptes Rendus Hebdomadaires des séances de
l�Académie des sciences, 248, 1721-1722.
Malone F. D., D�Alton M. E. (2003). First-Trimester Sonographic Screening for
Down Syndrome. Obstetrics and Gynaecology, 102(5), 1066-1079.
Merkatz I. R., Nitowsky H. M., Macri J. N., & Johnson W. E. (1984). An
association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal
chromosomal abnormalities. American journal of obstetrics and
gynaecology, 148(77), 886-894.
Nicolaides K. H., Sebire N. J., Snijders J. M. (1999). Nuchal translucency and
chromosomal defects. In Nicolaides K. H., Sebire N. J., Snijders J. M.,
eds., The 11 to 14 week scan : the diagnosis of fetal abnormalities (3-
65). New York-London: Parthenon Publishing.
Nicolaides K. H. (2003). Screening for chromosomal defects. Ultrasound
Obstetric Gynaecology, 21, 313-321.
64
Nicolaides K. H. (2004a). Nuchal translucency and other first-trimester
sonographic markers of chromosomal abnormalities. Review article.
American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 191, 45-67.
Nicolaides K. H. (2004b). The 11�13+6 weeks scan. London: Fetal Medicine
Foundation.
Nyberg D. A., Luthy D. A., Resta R. G., Nyberg B. C., Williams M. A. (1998).
Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down�s syndrome
during the second trimester: description of the method and analysis of
142 cases. Ultrasound Obstetric Gynaecology, 12, 8-14.
O Conor, W. (1999). John Langdon Down: the man and the message. Down
Syndrome Research and Practice, 6(1), 19-24.
O�Callaghan S. P., Giles W. B., Raymond S. P., McDougall V., Morris K., Boyd
J. (2000). First trimester ultrasound with nuchal translucency
measurement for Down syndrome risk estimation using software
developed by the Fetal Medicine Foundation, United Kingdom � the first
2000 examinations in Newcastle, New South Wales, Australia. Australian
and New Zealand Journal of Obstetrics and gynaecology, 40(3), 292-
295.
Perni S. C., Predanic M., Kalish R. B., Chervenak F. A., Chasen S. T. (2006).
Clinical use of first-trimester aneuploidy screening in a United States
population can replicate data from clinical trials. American Journal of
Obstetrics and Gynaecology, 194, 127-130.
Philip J., Silver R. K., Wilson R. D., Thom E. A., Zachary J. M., Mohide P.
Mahoney M. J., Simpson J. L., Platt L. D., Pergament E., Hershey D.,
Filkins K., Johnson A., Shulman L. P., Bang J., MacGregor S., Smith J.
R., Shaw D. Wapner R. J., Jackson L. G. (2004). Late First-Trimester
65
Invasive Prenatal Diagnosis: Results of an International Randomized
Trial. Obstetrics and Gynaecology, 103(6), 1164-1173.
Pronk J. C., Leschot N. J., Bijlsma E. K., Beemer F. A., Geraedts P. P. M.,
Liebaers I. (1999). Leerboek Medische Genetica. Maarssen: Elsevier
Gezondheidszorg.
Renier M.A., Vereecken A., Van Herck E., Straetmans D., Ramaekers Buytaert
P. en P. (1997). Second trimester maternal dimeric inhibin-A in the
multiple-marker screening test for Down�s syndrome. Human
Reproduction, 13, 744-748.
Reynolds T., Vranken G., Van Nueten J., & Aldis J. (2008). Down�s syndrome
screening: population statistic dependency of screening performance.
Clinical Chemistry Laboratory Medicine, 46(5), 639-647.
Roets E. (2007). Prenatale diagnostiek. Perinatale zorg. Master in de
Verpleegkunde en de Vroedkunde. Academiejaar 2007-2008.
Schmidt P., Hörmansdörfer C., Pruggmayer M., Schütte C., Neumann A.,
Gerritzen A., Vaske B., Hillemanns P. & Scharf A. (2008). Improved
Prenatal Aneuploidy Screening using the Novel Advanced First-Trimester
Screening Algorithm: A Multicenter Study of 10.017 pregnancies. Journal
of clinical ultrasound, 36(7), 397-402.
Shipp T. D., Benacerraf B. R. (2002). Second trimester ultrasound screening for
chromosomal abnormalities. Prenatal Diagnosis, 22, 296-307.
Shuttleworth G.E. (1909). Mongolian Imbecility. British Medical Journal, 2, 661-
665.
66
Smith-Bindman R., Hosmer W., Feldstein V. A., Deeks J. J., Goldberg J. D.,
(2001). Second-Trimester Ultrasound to Detect Fetuses with Down
syndrome. A Meta-analysis. JAMA, 285(8), 1044-1055.
Snijders R. J .M., Sundberg K., Holzgreve W., Henry G. & Nicolaides K. H.
(1999). Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21.
Ultrasound Obstetric Gynaecology, 13, 167-170.
Spencer K., Macri J.N., Aitken D.A., Connor J.M. (1992). Free beta-hCG as
first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet, 339, 1480.
Spencer K., Souter V., Tul N., Snijders R., Nicolaides K.H. (1999). A screening
program for trisomy 21 at 10-14 weeks using fetal nuchal translucency,
maternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-
associated plasma protein-A. Ultrasound obstetric gynaecology, 13, 231-
237.
Steele M. W. , Breg W. R. (1966). Chromosome analysis of human amniotic
fluid cells. Lancet, 1, 383-385.
Stewart T. L. (2004). Screening for aneuploidy: the genetic sonogram.
Obstetrics and Gynaecology Clinics of North America, 31, 21-33.
Szabo J., Gellen J. (1990). Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by
vaginosonography in first trimester. Lancet, 336(8723), 1133.
Valenti C., Schutta E.J., Kehaty T. (1968). Prenatal diagnosis of Down
syndrome. Lancet, 2(7561), 220.
Van den Berg M., Kleinveld J. H., Sander M. J., van Vugt J. M. G. &
Timmermans D. R. M. (2005). Kwaliteit van nekplooimetingen; een
67
exploratief onderzoek vaar de uitvoering en de beoordeling. Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde, 149(30), 1691-1696.
Van den Hof M. C., Wilson R. D. (2005). Fetal Soft Markers in Obstetric
Ultrasound. Journal of Obstetric and Gynaecology Canada, 27(6), 592-
612.
Vintzileos A. M., Guzman E. R., Smulian J. C., Day-Salvatore D. L., Knuppel R.
A. (1999). Indication-specific accuracy of second-trimester genetic
ultrasonography for the detection of trisomy 21. American Journal of
Obstetrics and Gynaecology; 181, 1045-1048.
Wald N. J., Cuckle H. S., Densem J. W., Nanchahal K., Canick J. A., Haddow J.
E., Knight G. J., & Palomaki G. E. (1988a). Maternal serum unconjugated
oestriol as an antenatal screening test for Down�s syndrome. British
Journal of Obstetric and Gynaecology, 95, 334-341.
Wald N. J., Cuckle H. S., Densem J. W., Nanchahal K., Royston P., Chard T.,
Haddow J. E., Knight G. J., Palomaki G. E., & Canick J. A. (1988b).
Maternal serum screening for Down�s syndrome in early pregnancy.
British Medical Journal, 297, 883-887.
Wald N. J., Watt H. C. & Hackshaw A. K. (1999). Integrated screening for
Down�s syndrome based on tests performed during the first and second
trimesters. New England Journal of Medicine, 341(7), 461-467.
Wilson J.M.G., Jungner G. (1968). Principles and practice of screening for
disease. Public Health Papers, 34. Geneva: WHO.
68
BIJLAGEN
Bijlage 1 Lijst van afkortingen
α-FP: Alfa-foetoproteïne
A: Andere indicatie
AC: Agenesis corpus callosum
AC: Amniocentesis of vruchtwaterpunctie
ASD II of ASD secundum: Atriaal septum defect II
AVSD: Atrioventriculair septum defect
CF: Cystic fibrosis of mucoviscidose
CMGG: Centrum Medische Genetica Gent
CNS: Central nervous system of centraal zenuwstelsel
CRL: Crown-rump length of kruin-romp lengte
CT: Afwijkend eerste trimester gecombineerde testresultaat
CVS: Chorionic villus sampling of vlokkentest
df: Vrijheidsgraden
DHEAS: Dehydroepiandrosterone-sulfaat
DIA: Dimeer inhibine-A
DiG: DiGeorge syndroom
DR: Detectie ratio
FISH: Fluorescentie-in-situ hybridisatie
FM: Foetale malformatie
FMF: Fetal Medicine Foundation
FPR: Fout positieve ratio
fβ-hCG: Vrije beta humane choriongonadotrofine
GI: Gastrointestinaal
hCG: Humane choriongonadotrofine
IUGR: Intra-uteriene groeiretardatie
IVF: In vitro fertilisatie
LR: Likelihood ratio
LT: Leeftijdsrisico
69
MA: Maternal age of maternele leeftijd
MG: Meckel-Gruber syndroom
MoM-waarde: Multiples of the gestation specific median
NB: Nasal bone of neusbeen
NBD: Neurale buisdefect
NT: Nuchal translucency of nekplooimeting
ODB: Open ductus botalli
OFD: Oraal-faciaal-digitaal syndroom
OSAS: Obstructief slaap apneu syndroom
PAPP-A: Pregnancy Associated Plasma Protein-A
p-waarde: Overschrijdingskans
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences
SUA: Singel umbilical artery
TBD: To be determined
TT: Afwijkend tweede trimester triple testresultaat
UE3: Vrije of ongeconjugeerde estriol
VSD: Ventrikel septum defect
70
Bijlage 2 De acht erkende Belgische Centra voor Medische Genetica
Belgian Society of Human Genetics
Center for Human Genetics - Liège
Center for Medical Genetics - Antwerp
Centrum Menselijke Erfelijkheid - Leuven
Centrum voor Medische Genetica Gent
Institut de Pathologie et de Génétique Gosselies
Medical Genetics - Brussels (VUB)
Medical Genetics Service - Brussels (ULB)
71
Bijlage 3 Mogelijke screeningstrajecten
Er worden twee benaderingen besproken in de literatuur: ten eerste de
sequentiële benadering waarbij zowel de eerste trimester als de tweede
trimester screening worden toegepast wanneer er een substantieel risico
bestaat en ten tweede de geïntegreerde benadering waarbij alle beschikbare
screeningstesten (zowel de eerste als de tweede trimester screeningstesten) bij
elke zwangere worden gebruikt om zo het geschatte risico op aneuploïdie te
berekenen. Bij deze benadering wordt de screening uitgevoerd als één enkele,
uit verscheidene onderdelen bestaande test. Voor de zwangere betekent dit dat
de periode tussen de eerste serumscreening en het testresultaat aanzienlijk
wordt verlengd: de eerste trimester serum biochemie op de 10de week van de
zwangerschap, gevolgd door NT meting op de 11de week, de tweede trimester
serum biochemie rond de 15de zwangerschapsweek met het resultaat van de
risicobepaling op de 16de week van de zwangerschap. Om die reden is de
contingente screening een meer aanvaardbare benadering. Hierbij wordt elke
zwangere in het eerste trimester van de zwangerschap gescreend voor
aneuploïdie en enkel diegenen met een verhoogd risico worden verder
gescreend in het tweede trimester van de zwangerschap (Smith, 2008). In
Vlaanderen zijn deze screeningstrajecten echter niet van toepassing.
72
Bijlage 4 Goedkeuring Ethisch Comité
73
74
top related