TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento ... internet/TR6.pdf · TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento Modena 18-19 novembre 2010 Laura Cortesi.
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Hereditary
Family
clusters
Hereditary
Sporadic BC
Family
clusters
5%
25%
10%
20%
How Much BC is Familial-Hereditary?
Sporadic BC
Tumor cases:o Numbero Type o Distribution
o Relationship between affected individuals
o Vertical transmission
Consider potential indicators of inheritance:
o Age at onseto Sex (male breast
cancer)o Multiple tumors o Tumor features
family individual
First
◦ 3 or more relatives affected by Breast Cancer (or 2 affected by Breast Cancer and 1 by Ovarian Cancer) in 2 different generations
Second
◦ 1 of the 3 cases must be a 1st-degree relative of the other 2. In case of male interposition a relationship of different degree is allowed
Third
◦ At least one Breast Cancer must be diagnosed before age 40 or be bilateral
Federico et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1999
13 parentela età <40 anni Tipo
casi di I° grado CM bilaterale
· · · HBC / HBOC
· · SHBC / SHBOC
· · SHBC / SHBOC
· FBC / FBOC
· · SFBC+ / SFBOC+
· SFBC / SFBOC
· SFBC / SFBOC
2 3 Criteri di Modena
BC a 35aa EOBC
BC and OC nella stessa donna BOC
BC maschile MBC
2 parenti di I grado con OCin 2 diverse generazioni HOC
2 parenti con OC, in assenza che
non soddisfano i criteri per HOC FOC
BC o OC senza altri criteri SpBC/SpOC
Additional Criteria
Italian Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer
FBCFBOCSFBC+1°-degree
relativeSFBOC+MBC 1°-degree
relativeSFBOC HBC
HBOC
SHBC
SHBOC
EOBC 1°-degree relative
BOC
SFBC
SFBC+ > 1°-degree relative
EOBC > 1°-degree relative
MBC > 1°-degree relative
SpBC
Lievemente Aumentato
Medio
Alto Genetico
BrCa1/2 Carriers
Cortesi et al., BMC Cancer, 2006
Population screening (9%)
General practitioner (3%)
Social network (17%)
(other women attenting our centre)
Specialists (31%)
(different from oncologist)
Oncologist (31%)
Gynecologist
Secretary
Psychologist
Oncologist Biologist
Radiologist Biotechnologist
Surgeon
“Multidisciplinary Equipe”
1st call
Records collection1. Social-demographic data2. Disease personal history3. Family history:
How many BC cases in the family?How many OC?
1 BC 353 BC
1 BC and 1 OC1 MBC2 OC
1° clinical exam No 1° Oncogenetic
Counseling
Yes
Psychological QuestionnaireFamiliarity Card
Decision-Making processing:
INTERMEDIATE HIGH SLIGHTLY INCREASED
Surveillance program for intermediate
risk
Pre-testOncogeneticcounseling
Surveillance program for women at low
risk at the population screening
Index case involvement
Discuss risks, benefits and limiting for
testing
Test procedure
Alternative to testing
Management options
Informed consent
Blood sample
DNA testing
Entry into a surveillance program on the basis of epidemiological history
Negative Positive/Unclassified
• Discuss medical follow-up plan for predisposedindividuals
• Psychological aspectsevaluation
• Discuss patient’s plan for sharing results with family members
Genetic Test
Result
Result Disclosure
RISULTATO DEL TEST GENETICO
Informativo
TRUE POSITIVE:
sorveglianza intensificata
Chirurgia profiilattica
chemioprevenzione
TRUE NEGATIVE:
Sorveglianza c/o screening di popolazione
Non informativo
IDENTIFICAZIONE DI UNCLASSIFIED
VARIANT:
Proposta di sorveglianza
intensificata come da protocollo BRCA+
NESSUNA MUTAZIONE
IDENTIFICATA
Gestione della sorveglianza sulla base della rischio
familiare
INDAGINELinee-guida
precedenti al 2005
NICE
Clinical Guideline 41
NCCN
Practice Guidelines in Oncology
v.1.2009
EUSOMA
Raccomandazioni novembre 2009
FONCAM
Linee guida 2008
Autopalpazione
Mensile da 18-21 anni
Non raccomandata
Mensile da 18 anni
Non raccomandata
Non raccomandata
Esame clinico
mammario
Ogni 4-12 mesi dai 25-35 anni
Non raccomandato
Semestrale dai 25 anni
Non raccomandato
Semestrale dai 25 anni
EcografiaNon
raccomandataNon
raccomandataNon
raccomandata
Semestrale dai 25 ai 35
anni, Annuale dai 35 ai 50
anni (semestrale se seno denso)
Mammografia bilaterale
Annuale dai 25-35 anni
Annuale dai 40 ai 49 anni. Dai 50
secondo schema
personalizzato
Annuale dai 25 anni
(o personalizzata in base al caso più
giovane in famiglia)
Annuale dai 35 anni
Annuale dai 30 anni
(a dose dipendente
dall’età della pz)
Risonanza Magnetica
Nell’ambito di studi clinici controllati
Annuale dai 30 ai 49 anni. No dai
50 in poi
Annuale dai 25 anni
(o personalizzata in base al caso più giovane in
famiglia)
Annuale dai 25 anni
Annuale dai 25 anni
Sardanelli F. et al., Mar;242(3):698-715 2007
Modality N° screen BC DetFalse
-
Sensitivity
(%)
False
+
Specificity
(%)
Total 960 18 0 100 11 61
Mammo 321 12 6 67 3 84
US 320 10 8 55 3 84
MRI 319 15 3 83 5 72
Programma di Sorveglianza del CTF-MO per livelli di Rischio
oncologicoRISCHIO INIZIO ECOGRAFIA MAMMOGRAFIA MRI
BRCA* 25 S A A
ALTO 30 S B fino ai 36aa poi A
MEDIO 30 S B fino ai 40aa poi A
LIEVEMENTE
AUMENTATO 30 A basale entro i 40aa
poi ogni 18-24 mesi
A = annuale; B = biennale; S = semestrale
Se c’è familiarità per Ca Ovarico: Sorveglianza ovarica: ecoTV + Dosaggio CA125 ogni 6 mesi per BRCA annuale per altri livelli di rischio
Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210
Synopsis of our screening program
Women at risk 2553
Median f-up 70 mos.
No. of examinations
per year3000
Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210
101 breast cancers detected:◦66 invasive◦35 DCIS
Detection rate:◦7.3/1000 person-years◦Median age at BC diagnosis: 53 years
Cortesi L et al.,2006 Aug 17;6:210
Surveillance program in high risk women
F-Up
1.8 y
21.9 m
30 m
22 m
36 m
Author
Moller
Chart
Lalloo
Kollias
Brekelman
Cortesi
No. Pts
1194
1044
1259
1371
1198
1325
Age
42.9
39.5
39.1
41
38
41.8
Examination
Mammography
Mammography
US
Mammography
Mammography
US
Mammography
US
Mammography
US
Interval
Annual
Annual
Six months
Annual
Biennial
Annual
Annual
Six months
Annual
Six months
55 m
ResultsAuthor Detection rate per
1.000
SIR DCIS % N+ % Sensitivity
Moller 5.8 5 30 10 ?
Chart 7.3 ? 39 29 91
Lalloo 5.5 5 23 45 87
Kollias 9.1 5 21 35 66
Brekelman 8.6 7 11 35 74
Cortesi 7.2 4.9 36 36 82
Risk ♀ BCN° person
at risk
Detection rate per
1000 (95%CI)
BC expected
§
SIR® p
BRCA1/2 48 5 158 31.6 (3.7–53.5)
0.13 23.3(3.1–83.9) <0.001
High 674 23 3356 6.9 (1.9–10.6)
5.18 4.5 (1.5–8.3) <0.001
Intermediate
257 11 1108 9.9 (1.3–13.5)
1.23 7.0 (2.0–17.1) 0.0018
Slightly Increased
346 5 1444 3.5 (0.1–6.0)
1.17 2.4 (0.9–8.3) 0.76
Total 1325 44 6066 7.3 (2.2–11.1)
9.03 4.9 (1.6–7.6) <0.001
§ Data by Modena Cancer Registry matched during period 1998-2002.® SIR = Standardized Incidence Ratio
Results
ResultsMx US Mx+US MRI*
Sensitivity Sensitivity Sensitivity Sensitivity
(%)TP/TP+F
N(%) TP/TP+FN (%) TP/TP+FN (%)
TP/TP+FN
All ♀ 78 28/36 50 18/36 97 35/36 100 4/4
< 50 y. 64 7/11 64 7/11 100 11/11
≥ 50 y.84 21/25 44 11/25 96 24/25 100 4/4
BRCA+ 50 2/4 75 3/4 75 3/4 100 4/4
High 90 19/21 52 11/21 100 21/21
Intermediate
50 4/8 50 4/8 100 8/8
Slighlty increased 100 3/3 0 0/3 100 3/3
Mx = Mammogram; US = Ultrasound; MRI = Magnetic Resonance* MRI was performed only in BRCA1/2 carriers
Age Risk Group Last Exam
Type
Grading
(cm)
Receptors
RE/RPg
Ki67
(%)
49 Intermediate 10 Inflam. 3 0/0 nd
64 Slightly Increased
1 DCI 0,2 3 90/90 10
51 High 9 LCI 1,5 3 80/80 20
45 Intermediate 14 DCIS 0,6 1 0/0 nd
45 Intermediate 2 DCI 1, 6 3 0/0 1
32
BRCA2
10 LCI 2 3 80/30 20
47
BRCA1 3 DCI 1,2 3 0/0 60
45
High 5 DCI 0,7 3 70/80 60
Characteristics of Interval Cancers
Family Cancer Clinics Unità multidisciplinari istituite agli inizi degli
anni 90 nel Nord America e in Europa e inAustralia per permettere una correttagestione delle famiglie in cui è presente unastoria ereditaria o familiare di tumore.
Cresciute notevolmente e da realtàsporadiche, sono ora presenti in modoconsistente e maggiormente strutturato inmolti centri oncologici
Chi Gestisce i Percorsi
di Sorveglianza?
Julian-Reynier et al., 1998: Fraser et al., 2003
Composizione del Gruppo di Lavoro
Alba Carola Finarelli – Servizio Sanità pubblica della Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna
Gianni Saguatti – AUSL di Bologna Fabio Falcini – AUSL di Forlì Ennio Gallo – Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Massimo Federico - Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Laura Cortesi- Azienda Ospedaliero Universitaria di Modena Stefano Gabusi – MMG AUSL di Bologna Corinna Montanari – MMG AUSL di Reggio Emilia Luisa Paterlini – AUSL di Reggio Emilia Carlo Naldoni - Servizio Sanità pubblica della Direzione Generale Sanità e
Politiche Sociali Regione Emilia Romagna Maurizio Leoni – AUSL di Ravenna Elisa Calzolari - Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara Angela Paganelli – Servizio di Assistenza Distrettuale, Medicina
Generale, Pianificazione e Sviluppo dei Servizi Sanitari della Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna
Daniela Turchetti - Azienda Ospedaliero Universitaria di Bologna Tauro Maria Neri - Azienda Ospedaliero Universitaria di Parma Bruna Baldassarri – Servizio Presidi Ospedalieri della Direzione Generale
Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna [COORDINATRICE]
Compiti del Gruppo di Lavoro
1. condivisione dei criteri per l’identificazione di donne ad altorischio eredo-familiare per il tumore della mammella.
2. definizione del ruolo del medico di medicina generale, dei centriscreening e dei professionisti di primo contatto.
3. definizione dei gradi di parentela da considerarsi ad alto rischio(primo grado in particolare) quindi da avviare al percorso diagnosticoterapeutico e di follow up più appropriato per il proprio grado dirischio.
4. definizione ed identificazione dei percorsi diagnostico-terapeutici e di follow-up delle donne così identificate.
5. definizione dei compiti e dei ruoli che dovranno svolgere in questopercorso i centri screening, i centri spoke diagnostico-terapeutici ed icentri specialistici hub di genetica.
6. identificazione dei criteri per la definizione dei centri hub e dei centrispoke
Rischio Eredo-Familiare: Proposta della RER di
Strutturazione del Percorso Assistenziale
Screening Organizzato
MMG o Specialista
PRIMA VALUTAZIONERischio Oncogenetico
Accesso alla MX come pop. generale
Protocollo ScreeningInizio a 40aa
Invio al centro HUB(con competenze di
genetica molecolare)
Compiti di Hub e SpokeHUB - Centro Regionale di Riferimento SPOKE - Centro Territoriale Sovraziendale
SEDE
Azienda Ospedaliera e/o Facoltà diMedicina o struttura con organizzazionedipartimentale.
Associato a Presidio Ospedaliero.
ATTIVITA’ CLINICA
Attività ambulatoriale. Attività ambulatoriale.
Attività di consulenze genetichecomplesse pre e post test (possibilmentein presenza di uno psicologo) econsulenze genetiche urgenti.
Attività di consulenze genetiche sempliciper patologie oncologiche.
Esecuzione di test genetici. Avvio degli individui ad alto rischio pressoil centro Hub di riferimento.
Follow-up di donne a rischio per profilo 2– 3 –BRCA+
Follow-up di donne a rischio per profilo1
Possibilità di accesso a protocolli difarmaco prevenzione.
Accesso a chirurgie dedicate alla problematica della mastectomia profilattica
Inoltre...
Entrambi i Centri HUB e SPOKE devonoessere collocati all’interno di U.O diOncologia Medica che possano prendere incarico le pazienti dopo l’eventuale diagnosidi malattia.
Study’s partecipants who developed BC in 288 genotyped cases (NSABP-P1, JAMA, Nov 14, 2001)
*Includes 288 genotyped cases and 32 cases without DNA available
0.52
(0.41-0.65)109211All participants*
0.48
(0.37-0.61)87182BRCA WT
0.38
(0.06-1.56)38BRCA2 mut.
1.67
(0.32-10.70)53BRCA1 mut.
Risk Ratio
(95% C.I.)
TAMPlacebo
Tamoxifen and risk of contralateralbreast cancer in BRCA1 and BRCA2
mutation carriers:a case-control study
BrCa1/2 carriers with bilateral BC 209
BrCa1/2 carriers with unilateral BC 384
Tam in BrCa1/2 carriers with bilateral BC 22 (10%)
Tam in BrCa1/2 carriers with unilateral BC 81 (21%)
2000 Dec 2;356(9245):1876-81 Narod A et al.,
An international multicenter study of anastrozole
vs placebo in postmenopausal women at
increased risk of breast cancer
CONSIDERING CURRENT ACCRUAL RATE…
Prevention
•Average monthly accrual: 33
•Target is 6,000, 3851 still to obtain
•Need to increase to 128 per month to reach target by end 2010
DCIS
•Average monthly accrual: 24
•Target is 4,000, 2443 still to obtain
•Need to increase to 81 per month to reach target by end 2010
Among 590 women
attending
informative
counseling
137 women accepted
and signed the written
consent (23%)
Counseling
Among 590
women attending
informative
counseling
453 (77%)
women declined
Counseling
They declined because of:•Familial and/or relational
problems•Health status problems•Psychological problems (anxiety or depression)•Family members and/or
general practitioner advised against the study
•Worry about side effects of anastrozolo
•Time of the study (too long!)
DURING THE FIRST TWO YEARS OF STUDY…
Among 137 women who accepted
50 (36%) left the study because of:
•Common side effects of anastrozolo (Hot flashes,
joint symptoms, bone loss, gain weight, nausea, weakness
and fatigue, ect...)
• Family members advice against the study
•Anxiety
•Other pathologies arisen (Alzheimer disease)
DURING THE TWO YEARS OF STUDY…
Some consideration about
acceptability
• General Practitioners have an important role into decision – making
• Careful follow – up is needed to avoid high level of future drop- out
• Involvement of women into meeting and other informative event feel
them as having an “active” role into research project and reassure them about side effect and safety of the
study.
Sorveglianza intensificata:
109 donne arruolate nello studio ISSIN-HIBCR>3000 donne seguite negli altri protocolli di sorv.
Chirurgia Profilattica:
3 mastectomie bilaterali profilattiche15 mastectomie controlaterali profilattiche
Farmacoprevenzione:
137 donne arruolate nello studio IBIS-II.16 donne arruolate nello studio S222.
5 donne arruolate nello studio TAM
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