Tolerancia e Autoimunidade
Post on 28-Sep-2015
3 Views
Preview:
DESCRIPTION
Transcript
Tolerncia e autoimunidade
Tolerncia imunolgica Tolerncia um estado imunolgico caracterizado por
resposta efetora reduzida ou ausente, aps umcontato prvio com o antgeno.
AntgenoAntgeno
AntgenoAntgeno
Tolerncia imunolgica Imungeno: substncia que induz resposta imune
Tolergeno: substncia que induz tolerncia
Caractersticas gerais da tolerncia Processo ativo especfico induzido pelo Ag.
Envolvimento de clulas B, Th,Tc, TReg.
Tolerncia pode perdurar por longo perodo.
Caractersticas gerais da tolerncia
AUTOTOLERNCIA
Ausncia de resposta imune especfica contra auto-Ags;
Quebra deautotolerncia
Doenas autoimunes
Tolerncia Central e Perifrica
PROCESSO DESELEO NO TIMO
Cortical:seleo positiva
Sobrevivncia de clulascapazes de reconhecer MHC, as demais morrem
Medular:seleo negativa
MHC, as demais morrem
Morte das clulas cujos TCRs tm alta afinidade por MHC + eptopos prprios
TOLERNCIA CENTRAL:DELEO DE CLONES
AUTORREATIVOS
T imaturas que reconhecemauto-Ags (MHC ou
DELEO POR APOPTOSE
auto-Ags (MHC ou MHC+autoag)
com elevada avidezSeleo negativa
depende de:
1-conc de auto-Ag no timo2-afinidade dos TCRs
3-Expresso do gene AIRE) (Autoimune regulator-21q)
Tolerncia central (timo)
AUTOTOLERNCIA(linfcitos T)
Tolernciaperifrica(rgos linfidessecundrios)
1- Anergia clonal2-Deleo clonal 3-Atividade de Tregs
TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T
1- Anergia clonal(inativao funcional semmorte celular)
MECANISMOS
morte celular)
2-Deleo clonal
3-Atividade de clulas reguladoras
TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL
TCD4+ que reconhece eptopo em APC deficiente demolculas co-estimuladoras se torna anrgica: incapaz
de responder ao antgeno.
-Ausncia ou baixa expresso de B7 nas APCs em repouso-Infeces e inflamao aumentam expresso de B7
TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL
Ativao
Ausncia de B7
Presena de CTLA-4
Anergia
CTLA-4: mediadora de sinal inibitrio
Funo:-controlar atividade de Th-Regular autotolerncia(Ac anti CTLA-4 causa autoimunidade)
-Mediadora de sinal inibitrio
-Mecanismo: ligaopreferencialde CTLA-4 com B7
TOLERNCIA PERIFRICA:LINFCITOS T
1- Anergia
MECANISMOS
1- Anergia
2-Deleo clonal por apoptose
3-Atividade de clulas reguladoras
-Estimulao repetida de T resultaem morte celular por apoptose
Morte celular induzida por ativao
Deficincias de Fas e FasL: doenas autoimunes em animais e humanos
TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T
1- Anergia
MECANISMOS -Th2/Th1-Tregs (CD4+/CD25+/FoxP3+)
1- Anergia
2-Deleo clonal
3-Atividade supressora de clulas reguladoras
CLULAS Tregs
Tolerncia central na MO: reedio de receptores
RAGs: genes/enzimas catalizadoras de recombinao gentica(substituio de cadeia L)
TOLERNCIA PERIFRICA DE CLULAS B Anergia clonal
Falta de Th
-- Quebra dos mecanismosQuebra dos mecanismosde autotolerncia e de autotolerncia e
desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena autoimuneautoimune
1. No deleo de clones 1. No deleo de clones autorreativosautorreativos no timono timo
- Gene AIRE (Autoimune regulator)- Fator de transcrio- Expresso ectpica de Autoags no timo
Mutaes no AIRE (homem e camundongos)
Sndrome Poliendcrina Autoimune(candidiase mucocutnea,
hipoparatireoidismo e doena de Addison
adrenal)
Liberao de clulas T autorreativas para a periferia
Falha na seleo negativa do timo
AutoimunidadeAutoimunidade
Autoags no timo
2. Liberao de Antgenos 2. Liberao de Antgenos sequestradossequestrados
-Ex de ags sequestrados: Protena bsica da mielina (MBP), esperma, cristalino
-- Liberao de antgeno: Liberao de antgeno: -- Liberao de antgeno: Liberao de antgeno: Trauma ou infeco Trauma ou infeco (bacteriana ou viral)(bacteriana ou viral)
AutoimunidadeAutoimunidade
Oftalmia Simptica
2. Liberao de Antgenos sequestrados
3. Mimetismo antignico ou molecular3. Mimetismo antignico ou molecular
Sequncias proteicas similares em patgenos
(vrus e bactrias)
Reatividade Reatividade cruzadacruzada
(vrus e bactrias)e vertebrados
Esclerose Mltipla:Esclerose Mltipla:-- Homologia entre mielina e peptdeos virais.Homologia entre mielina e peptdeos virais.-- Influenza, Influenza, adenovrusadenovrus, poliomielite, , poliomielite, EpsteinEpstein--BarrBarr e e
vrus da hepatite B. vrus da hepatite B.
3. Mimetismo antignico ou molecular3. Mimetismo antignico ou molecular
4. Expresso inapropriada de MHC4. Expresso inapropriada de MHC
Expresso de MHC classe II restrita a Expresso de MHC classe II restrita a APC.APC.
Expresso inapropriada de MHC classe II e Expresso inapropriada de MHC classe II e aumento de classe I em clulas no APC.aumento de classe I em clulas no APC.
B7
Diabetes Mellitos Tipo 1
- Clulas do pncreas aumento de MHC classe I e presena de classe II.
Possvel mecanismo:Possvel mecanismo:
Expresso inapropriada de MHCExpresso inapropriada de MHC
Trauma ou infeco viral
resposta inflamatria localizada
produo de IFN-
expresso de MHC II em clulas no APC
ativao de clulas Th auto-reativas
AutoimunidadeAutoimunidade
SUSCETIBILIDADE RELACIONADA AOGENE CTLA-4
KO para CTLA-4autoimunidade fatal
SUSCETIBILIDADE GENTICARELACIONADA AO MHC (HLA)
Miastenia gravis DR3 2,5Esclerose mltipla DR2 4,8LES DR3 5,8Diabetes tipo I DR3/DR4 25,0Espondilite anquilosante HLA-B27 87,4
Doena Aleleo HLA Risco Relativo
Espondilite anquilosantedoena inflamatria nas articulaes vertebrais
HLA B27
RISCO RELATIVORISCO RELATIVO
Probabilidade que um indivduo que expressa determinada molcula MHC tem de desenvolver uma
doena autoimune, em comparao com indivduos que no expressam
esta molcula.
DoenasDoenas autoauto--imunesimunesMaior incidncia
nas mulheres
ClassificaoClassificao::
1)1) SistmicasSistmicas1)1) SistmicasSistmicas
2)2) rgorgo --especficasespecficas
Mecanismos de leso tecidual Tipo II Citotxicas
Anemia hemoltica auto-imunesTireoidite de Hashimoto
Tipo III ImunocomplexosArtrite reumatideArtrite reumatideLES
Tipo IV Mediada por clulasDiabetes mellitusArtrite reumatide
- Autoacs e cls.T p/ags da tireide
-Acs anti-tireoglobulina e peroxidase tireoidiana
(captao de iodo)
- Processo inflamatrio intenso na
Hipers. II: Tireoidite de Hashimoto
- Processo inflamatrio intenso na tireide (linfcitos, plasmcitos e
macrfagos)
-Aumento do volume glandular (papo)
- Produo dos hormnios da tireide (hipotiroidismo)
Tireoidite de Hashimoto
Tireide de indivduonormal
(Glndula tireide normal mostrando um folculo com clulas epiteliais foliculares
cubides)
Tireide de paciente com tireoidite de Hashimoto
(glndula com intensa infiltrao e ausncia da estrutura glandular normal)
Doenas de Graves
- Mulheres: 30-40 anos
- Auto-anticorpo para o receptor de para o receptor de
TSH- Hipertiroidismo
Doena de Graves
Doena de Graves
Alteraes fetais
Miastenia grave
-Ac anti-receptor para acetilcolina
-Fraqueza muscular-Destruio do receptor
Espondilite anquilosante
Ausncia de fator reumatide comprometimento das articulaes sacroilaca e
perifrica Associao com HLA B27 (90 % dos pacientes) Homens com menos de 40 anos (mais suscetveis que as Homens com menos de 40 anos (mais suscetveis que as
mulheres) Leso sacroilaca inicial com infiltrado inflamatrio
mononuclear Reao contra peptdeo prprio associado ao B27 pode
estar associado a infeces Chlamydia, Shigella, Salmonella, Yersinia e
Campylobacter
Doenas mediadas por reao de hipersensibilidade do
tipo III
Lupus eritematoso sistemico (LES)DNA, ribossomo, histona, etc.DNA, ribossomo, histona, etc.
Artrite reumatide Deposio de imunocomplexos circulantes
Lpus Eritematoso Sistmico (LES)
- Artrites, glomerulonefrite, erupo cutnea, vasculite e
disfuno renal
Autoanticorpos1- Anti-hemcias, anti-linfcitos
e plaquetas2- Anti-neuronais
3- Anti-cardiolipina 4- Antinucleares:
DNAhistonas
RNAProtenas nucleares
Doena multissistmica com exacerbaes e remisses espontneas
Autoanticorpos variados Anticorpos antinucleares importantes para
diagnstico laboratorial
Lpus eritematoso sistmico (LES)
diagnstico laboratorial Mulheres mais suscetveis que homens (9:1) Associao HLA
DR3 caucasianos DR2 orientais
Doenas mediadas por reao de hipersensibilidade tipo IV
Diabete mellitus clulas beta pncreas
Artrite reumatide antgeno sinovial
desconhecido
Esclerose mltipla protena bsica da
mielina, glicoprotenas, proteolpides
DIABETES MELLITUS TIPO I
Ilhotas de Langerhans - Clulas beta produtoras de insulina
Diabetes:Diabetes: Destruio autoimune das clulas produtoras de insulina
- Deficincia na produo de insulina
- Leses vasculares aterosclerticas
insuficincia renal e cegueira
Diabete mellitus (tipo I)
Ilhota de Langerhans depncreas normal.
Ilhota de Langerhans deindivduo com diabetesmellitus insulino-dependente.Notar a intensa infiltraode linfcitos na ilhota(insulite).
Artrite Reumatide (AR)
-Inflamao crnica das articulaes
-RI: humoral e celular Th (CD4+), Macrfagos, B, plasmcitos, FR
IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN
Sinvia inflamada
IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN
Artrite reumatide
Distribuio mundial prevalncia de 1%
Mulheres mais suscetveis (3:1) 35-50 anos
Afeta articulaes perifricas bilateralmente Afeta articulaes perifricas bilateralmente
Destruio da cartilagem, eroses sseas e
deformidades articulares
Manifestaes extra-articulares vasculite e
ndulos subcutneos
Artrite reumatide Hiperplasia e hipertrofia do revestimento sinovial
com leso microvascular
Vasos sanguneos circundados por linfcitos T,
macrfagos e B
Prevalncia de CD4+ sobre CD8+
Presena de grande quantidade de T
Exsudato da cavidade articular = polimorfonucleares
Produo e secreo de TNF-alfa e IL-1
Presena de fator reumatide
Movimento involuntrio
dos olhos,
descoordenao
Perda de sensibilidade
Formigamento, picada
top related