Transcript
i
TESIS
KADAR ENDOTELIN-1 DAN EKSPRESI RESEPTOR ETA PADA TIKUS
WISTAR OBES DAN NON OBES
SYARIFUDDIN
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Magister Kesehatan
Pada Program Studi Biomedik Konsentrasi Fisiologi
SEKOLAH PASCASARJANA
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2017
ii
PERNYATAAN KEASLIAN TESIS
Yang Bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Syarifuddin
Nomor Mahasiswa : P1502215001
Program Studi : Biomedik / Fisiologi
Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini
benar-benar merupalan hasil karya sendiri, bukan merupakan
pengambilan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian hari
terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan tesis ini
hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan
tersebut.
Makassar, September 2017
Yang menyatakan
Syarifuddin
iii
LEMBAR PENGESAHAN
iv
PRAKATA
Puji syukur penulis panjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa
atas rahmat, hidayah, dan karuniaNya sehingga dapat terselesaikan tesis ini
yang berjudul ” Kadar Endotelin-1 dan Ekspresi Reseptor ETA Pada Tikus
Wistar Obes dan Non obes”
Tesis ini disusun untuk memenuhi salah satu persyaratan memperoleh
gelar Magister dalam bidang Fisiologi pada program studi Biomedik sekolah
Pascasarjana Universitas Hasanuddin. Dalam Kesempatan ini penulis
menyampaikan banyak terima kasih dan penghargaan yang setingi-tingginya
kepada:
1. dr.M. Aryadi Arsyad,M.Biomed., Ph.D dan Dr. dr. Irfan Idris, M.Kes selaku
selaku Ketua Komisi Penasehat dan sekertaris Komisi Penasehat, yang
telah banyak memberikan waktu, pikiran dan tenaganya kepada penulis
sehingga terselesaikannya penulisan tesis ini.
2. Prof.Dr.dr.Andi Wardihan Sinrang,MS., dr. Muhammad Husni Cangara,
Ph.D., dan dr.Agussalim Bukhari Ph.D selaku tim penguji yang telah
memberikan masukan dan saran guna penyempurnaan tesis.
3. Dr. dr. Andi Mardiah Tahir, Sp.OG(K) selaku ketua Program Studi
Biomedik.
4. Para dosen, staf dan Pegawai di Bagian Laboratorium Entomologi
Fakultas Kedokteran serta rekan-rekan dosen.
v
5. Kedua orang tua, ayahanda Alwi Podo dan ibunda Patimasang serta
saudaraku Alpian, Misrawati, dan Hendra Putra untuk segala cinta, kasih
sayang, semangat, motivasi, memberikan bantuan materi dan spiritual
serta doa tulus demi kesuksesan penulis dalam menuntut ilmu. Rekan-
rekan di Program Studi Biomedik Konsentrasi Fisiologi angkatan 2015:
Akbar, Arman, Evi, Ayu, Alan, Uni, dan Sarah terima kasih atas dukungan
dan kebersamaannya.
6. Terkhusus buat Istriku Fikadilla Rizky Ramadhani dan anak-anakku
tercinta Aisyah dan Alya yang senantiasa memberikan dukungan dan doa
demi kesuksesan penulis.
7. Kepada semua pihak yang tidak tercamtum namanya telah membantu
penulis dalam menyelesaikan tesis ini, terima kasih banyak atas semua
dukungan dan bantuannya.
Penulis menyadari atas kekurangan dan keterbatasan dalam
penyusunan tesis ini, untuk itu semua saran dan kritikan dalam
penyempurnaan akan penulis terima. Akhirnya penulis berharap semoga
tesis ini dapat bermanfaat bagi semua yang membutuhkannya. Aamin
Makassar, September 2017
Syarifuddin
vi
DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i
PERNYATAAN KEASLIAN TESIS .............................................................. ii
LEMBAR PENGESAHAN .......................................................................... iii
PRAKATA .................................................................................................. iv
DAFTAR ISI ............................................................................................... vi
DAFTAR TABEL ...................................................................................... viii
DAFTAR GAMBAR .................................................................................... ix
DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. x
ABSTRAK .................................................................................................. xi
BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1
A. Latar Belakang .................................................................................. 1
B. Rumusan Masalah ............................................................................. 4
C. Tujuan Penelitian ............................................................................... 4
D. Manfaat Penelitian ............................................................................. 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA..................................................................... 6
A. Tinjauan Tentang Obesitas ............................................................... 6
1. Defenisis Obesitas ............................................................................. 6
2. Faktor Penyebab Obesitas ................................................................ 7
B. Tinjauan Tentang Endothelin ........................................................... 10
C. Endothelin-1 Dan Reseptor Endothelin ........................................... 12
1. Biosintesis Et-1 ................................................................................ 12
2. Reseptor Et-1 .................................................................................. 13
3. Mekanisme Kerja Et-1 ..................................................................... 15
4. Faktor-Faktor Yang Menstimulasi Dan Menghambat Et-1 ............... 16
D. Hubungan Endothelin-1 Dan Obesitas ............................................ 18
BAB III KERANGKA TEORI ..................................................................... 22
A. Kerangka Teori ................................................................................ 22
B. Kerangka Konseptual ...................................................................... 23
C. Variabel Penelitian ........................................................................... 23
vii
D. Defenisi Operasional ....................................................................... 23
E. Hipotesis Penelitian ......................................................................... 24
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ...................................................... 25
A. Desain Penelitian ............................................................................. 25
B. Waktu dan Tempat Penelitian ......................................................... 25
C. Populasi ........................................................................................... 25
D. Sampel dan Besaran Sampel .......................................................... 25
E. Instrumen Pengumpulan Data ......................................................... 26
F. Izin Penelitian dan Kelaikan Etik ..................................................... 26
G. Prosedur Kerja................................................................................. 27
H. Alur Penelitian ................................................................................. 32
I. Rencana Pengolahan dan Analisis Data ......................................... 33
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................... 34
A. Hasil Penelitian ................................................................................ 34
B. Pembahasan ................................................................................... 39
BAB IV KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 43
A. Kesimpulan ...................................................................................... 43
B. Saran ............................................................................................... 43
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................. 44
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................... 49
viii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Faktor-faktor yang mempengaruhi ET-1. ........................................... 17
Tabel 5. 1 Karakteristik Sampel .......................................................................... 35
Tabel 5.2 Perbandingan Kadar ET-1 Serum Pada Tikus Obes dengan Non
Obes .................................................................................................. 36
Tabel 5.3 Perbandingan Ekspresi Reseptor ETA di Ginjal Antara Tikus Obes
dan Non Obes Serta Perbandingan Ekspresi Reseptor ETA di
Jantung Antara Tikus Obes dan Non Obes ........................................ 37
Tabel 5.4 Perbandingan Ekspresi Reseptor ETA Antara Ginjal dan Jantung
Pada Tikus Obes dan Perbandingan Ekspresi Reseptor ETA
Antara Ginjal dan Jantung Pada Tikus Non Obes .............................. 38
ix
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1. Struktur Rantai ET-1, ET-2, dan ET-3. .......................................... 11
Gambar 2. Biosinthesis Endothelin-1 .............................................................. 12
Gambar 3. Lokasisai ETA dan ETB di berbagai ............................................... 14
Gambar 4. Endothelin Signaling . ................................................................... 15
Gambar 5. Efek dari Insulin terhadap ET-1 .................................................... 19
Gambar 6. Perbandingan fisiologi antara kondisi sehat dengan Obes, MetS,
dan T2D ......................................................................................... 20
Gambar 7. Kerangka Teori ............................................................................. 22
Gambar 8. Kerangka Konsep.......................................................................... 23
Gambar 9. Alur Penelitian ............................................................................... 32
x
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Master Tabel ................................................................................ 49
Lampiran 2 Rekomendasi Etik Penelitian ....................................................... 50
Lampiran 3 Surat Keterangan Penelitian ........................................................ 51
Lampiran 4 Dokumentasi Hasil Penelitian ...................................................... 52
Lampiran 5 Output Uji Statistik SPSS ............................................................. 53
xi
ABSTRAK
SYARIFUDDIN. Kadar Endothelin-1 dan Ekspresi Reseptor ETA PPada Tikus Wistar Obes dan Non Obes (dibimbing oleh Aryadi Arsyad dan Irfan Idris)
Peningkatan jumlah individu yang obes pada beberapa dekade terakhir telah menimbulkan permasalah yang sangat serius di bidang kesehatan.
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar endothelin-1 dengan ekspresi reseptor endothelin-A pada tikus wistar obes dan non obes. Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan desain case control. Sebanyak 12 ekor tikus wistar menjadi sampel dalam penelitian ini dibagi menjadi 2 kelompok besar yaitu kelompok obes dan kelompok non obes yang masing-masing terdiri dari 6 sampel. Analisis data dilakukan dengan uji Independet Sample t Test.
Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan ET-1 (p= 0,238) pada kelompok obes dengan kelompok non obes. Tidak terdapat perbedaan bermakna (p>0,05) antara ekspresi rseptor ETA baik di ginjal maupun di jantung antara tikus obes dan non obes. Berdasarkan perbandingan organ baik di ginjal maupun di jantung antara obes dan non obes, ternyata terjadi perbedaan yang bermakna antara ginjal dan jantung pada tikus obes (p<0,05), akan tetapi tidak pada kelompok non obes.
Kesimpulan penelitian ini yaitu tidak terdapat perbedaan yang
bermakna antara tikus wistar obes dengan non obes.
Kata Kunci : Endothelin-1, Reseptor Endothelin-A, Obes, Non Obes
xii
ABSTRACT SYARIFUDDIN. Levels of Endothelin-1 and Expression of ETA Receptor PPada Mouse Wistar Obes and Non Obes (guided by Aryadi Arsyad and Irfan Idris) An increasing number of obese individuals over the last few decades has created a very serious health problem. This study aims to determine differences in endothelin-1 levels with expression of endothelin-A receptors in obese and non obese wistar rats. This research is an observational research with case control design. A total of 12 wistar rats to be sampled in this study were divided into 2 major groups namely obese and non obese groups, each consisting of 6 samples. Data analysis was done by Independet Sample t Test. The result showed no difference of ET-1 (p = 0,238) in obese group with non obese group. There was no significant difference (p> 0.05) between ETA raceptor expression in both the kidney and the heart between obese and non obese rats. Based on the ratio of either kidney or heart organ between obes and non obes, there was a significant difference between kidney and heart in obese mice (p <0.05), but not in non obese group. The conclusion of this research is that there is no significant difference between obese and non obese wistar rats. Keywords: Endothelin-1, Endothelin-A Receptor, Obes, Non Obes
1
BAB I
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Peningkatan jumlah individu yang obesitas pada beberapa dekade
terakhir telah menimbulkan permasalah yang sangat serius di bidang
kesehatan. Hal ini dikarenakan obesitas merupakan penyakit yang
peningkatannya semakin pesat di dunia ini (Jiang et al., 2014). Pada
tahun 2008 presentasi penderita obesitas diseluruh dunia mencapai 9,8%
pada pria dan 13% pada wanita (Finucane et al., 2011).
Obesitas tidak hanya terjadi pada kelompok orang dewasa namun,
obesitas dapat terjadi pada semua kelompok umur dan semua starta
ekonomi. Di Indonesia sendiri angka kejadian obesitas pada tahun 2013
mengalami peningkatan jika dibandingkan dengan tahun 2010. Angka
obesitas pada tahun 2010 sekitar 19,8% dan pada tahun 2013 menjadi
menjadi 53% (Schinzari et al., 2013).
Obesitas merupakan faktor resiko yang sangat tinggi penyebab
terjadinya penyakit-penyakit kronik seperti diabetes, stoke, kanker,
ostheoarithris, nyeri pada punggung serta penyakit-penyakit
kardiovaskuler seperti gagal jantung, jantung coroner, atheroskleorosis
dan hipertensi (Shiri et al., 2010; Poirir et al., 2006).
Studi tentang obesitas memperlihatkan bawa seseorang yang
obesitas akan mengalami inflamasi pada dinding vaskuler dan memiliki
hubungan yang erat dengan risiko kematian pada kasus obesitas (Grundy
2
et al., 2005; Billy et al., 2016). Studi lain memperlihatkan bahwa obesitas
dapat menyebabkan inaktivasi NO, pelepasan Angiotensi II, TNF-α,
prostanoid yang kemudian berdampak pada disfungsi endotel dan
hipertensi (Hermes et al., 2006; Engeli and Sharma, 2002).
Pada umumnya, obesitas memiliki karakteristik adanya kenaikan
curah jantung, peningkatan volume plasma, serta peningkatan aktivitas
saraf simpatik (Poirir et al., 2006). Hal ini menimbulkan pemikiran bahwa,
kemungkinan pada obesitas terjadi peningkatan aktivitas vasokonstriktor
pembuluh darah yang berperan penting dalam patofisiologi beberapa jenis
penyakit serta komplikasinya yang berhubungan dengan obesitas.
Peningkatan aktivitas ini diduga memiliki hubungan yang sangat kuat
terhadap kontrol dari aktivitas endothelin-1.
Endothelin-1 (ET-1) merupakan peptide asam amino 21 yang
memiliki afinitas vasokonstriktor yang sangat besar (Yanasigawa et al.,
1988). Gangguan terhadap produksi ET-1 kemungkinan mempunyai
kontribusi yang sangat besar terhadap patogenesis hipertensi, kanker
serta peningkatan agen agen trombotik yang disebabkan oleh obesitas.
Beberapa studi menghubungkan keterkaitan antara obesitas, ET-1 serta
efek yang ditimbulkan akibat adanya gangguan dari kontrol ET-1.
Penelitian yang dilakukan oleh Kedzierski and Yanagisawa (2001)
menyimpulkan bahwa pada obesitas, gen preproenditelin-1 memiliki
hubungan yang sangat besar terhadap kerentanan terjadinya hipertensi
Asai et al. ( 2001) menemukan bahwa Lys 198 Asn polymorphsme dari
3
gen preproendotelin-1 mempunyai hubungan dengan hipertensi yang
disebabkan oleh obesitas pada ras kaukasia.
Studi tentang ET-1 yang dikaitkan dengan obesitas menunjukkan
bahwa ET-1 memiliki kontribusi dalam meningkatkan tekanan arteri,
menurunkan NO, pliferasi sel yang dapat menyebabkan kanker,
peningkatan agen-agen thrombosis, penghambatan norepinephrine dan
pertumbuhan sel-sel otot polos pembuluh darah yang akan memperparah
aterosklerosis serta mempercepat kelainan jantung setelah iskemik pada
kasus obesitas (Da Silva et al., 2004 ; Goudie et al., 2016; Tabeling et al.,
2015; Yu et al., 2015; Tawa et al., 2010) . Sanchez et al. (2014) juga
meperlihatkan adanya peningkatan kadar ET-1 pad tikus yang obesitas.
Selain ET-1, ternyata reseptor ETA juga memiliki kontribusi yang
sangat besar dalam memodulasi terjadinya vasokontriksi pembuluh
darah yang pada akhirnya akan mempengaruhi beberapa fungsi fisiologis
di dalam tubuh. Hal ini dibuktikan dari hasil-hasil studi yang dilakukan
oleh para peneliti. Poirir et al. ( 2006) menemukan bahwa gangguan
endhotelium dependen vasomotion terjadi pada subyek obesitas dan
kemungkinan salah satu manifestasi penyakit vaskuler dini. Suatu studi
pada populasi kaukasia menyebutkan bahwa peningkatan BMI
berhubungan dengan perubahan aktivitas reseptor endothelin khususnya
ETA dependen vasoconstrictor, perubahab reseptor ETA kemungkinan
berhubungan dengan peningkatan tekanan darah kronis pada kasus
obesitas.
4
Uraian diatas memberikan informasi adanya kontribusi yang besar
dari reseptor ETA dalam mengontrol aktivitas vasokonstriktor ET-1 pada
obesitas. Akan tetapi, study tentang hubungan ET-1 dengan resptor ETA
pada obesitas masih belum ada khususnya di Indonesia, sehingga hal
inilah yang mendasari peneliti tertarik untuk melihat hubungan kadar
endotelin-1 dan ekspresi reseptor ETA pada tikus wistar obesitas dan non
obesitas.
B. RUMUSAN MASALAH
Bagaimana perbedaan kadar ET-1 dan ekspresi reseptor ETA pada
tikus wistar obesitas dan non obesitas?.
C. TUJUAN PENELITIAN
1. Tujuan Umum
Tujuan umum dalam penelitian ini adalah untuk mengetahui
perbedaan kadar ET-1 dengan ekspresi reseptor ETA pada tikus wistar
obesitas dan non obesitas.
2. Tujuan Khusus
Tujuan khusus dalam penelitian ini adalah:
a. Mengetahui kadar ET-1 pada tikus wistar obesitas.non obesitas.
b. Mengetahui ekspresi reseptor ETA pada tikus wistar obesitas non
obesitas.
c. Mengetahui perbedaan kadar ET-1 dengan ekspresi reseptor ETA
pada tikus obesitas non obesitas.
5
D. MANFAAT PENELITIAN
1. Manfaat Akademis
Jika pada penelitian ini terbukti bahwa peningkatan kadar ET-1
dan ekspresi reseptor ETA merupakan salah satu pemicu kelainan yang
disebabkan obesitas, maka dapat memberikan kontribusi ilmiah berkaitan
dengan kadar ET-1 dan ekspresi reseptor ETA sebagai salah satu pemicu
kelainan-kelainan yang disebabkan oleh obesitas.
2. Manfaat Praktis
Jika terbukti peningkatan kadar ET-1 dan ekspresi reseptor ETA
merupakan salah satu pemicu kelainan yang disebabkan obesitas, maka
dapat dilakukan usaha-usaha untuk menekan penyakit-penyakit yang
disebabkan oleh obesitas melalui pengontrolan kadar ET-1 dan ekspresi
reseptor ETA.
6
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. TINJAUAN TENTANG OBESITAS
1. Defenisis Obesitas
obesitas merupakan keadaan patologis karena penimbunan lemak
berlebihan yang diperlukan untuk fungsi tubuh. Obesitas adalah suatu
akumulasi lemak dalam jaringan adipose yang abnormal atau berlebihan
hingga mencapai suatu taraf yang dapat menimbulkan gangguan
kesehatan. Obesitas merupakan penyakit kronik yang bersifat monogeneik
atau poligenik dan dapat menyebabkan beberapa keadaan disfungsi serta
gangguan patologis, seperti hiperinsulinemia, diabetes, penyakit kardio
vaskuler, hipertensi, gangguan imunologis dan beberapa jenis kanker
(Marti et al., 2004; Wijayanti, 2013).
Peningkatan akumulasi lemak visceral (abdominal) merupakan
factor risiko penyakit kardiovaskuler, dilipidemia, hipertensi, stroke dan
diabetes tipe II (Carr and Brunzell, 2004). penambahan ukuran dan jumlah
sel adipose dapat mengakibatkab terjadinya obesitas dan menimbulkan
gangguan metabolisme. Selain itu, sel adipose juga mengekspresikan
melekul biologi aktif (adipokin) seperti sitokinin proinflamasi, hormone
antiinflamasi dan substansi biologi lain. obesitas megekspresi peningkatan
sitokinin proinflamasi di dalam sirkulasi darah sehingga menyebabkan
inflamasi dinding vaskuler (Grundy et al., 2005).
7
Salah satu cara untuk mengetahui obesitas tidaknya seseorang
dapat dihitung dengan rumus Body Massa Indeks (BMI) yaitu:
(Schinzari et al., 2013). Sedangkan untuk mengetahui obesitas pada tikus
ditentukan berdasarkan indeks obesitas Lee. (K.E. Campos et al., 2008).
Tikus dinyatakan obes jika nilai indeks obes Lee > 0,3. Indeks obesitas
Lee dihitung dengan menggunakan rumus berikut:
Indeks obesitas Lee =
2. Faktor Penyebab Obesitas
Obesitas dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor. Faktor-faktor
tersebut diantaranya adalah genetik, disfungsi salah satu bagian otak,
pola makan berlebih, kurang gerak/olahraga, emosi, faktor lingkungan,,
faktor kompensasi, dan faktor gaya hidup (Supriyanto, 2016).
a. Genetik
Obesitas cenderung bersifat menurun dalam keluarga.
Kegemukan dapat ditrunkan dari generasi sebelumnya ke geneasi
berikutnya. Hal ini dikarenakan pada saat ibu yang obesitas sedang hamil,
maka unsur sel lemak yang berjumlah besar dan melebihi ukuran normal
secara otomatis akan diturunkan kepada bayi selama dalam kandungan.
Penelitian yang dilakukan di Inggris terhadap orang kembar
memperlihatkan bahwa IMT menurun pada gen sebesar 75% sedangkan
25% disebabkan oleh faktor lingkungan (Wardle et al., 2008).
b. Kerusakan pada salah satu bagian otak
8
Sistem pengontrol yang mengatur perilaku makan terletak pada
bagian otak yang disebut hipotalamus. Hipotalamus mengandung lebih
banyak pembuluh darah dan daerah lain pada otak, sehingga lebih mudah
dipengaruhi oleh unsur kimiawi dan darah. Dua bagian hipotalamus yang
mempengaruhi penyerapan makanan yaitu hipotalamis lateral (HL) yang
menggerakkan nafsu makan (pusat makan), dan hipotalamus
ventromedial (HVM) yang bertugas menintangi nafsu makan (pusat
kenyang).
Hasil penelitian didapatkan bahwa bila HL rusak/hancur maka
individu menolak untuk makan atau minum, dan akan mati kecuali bila
dipaksa diberi makan dan minum (diberi infus). Sedangkan bila kerusakan
terjadi pada bagian HVM maka seorang akan menjadi rakus. Penelitian
yang dilakukan pada hewan coba memperlihatkan kerusakan pada HVM
meningkatkan ekspresi NPY sehingga menyebabkan hewan coba tersebut
rakus makan (Spiegelman and Flier, 2001)
c. Pola Makan Berlebih
Orang yang kegemukan lebih responsive dibanding dengan
orang yang memiliki berat badan normal terhadap syarat lapar eksterna
seperti rasa dan bau makanan, atau saat waktu makan. Orang yang
gemuk cenderung makan pada saat merasa ingin maka, bukan pada saat
lapar. Pola makan seperti ini yang menyebabkan kegemukan apabilah
seseorang tidak memiliki control diri dan motivasi yang kuat untuk
mengurangi berat badan.
9
d. Kurang Gerak/Olahraga
Tingkat pengeluaran energy tubuh sangat berengaruh terhadap
pengendalian berat badan. Pengeluaran energi dipengaruhi oleh dua
factor, yaitu 1) tingkat aktivitas dan olahraga secara umum, 2) angka
metabolisme basal atau tingkat energy yang dibutuhkan untuk
mempertahankan fungsi minimal tubuh. Dari kedua factor tersebut,
metabolisme basal memiliki peranan dua pertiga dari pengeluaran energy
orang normal.
e. Pengaruh Mental/Emosional
Gangguan mental adalah gangguan otak yang ditandai oleh
terganggunya emosi, proses berfikir, perilaku, dan persepsi. Gangguan
mental menibulkan stress dan penderitaan bagi penderita dan
keluarganya. Studi yang dilakukan oleh Lee et al. (2005) memperlihatkan
adanya hubungan depressive mood dikaitkan dengan central obesity
dengan subjek 101 wanita premenopause yang kelebihan berat badan
yang tidak memiliki gangguan makan seperti yang didefinisikan
menggunakan kriteria DSM IV.
f. Gaya Hidup
Salah satu dampak negative kemajuan teknologi adalah
terjadinya pergeseran gaya hidup dari yang aktif menjadi malas-malasan
(sedentary). Kondisi tersebut disebabkan oleh peran mesin-mesin serba
otomatis yang menggantikan hamper semua pekerjaan manusia. Keadaan
tersebut menjadikan tubuh memperoleh asupan makanan lebih besar
10
dibandingkan dengan nilai kalori untuk aktivitas fisik, hal tersebut
menyebabkan terjadinya obesitas.
g. Faktor Sosial Ekonomi
Kegiatan sosial, ekonomi, dan budaya suatu keluarga, suatu
kelompok masyarakat, atau suatu bangsa, mempunyai pengaruh yang
kuat dan kekal terhadap makanan yag mereka konsumsi. Penelitian yang
dilakukan oleh Parengkuan et al. (2013) mengenai hubungan factor sosial-
ekonomi dengan kejadian obesitas mengemukakan bahwa pendapatan
keluarga yang tinggi cenderung meningkatkan obesitas pada anak, ini
kemungkinan dikarenakan asupan makanan yang berlebih.
B. TINJAUAN TENTANG ENDOTHELIN
Endothelin merupakan peptida asam amino yang di produksi
langsung oleh sel endotel, dan merupakan mediator penyempitan
pembuluh darah (Yanasigawa et al., 1988). Sel endotel terbagi atas dua
jenis yaitu sel endotel pembuluh darah dan sel endotel endocardia. Sel
endotel vaskuler terdapat pada pembuluh darah coroner, sedangkan sel
endotel endocardia terdapat pada permukaan dalam jantung. Kedua jenis
endotel ini melepaskan senyawa kimia yang bekerja aktif pada jantung
diantaranya postanoid, NO, Endothelin-1 serta beberapa substansi lain
(Shah, 1997).
Ada tiga bentuk endothelin pada manusia yaitu, ET1, ET2, dan
ET3. Ketiga endothelin ini bekerja sebagai tonus vasomotor, poroliferasi
sel, produksi hormone dan berinteraksi dengan dua tipe reseptor yaitu ETA
11
dan ETB (Webb and Ray, 1997). Masing-masing endothelin diproduksi
oleh gen yang berbeda dan disintesis sebagaii bagian dari sebuah
prokusor protein mRNA besar yang disebut Preproendotelin. Gen
Endotelin pada manusia berlokasi pada kromosom 6, 1, dan 20. Ekspresi
endothelin-1 bergantung pada tingkat transkripsi gen yang berada pada
sumber promotor 5’ (Kawanabe and Nauli, 2011).
Hormon dan faktor-faktor vaskuler menyebabkan sintesis
preproendotelin-1 oleh gen ET1 dengan menggatur ikatan faktor
transkripsi seperti GATA-2 dan AP-1 terhadap elemen spesifik dari
promotor gen ET-1..
Gambar 1. Struktur Rantai ET-1, ET-2, dan ET-3 (Masaki, 2004 ).
12
C. ENDOTHELIN-1 DAN RESEPTOR ENDOTHELIN
1. Biosintesis ET-1
Biosintesis ET-1 diatur oleh mekanisme autokrin, factor fisika dan
kimia, perubahan tekanan oksigen, PH, vasopresin, angiotensin-II,
norepinefrin, faktor pertumbuhan, lipoprotein, sitokinin serta molekul
adhesi (Barton et al., 2003).
Gambar 2. Biosinthesis Endothelin-1 (Kohan, 2013)
ET-1 merupakan substansi yang bersifat kardioaktif yang
diproduksi dari hasil penerjemaan mRNA membentuk asam amino yang
memiliki rantai panjang 203 dan disebut preproendothelin-1, kemudian
13
gen preproendothelin-1 akan bertransformasi membentuk kompleks
prohormon ET-1 yang memiliki 39 rantai asam amino. Dengan adanya
ECE yang beredar di dalam darah maka, kompleks ET-1 kemudian
diubah menjadi asam amino 21 peptida atau ET-1 (Schiffrin, 1995).
ET-1 secara dominan di ekspresikan menuju otot polos pembuluh
darah. Selain sel endotel ternyata sel leukosit, makrofag, sel otot polos
kardiomiosit serta sel mesengial diduga turut mengekspresikan ET-1
(Luscher and Barton, 2000). ET-1 menginduksi sinyal melalui perantara
reseptor yang akan mengaktivasi protein G. tidak hanya itu, ET-1 juga
memberikan sinyal terhadap pertumbuhan reseptor transaktivasi factor,
stress oksidatif, rho-knasi, serta mengaktifkan reseptor ETA atau
menghambat reseptor ETB melalui jalur siklik AMP (Houde et al., 2016).
2. Reseptor ET-1
ET-1 memiliki pengaruh terhadap sel target ketika berinteraksii
dengan reseptor endothelin. Ada dua jenis reseptor endothelin yaitu
reseptor ETA dan reseptor ETB. Temuan lain memperlihatkan bahwa
selain reseptor ETA dan ETB ternyata, ditemukan juga reseptor ETC akan
tetapi belum diketahui fungsi serta distribusinya di dalam jaringan
(Schiffrin, 1995; Karne et al., 1993).
Reseptor ETA terlokalisasi dibanyak jaringan pada manusia
diantaranya otot polos pembuluh darah, jantung, ginjal, dan paru-paru
akan tetapi diwilayah sel endotel tidak ditemukan. Reseptor ETA memili
kemampuan afinitas sangat tinggi terhadap ET-1 dan menyebabkan
14
penyempitan pembuluh darah. Sedangkan ETB merupakan reseptor
endothelin yang menyebabkan dilatasi pembuluh darah serta
diekspresikan pada daerah cerebral cortex, otak kecil, aorta, jantung,
paru-paru, ginjal dan adrenal ginjal (Simonson and Dunn, 1990; Adriana et
al., 2011). Reseptor ETB juga menyebabkan pembersihan ET1 dari paru-
paru yang bersirkulasi sert pengambilan kembali ole sel endotel. Reseptor
ETB mempunyai kekuatan afinitas yang sama terhadap semua jenis
endothelin.
Gambar 3. Lokasisai ETA dan ETB di berbagai
jaringan (Lukas et al., 2001)
15
3. Mekanisme Kerja ET-1
ET-1 bekerja secara parakrin yaitu suatu sel target
mengahasilkan substansi (hormone) yang akan memberi efek ke sel target
yang lainnya. Selain itu, ET-1 juga bekerja secara autokrin yaitu sel target
menghasilkan substansi yang digunakan untuk mempengaruhi sel itu
sendiri (Lotersztajn, 1993). Interaksi antara ET-1 dengan reseptornya akan
memberikan pengaruh terhadap sel target melalui pengaktifan protein G
yang akan merangsang aktivasi phospholipase C dan kemudian
mengawali pembentukan inositol 1, 4, 5 triphospat serta pembentukan
diglyceride dari membran inositides.
Gambar 4. Endothelin Signaling (Al-Karim and Rockey, 2010).
16
Pembentukan inositol 1, 4, 5 triphospat akan memberikan efek
peningkatan pelepasan ion Ca2+ dari tempatnya di retikulum endoplasma
yang akan mengaktivasi protein kinase C sehingga terjadi poliferasi sel
dan memberikan efek penyempitan pembulu darah (Al-Karim and Rockey,
2010).
Sama halnya dengan reseptor ETA, pengikatan ET-1 dengan
reseptor ETB juga memberikan aktivasi phospholipase C sama dengan
reseptor ETA serta aktivasi inositol 1,4,5 triphosphat dan diglyceride yang
akan meningkatkan pelepasan ion Ca2+, akan tetapi reseptor ETB
mengaktivasi protein C inhibitor dan selanjutnya akan menghambat
pembentukan cincin siklik AMP dan mengaktifkan Na+/H+ pump. Proses ini
akan melepaskan NO pada sel endotel yang akan memediasi relaksasi
pembuluh darah.
4. Faktor-Faktor yang Menstimulasi dan Menghambat ET-1
Aktifitas ET-1 selalu sejalan dengan reseptornya. Dalam
pengaturan ekspresi ET-1, maka tidak terlepas peran dari beberapa faktor
baik faktor yang menstimulasi pelepasan ET-1 maupun faktor yang
menginhibisi pelepasan ET-1. Pelepesan ET-1 melalui aktivasi protein
kinase C dipengaruhi oleh bebrapa faktor diantaranya, LDL, ADH,
angiotensin-II, interleukinin, TGFβ, TNFα, leptin, adrenalin serta arginin
(Kumar and Raj, 2014; Sánchez et al., 2014; Brian et al., 2011).
Penelitian yang dilakukan oleh Schinzari et al, memperlihatkan
bahwa secara fisiologi ternya leptin mempengaruhi pelepasan ET-1 yang
17
akan bersirkulasi di dalam darah sehingga meningkatkan pelepasan ET-1.
Selain itu, kemungkinan peningkatan leptin yang berlebih bisa dijadikan
sebagai penanda disfungsi pembulu darah (Schinzari et al., 2013). Tidak
hanya leptin, ternyata infalamasi (IL6) yang terjadi juga memiliki peranan
dalam peningkatan disfungsi endotel serta penigkatan ekspresi ET-1
(Kumar and Raj, 2014).
Tabel 2.1. Faktor-faktor yang mempengaruhi ET-1 (Perez et al., 2005).
18
Penelitian lain juga memperlihatkan adanya hubungan antara Ang
II dengan peningkatan ekspresi ET-1. Induksi dari Ang II pada tikus
memperlihatkan peningkatan hypertropi otot polos pembuluh arteri dan
menghambat restor antagonis ETA (Suen et al., 2011)
D. HUBUNGAN ENDOTHELIN-1 DAN OBESITAS
Penelitian terdahulu memperlihatkan adanya hubungan antara ET-
1 dengan obesitas. Hasil study tersebut menduga bahwa jaringan adipose
mengaktivasi pembuh darah melalui ekspresi beberapa gen, salah
satunya adalah ET-1 (Rahmouni K et al., 2005; Verlohren S et al., 2004).
Namun proses yang mengaitkan antara abnromalitas dari sel endotel
dengan obesitas belum sepenuhnya jelas, hal ini diduga karena adanya
beberapa faktor yang turut serta dalam mempengaruhi disfungsi endotel
(Lilyasari, 2007).
Study yang dilakuan pada pasien obesitas memperlihatkan bahwa
obesitas ditandai dengan terjadinya abnormalitas sel endothelium (De
Ciuceis et al., 2011; Virdis et al., 2011). Perubahan tersebut
mengakibatkan adanya ketidakseimbangan antara ET-1 dengan NO yang
menyebabkan aktivasi yang berlebih oleh sistem endogen ET-1 (Grassi et
al., 2010). Kemudian peningkatan ET-1 menyebabkan peyempitan
pembuluh darah seiring dengan berkurangnaya ekspresi NO (Schinzari et
al., 2015; Cardillo et al., 2004). Selain itu, ternyata obesitas juga
merupakan kondisi peradangan kronis sekunder level rendah ini
diperlihatkan dengan peningkatan sitokini proinflamasi salah termasuk
19
TNFα (Virdis et al., 2012; Dandona et al., 2005). Tidak hanya itu,
peningkatan TNFα juga terjadi pada pada arteri kecil obesitas, dengan
peningkatan ekspresi ET-1 dan reseptro ETA yang memiliki kontribusi
ketidakseimbangan antara ET-1 dengan NO (Virdis et al., 2015).
Peningkatan aktivitas dari sistem ET-1 juga ditemukan pada
pasien yang obesitas, MetS, serta DMT2 (Campia et al., 2014). Peristiwa
tersebut mungkin dikarenakan adanya kelainan sekunder yang terjadi di
vaskuler akibat adanya efek dari peningkatan insulin.
Gambar 5. Efek dari Insulin terhadap ET-1
20
Insulin mempengaruhi ekspresi dari ET-1 melalui penghambatan
kerja dari NO serta peningkata sistem ET-1 yang nantinya akan
menyebabkan vasokonstriksi mitogenesis. Study membuktikan bahwa
insulin akut merangsang ekspresi dari ET-1 melalui jalur MAPK,
sementara itu peningkatan regulasi dari ET-1 melalui aktivasi dari GSK3β.
Tidak hanya itu, aktifitas dari jalur insulin dengan endotel bergantung
PI3K/PDK?Akt bergantung pembentukan NO endotel (Potenza et al.,
2005; Ohkita et al., 2002).
Gambar 6. Perbandingan fisiologi antara kondisi sehat dengan Obes, MetS, dan T2D (Campia et al., 2014)
21
Dalam kondisi sehat, insulin dan sel adipose memiliki kontribusi
yang homeostasis pada pembuluh darah melaui homeostasis antara ET-
dengan NO. ET-1 merangsang pelepasan NO dengan cara autokrin
melalui pengikatan ET-1 dengan reseptor ETB. Pelepasan NO
menyebabkan penghambatan produksi ET-1 berikutnya. Apabila terjadi
ketidak seimbangan antara ET-1 dan NO maka, akan berdampak pada
peningkatan sistem ET-1 yang akan menyebabkan disfungsi vaskuler
serta atheroskleorosis.
Data penelitian memperlihatkan bahwa peningkatan pravalensii
obesitas diseluruh dunia memiliki dampak terhadap penyakit
kardiovaskuler. Selain itu ternyata obesitas juga berpengaruh terdahap
peningkatan stress oksidatif, peradangan, peningkatan aktiivasi protein
kinase C, TNF serta inteleukinin 6 (Schlaich et al., 2009; Frisbee, 2007;
Iyer et al., 2010; Hopps et al., 2009). De Ciucies et al menemukan adanya
perubahan yang terjadi pada fungsi serta struktur dari pembuluh arteriol
pada pasien yang obesitas (De Ciuceis et al., 2011).
top related