Störungen des Calcium -Stoffwechsels¼se.pdf · • kardiovaskulär: - Hypertonie - LV -Hypertrophie • Übelkeit, Erbrechen, Ulcus • Pankreatitis • Polyurie, Polydipsie Abhängig
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Störungen des Calcium-Stoffwechsels
Hyper – und Hypoparathyreoidismus
I. Medizinische Klinik und Poliklinik Schwerpunkt Endokrinologie und StoffwechselerkrankungenLeiter: Univ.-Prof. Dr. Matthias M. Weber
Christian Fottner
Jahrestagung der ADE, Samstag 02.02.2019, Neustadt / Weinstrasse
Erkrankungen der Nebenschilddrüse
Sir Richard Owen *1804 bis †1892
• Prim. Hyperparathyreoidismus
• SP Asympt. pHPT
• Hypoparathyreoidismus
• SP Therapie
Agenda
Erkrankungen der Nebenschilddrüse
Sir Richard Owen *1804 bis †1892
Agenda• Prim. Hyperparathyreoidismus
• SP Asympt. pHPT
• Hypoparathyreoidismus
• SP Therapie
Trachea und Larynx eines Rhinocerus (R. indicus) mit Nebenschilddrüse (Hunterian Museum, Royal College of Surgeons, London)
Erkrankungen der Nebenschilddrüse
• Prim. Hyperparathyreoidismus
• SP Asympt. pHPT
• Hypoparathyreoidismus
• Therapie
Agenda
Sir Richard Owen *1804 bis †1892
prim. Hyperparathyreoidismus
Epidemiologie
• Prävalenz: 1:1000 höheres Alter 1:100
• Altersgipfel 50-75 Jahre
• Frauen/Männer 3-4 : 1
• 80% sol. Adenom (sporadisch)
• 10-20% hereditäre/genetisch Formen: - MEN 1, MEN 2a, MEN 4- isolierter familiärer pHPT - pHPT/Jaw-Tumor Syndrom
unter 40 Jahren
Mehrdrüsenerkrankung
Hereditäre Form abklären !Bilezikian JP et al. Lancet 2018
Insogna KL NEJM 2017.
prim. Hyperparathyreoidismus
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.
Klinik
• Nierensteine, Nephrocalcinose 7 - 20 %- Bei Nephrolithiasis pHPT in 3%
• Osteopenie Ostitis fibrosa cystica 23-58 %
• Adynamie, Depression
• kardiovaskulär: - Hypertonie
- LV-Hypertrophie
• Übelkeit, Erbrechen, Ulcus
• Pankreatitis
• Polyurie, Polydipsie
Abhängig vom Ausmaß der Hypercalciämie
prim. Hyperparathyreoidismus
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.
Klinik
• Nierensteine, Nephrocalcinose 7 - 20 %- Bei Nephrolithiasis pHPT in 3%
• Osteopenie Ostitis fibrosa cystica 23-58 %
• Adynamie, Depression
• kardiovaskulär: - Hypertonie
- LV-Hypertrophie
• Übelkeit, Erbrechen, Ulcus
• Pankreatitis
• Polyurie, Polydipsie
Abhängig vom Ausmaß der Hypercalciämie
Klinische Symptome heute in
weniger als 20% !
prim. HyperparathyreoidismusKlinik
• Nierensteine, Nephrocalcinose 7 - 20 %- Bei Nephrolithiasis pHPT in 3%
• Osteopenie Ostitis fibrosa cystica 23-58 %
• Adynamie, Depression
• kardiovaskulär: - Hypertonie- LV-Hypertrophie
• Übelkeit, Erbrechen, Ulcus
• Pankreatitis
• Polyurie, Polydipsie
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.
Abhängig vom Ausmaß der Hypercalciämie
80% der Pat.:„Asymptomatischer“ pHPT
Definition:
• Hypercalcämie < 0,25 mmol/l > Norm
• erhöhtes iPTH
• keine Nierensteine
• Urin-Calcium > 5 - < 10 mmol/d
• normale Nierenfunktion (GFR > 60)
• keine sichtbaren Knochenläsionen
• Knochendichte ≥ -2 SD T-Score
In ca. 45% fehlender Krankheits-Progress teilweise über Jahre !
prim. Hyperparathyreoidismus
Diagnostik
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.
Hyperkalziämie> 2,6 mmol/l (eiweißkorrigiert)
Kontrolle zusammen mit S.-Eiweiß und PO4
Ca hoch, PO4 niedrig
iPTH hoch
pHPT
Ca hoch, PO4 hoch
iPTH „normal“ oder niedrig
Malignom, Metastase,
Vitamin D.-Intox.
Eiweißkorrigiertes Calcium:Serum Calcium in mg % + 0,8 x (4,0-Serum Albumin)
oder+ 0.2 mmol/L pro 10 g/L Albumin < 40 g/L
Calcium / Phosphat / Parathormon !
Differentialdiagnose
Befunde
pHPT Normo-Ca.-mischer pHPT
Sek. HPT Tert. HPT Fam. HypocalciurischeHypercalciämie (FHH)
FA für Hypercalciämie - - - - +iPTH ↑ ↑ ↑ ↑ 75%: ↔
25%: ↑
Ca
PO4
↑
↔ /niedrig norm.
↔
↔ /niedrig norm.
↓/ ↔
Variabel/↑
↑
(Variabel)/↑
↔/ leicht ↑
↔
25-OH-D3 ↔ ↔ ↔ bzw. meist ↓
↔ ↔
1,25-OH-D3 ↔ ↔ Variabel↓ (NI)
↑ (MA)
↓ ↔
Knochendichte ↔ / ↓ ↔ / ↓ meist ↓ ↓ ↔
24-h-Urin Calcium ↔ / ↑ ↔ / ↑ meist ↓ ↓ ↓↓Ca/Cr-Cl: < 0.01.
prim. Hyperparathyreoidismus
Insogna KL. NEJM 2017
Insogna KL NEJM 2017.
Ergänzende Diagnostik• 24-h-Sammelurin (Ca-Ausscheidung)• Sonographie der Nieren• Knochendichte-Messung
prim. Hyperparathyreoidismus
prim. Hyperparathyreoidismus
Lokalisations-Diagnostik
Ergänzende Diagnostik• 24-h-Sammelurin (Ca-Ausscheidung)• Sonographie der Nieren• Knochendichte-Messung
Mögliche Lokalisationen der Nebenschilddrüsen
Wilhelm SM JAMA Surgery 2016
Sensitivität Spezifität Pro/Con
Sonographie 70-80 90 Einfach/sicherKeine Darstellung ektoper NSD
Tc99mMIBI-Szinti.
50-65 84-96 Strahlenbelastung, Darstellung ektoper NSD
MRT 88 90 Keine Strahlen-belastung
(4D)-CT 90 94 Darstellung multipler oder ektoper Adenome, Strahlenbelastung
Cholin-PET 90-95 95 Hohe Kosten, geringe Verfügbarkeit
prim. Hyperparathyreoidismus
Insogna KL NEJM 2017Lezaic Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014
Lokalisations-Diagnostik
Sensitivität Spezifität Pro/Con
Sonographie 70-80 90 Einfach/sicherKeine Darstellung ektoper NSD
Tc99mMIBI-Szinti.
50-65 84-96 Strahlenbelastung, Darstellung ektoper NSD
MRT 88 90 Keine Strahlen-belastung
(4D)-CT 90 94 Darstellung multipler oder ektoper Adenome, Strahlenbelastung
Cholin-PET 90-95 95 Hohe Kosten, geringe Verfügbarkeit
Ergänzende Diagnostik• 24-h-Sammelurin (Ca-Ausscheidung)• Sonographie der Nieren• Knochendichte-Messung
4D CT
Cholin-PET
prim. Hyperparathyreoidismus
Lokalisations-Diagnostik
Ergänzende Diagnostik• 24-h-Sammelurin (Ca-Ausscheidung)• Sonographie der Nieren• Knochendichte-Messung
4D CT
Cholin-PET
Insogna KL NEJM 2017Lezaic Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014
Sensitivität Spezifität Pro/Con
Sonographie 70-80 90 Einfach/sicherKeine Darstellung ektoper NSD
Tc99mMIBI-Szinti.
50-65 84-96 Strahlenbelastung, Darstellung ektoper NSD
MRT 88 90 Keine Strahlen-belastung
(4D)-CT 90 94 Darstellung multipler oder ektoper Adenome, Strahlenbelastung
Cholin-PET 90-95 95 Hohe Kosten, geringe Verfügbarkeit
prim. HyperparathyreoidismusTherapie
• Parathyreoidektomie
Immer bei sympt. pHPT
Wilhelm SM JAMA Surgery 2016
prim. HyperparathyreoidismusTherapie
• Parathyreoidektomie
Immer bei sympt. pHPT
Wilhelm SM JAMA Surgery 2016
OP-Indikationen beim asympt. pHPT
1. Serum Kalzium: > 0,25 mmol/l > der Norm
2. Knochen: T-score < -2,5 LWS, Femur, distaler RadiusVertebrale Fx, klinisch oder radiologisch
3. Niere: GFR < 60 ml/minNierensteine oder sonographisch (bzw. im CT)nachgewiesene Verkalkungen/Konkremente
4. Ca-Ausscheidung im 24-h-SU: > 400 mg / 24h (>10 mmol/24h)
5. Alter: < 50 Jahren
prim. HyperparathyreoidismusVerlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
• Jährliche Verlaufskontrolle
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017
Marocci C. et al. JCEM 2014.
Monitoring:
• Serum-Calcium
• Knochendichtemessung alle 1-2 Jahre
• Frakturanamnese
- bei V.a. vertebrale Fraktur (Größe ? Schmerzen)
ggfs. Bildgebung
• S.- Kreatinin und GFR
• bei V.a. Nephrolithiasis Bildgebung (US, ggfs. CT)
und ggfs. 24-h-SU auf E`lyte
prim. Hyperparathyreoidismus
• Jährliche Verlaufskontrolle
• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung
• Ausreichende Vitamin-D Versorgung
Rolighed L. et al. JCEM 2016
Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Vitamin D Substitution (2.800 I.E./Tag) bei pHPT über 25 Wo. mit anschließender OP
prim. Hyperparathyreoidismus
• Jährliche Verlaufskontrolle
• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung
• Ausreichende Vitamin-D Versorgung
Bilezikian JP et al. Lancet 2018Insogna KL NEJM 2017.
Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
Vit D. + Calcium
• 1.000 – 1.200 mg Ca. / Tag
Mit der Nahrung
• Vitamin D. Spiegel > 20-30 ng/ml
ggfs. Vitamin D-Supplemente
Unter S.-Calcium-KontrollenTrinkmenge !Bewegung !
prim. Hyperparathyreoidismus
• Jährliche Verlaufskontrolle
• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung
• Ausreichende Vitamin-D Versorgung
• Ggfs. Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung
Tsvetov G. et al. JCEM 2017
Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
Calcium im 24-h-Sammelurin
Serum-Calcium
Einfluss einer Thiazid-Therapie auf die renale Ca-Ausscheidung und die S.-Ca-Spiegel bei Pat. mit pHPT
prim. Hyperparathyreoidismus
• Jährliche Verlaufskontrolle
• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung
• Ausreichende Vitamin-D Versorgung
• Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung
• Calcimimetika
Schwartz P. et al. European Journal of Endocrinology 2014
Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
PRIMARA-Studie mit Cinacalcet/Mimpara®:
• Ausgangs-Calcium i. Mittel 2,86 mmol/l• Bei 70 % nach 1 Jahr Serum-Calcium < 2,6 mmo/l
• Bei > 60% Absenkung um ≥ 0,25 mmol/l
ABERKEIN Effekt auf Knochendichte!
Serum-Calcium
iPTH
prim. Hyperparathyreoidismus
• Jährliche Verlaufskontrolle
• Keine Calcium-Restriktion mit der Nahrung
• Ausreichende Vitamin-D Versorgung
• Thiazid-Diuretika bei ↑ Calcium-Ausscheidung
• Calcimimetika
• Antiresorptive Therapie
Sankaran S. et al. JCEM 2010Insogna KL NEJM 2017.
Verlaufskontrolle und Med. Therapie bei konservativem Vorgehen
milder pHPTOP vs. Bisphosphonat• Metaanalyse aus 25 RCT`s
• Vergleichbare Effekte auf Knochendichte
ABERKEIN Effekt auf Serum-Calcium-Spiegel !
Erkrankungen der Nebenschilddrüse
Sir Richard Owen *1894 bis †1892
Agenda• Prim. Hyperparathyreoidismus
• Asympt. pHPT
• Hypoparathyreoidismus
• SP Therapie
Hypoparathyreoidismus –Definition & Ätiologie
Definition
• Verminderte oder fehlende Parathormon (PTH) Sekretion
• Erniedrigte extrazelluläre Kalzium-Spiegel (Hypokalzämie)
• Hyperkalziurie
• Hyperphosphatämie
Komplexe endokrine Störung
1 National Organization for Rare Disorders. Hypoparathyroidism abstract. NORD Web site. http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare- diseases/byID/703/viewAbstract. Accessed September 26, 2013
2 Potts Jr. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:2205-2226.
Häufigkeit
• Prävalenz: ~ 24/100.000 Einwohner (Dänemark), vergleichbare Zahlen in USA3, keine Angaben für Deutsch-land/Europa gesamt
• Inzidenz: ~ 500 – 1.000 Neu-erkrankungen postoperativ (Deutschland)4
• Frauen (73 %) häufiger betroffen als Männer5
• Mehrheit der Patienten: 52±19Jahre5
Ätiologie des Hypoparathyreoidismus
1 Marx SJ. N EnglJ Med. 2000;343(25):1863-1875.2 Al-Azem H et al. Best PractRes ClinEndocrinolMetab. 2012;26(4):517-22.3 Bilezikian JP, et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.4 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.5 Powers J, et al. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570-6.6 Bollerslev et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.
Iatrogen:Operative Schädigung oder Entfernung der Nebenschliddrüsen
• Häufigste Ursache (> 70 %) bei Erwachsenen, z. B. nach Parathyreoidektomie, Thyreoidektomie, Halsdissektion
• Etwa bei 7,6 % solcher Eingriffe: Schädigung der Nebenschilddrüsen (USA)5
• Chronische Form (> 6 Monate) bei ca. 2 (- 10) % nach Thyreoidektomie
Kehlkopf
Schilddrüse
Nebenschild-drüsen
Arterie
Vene
Luftröhre
Stimmnerv
Ätiologie des Hypoparathyreoidismus II
b) Autoimmune Erkrankungen: • Zweithäufigste Ursache bei Erwachsenen
• Isoliert oder im Rahmen eines polyglandulärenAutoimmunsyndroms
c) Störung in der Synthese oder Ausschüttung von PTH
d) Resistenz der Zielorgane gegenüber PTH
1 Marx SJ. N EnglJ Med. 2000;343(25):1863-1875.2 Al-AzemH, et al. Best PractRes ClinEndocrinolMetab. 2012;26(4):517-22.3 BilezikianJP, et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.4 ShobackD. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.
Erkrankung Gen
Isolierter Hypoparathyreoidismus GCM2PTHGNA11
Hypokalzämische Hyperkalziurie CASR
Hypopara assoziiert mit komplexen kongenitalen Syndromen
• Di-George• Kearn-Syre• Blomstrand• Kenney Caffey Typ 1• Kenney Caffey Typ 2• Barakat
PTHR1TBCEFAM111AGATA3
Hypoparathyreoidismus assoziiert mit polyglandulärem Autoimmun-Syndrom AIRE
Pseudohypoparathyreoidismus
Klinische Manifestation
• Verlängertes QT-Intervall• Ödeme• Palpitationen (Herzrasen)• Synkopen (Ohnmacht)• Arrhythmien• Herzinsuffizienz
• Nephrokalzinose• Nierensteine• Eingeschränkte Aktivierung
von Vitamin D
• Missempfindungen (oral, perioral, akral)• Taubheit in Extremitäten• Tetanie (karpopedal, generalisiert)• Gesteigerte Sehnenreflexe• Kraftlosigkeit• Bronchospasmus, Laryngospasmus• Myalgie (Muskelschmerz)
• Knochenschmerz• Veränderte
Knochenmineraldichte• Niedriger Knochenumsatz• Reduzierter Knochenumbau
Kardiovaskulär
SkelettalNeuromuskulär
Nephrologisch
1 BilezikianJP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.3 Bohrer T et al. Eur Surg. 2007;39(1):39-44.
• Haarausfall• Trockene und raue Haut• Brüchige Nägel• Defekte des
Zahnschmelzes• Juckreiz
• Übererregbarkeit• Depression• Müdigkeit• Ängstlichkeit• Chronische Kopfschmerzen• Schlaflosigkeit• Kognitive Einbußen
(„Gehirnnebel“)• Gedächtnisschwäche• Krampfanfälle• Kalkablagerungen im Gehirn• Pruritus (Juckreiz)
Katarakt
Dermatologisch
Okulär Neurologisch
Klinische Manifestation
1 BilezikianJP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Shoback D. N Engl J Med. 2008;359(4):391-403.3 Bohrer T et al. Eur Surg. 2007;39(1):39-44.
Hypoparathyreoidismus DiagnostikHypocalcämie
< 8,4 mg/dl (albuminkorrigiert)2
[< 2,1 mmol/l]
PTH*Magnesium Vitamin D (25(OH)D)
DefizienzSuffizienz> 20 ng/ml
normalerniedrigt erhöht Erniedrigt / im unteren Normbereich
Ursache ermitteln
Ursache eines sek. Hyerpara-thyreoidismus
ermitteln
Ursache ermitteln
Weiterführende Diagnostik bei Verdacht auf Hypoparathyreoidismus
1 Bilezikian JP et al. J Bone Miner Res. 2011;26(10):2317-2337.2 Rejnmark et al. Osteoporos Int. 2013 May;24(5):1529-36. 3 Hadker N et al. Endocr Pract. 2014;20(7):671-679.
* Referenzwert: 10-15 pg/ml
Hypoparathyreoidismus
Behandlungsindikation – ESE-Empfehlung 2015
Behandlung
• bei Symptomen und/oder einem Albumin-korrigierten Kalziumwert < 2,0 mmol/l (ionisiertes Serumkalzium < 1,0 mmol/l)
• Asymptomatischen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus kann eine Behandlung angeboten werden wenn Albumin-korrigiertes Kalzium zwischen 2,0 und unterem Normwert liegt (unter klinischer Kontrolle bzgl. Verbesserung des Wohlbefindens)
Bollerslev J et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.
Hypoparathyreoidismus
Therapie – Ziele n. ESE-Empfehlung 2015
• Serumkalziumspiegel im unteren Normbereich oder gering darunter ohne Symptome einer Hypokalzämie
• Kalziumausscheidung im 24-h-S-Urin im Referenzbereich
• Serum Phosphatspiegel im Referenzbereich
• Kalziumphosphatprodukt < 4,4 mmol/l
• Serummagnesiumspiegel im Referenzbereich
• Ausgeglichener Vitamin-D-Status
• Individualisierte Behandlung (Lebensqualität!)
• Information bezüglich Symptomen einer Hypo- oder Hyperkalzämie
Bollerslev J et al. Eur J Endocrinol. 2015 Aug;173(2):G1-20.
Hypoparathyreoidismus – Therapie
Wirkung von PTH und 1,25-D3
Hypoparathyreoidismus
• lange einziges Organ in der Endokrinologie ohne Substitution des fehlenden Hormons
Problem der Vitamin D-Therapie
• Erhöhte Phosphat-Rückresorption
• Bei erhöhtem Kalzium / Phosphat-Produkt Verkalkungen in Gehirn, Niere, Gelenken, Augen, Haut und Gefäßen
PTH 1,25-D3
Serum Serum
Calcium
Phosphat
Hypoparathyreoidismus – Therapie
Therapiemöglichkeiten
Präparat Handelsname Relative Potenz
Wirkeintritt /Wirkdauer
Ungefähre Tagesdosis
Cholecalciferol(Viamin D3)
Vigantol®Dekristol®
1 Wochen/ Monate
0,5-2,5 mg(=20.000 -100.000 IE)
Alfacalcidol(1-alpha-Hydroxa-vitamin D3)
Bondiol®Doss®
Eins-Alpha®
Ca. 1000 1-2 Tage5-7 Tage
1 - 3 µg
Calcitriol(1,25-Dihydroxy-Vitamin D3)
Rocaltrol®Calcitriol®
1000-1500
1-2 Tage2-3 Tage
0,5 - 2 µg
A.T.10 (Dihydrotachysterol)
A.T.10® 2,5 4-7 Tage7-21 Tage
0,375 - 0,75 mg
HypoparathyreoidismusTherapie - Kontrollen
Ionisiertes Kalzium oder Albumin-korrigiertes S.-Kalzium Serum-Phosphat, -Magnesium Kreatinin, eGFREvaluation klinischer Symptome einer Hypo- oder Hyperkalzämie
Kontrolle der Kalziumausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin
Sono der Nieren bei Nierenstein-Symptomatik oder Kreatininanstieg
Augenarzt (Katarakt)Bildgebung ZNS (Basalganglien)Knochendichtemessung
Position Statement Management of Hypoparathyroidism: Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab, J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83
alle 3-6 Monate
In der Einstellungsphase / bei Therapieänderung alle 1-2 Wochen
1-2 mal pro Jahr
Sofern klin. indiziert
HypoparathyreoidismusTherapie - Kontrollen
Ionisiertes Kalzium oder Albumin-korrigiertes S.-Kalzium Serum-Phosphat, -Magnesium Kreatinin, eGFREvaluation klinischer Symptome einer Hypo- oder Hyperkalzämie
Kontrolle der Kalziumausscheidung im 24 Stunden-Sammelurin
Sono der Nieren bei Nierenstein-Symptomatik oder Kreatininanstieg
Augenarzt (Katarakt)Bildgebung ZNS (Basalganglien)Knochendichtemessung
alle 3-6 Monate
In der Einstellungsphase / bei Therapieänderung alle 1-2 Wochen
1-2 mal pro Jahr
Sofern klin. indiziert
Position Statement Management of Hypoparathyroidism: Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab, J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83
HypoparathyreoidismusProbleme der aktuellen Therapie – PARADOX-Studie
Hadker N. et al. Endocrine Practice 2014
Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hoher Substitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel
In den letzten 12 Monaten:• 72% mehr als 10 Beschwerdesymptome• 79 % stat. behandelt oder in Notaufnahme
Müdigkeit 82 %Muskelschmerzen, -krämpfe 78 %Missempfindungen 76 %Tetanie 70 %Gelenk-/Knochenschmerzen 67 %Schmerzen/Schwere/Schwäche in Extremitäten 53 %
Störung des Stuhlgangs 46 %Brüchige Nägel 44 %Hitzeunverträglichkeit 44 %Kopfschmerzen 42 %Hautschäden, extrem trockene Haut 40 %
Kältegefühle 37 %Haarausfall 33 %
HypoparathyreoidismusProbleme der aktuellen Therapie – PARADOX-Studie
Hadker N. et al. Endocrine Practice 2014
Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hoher Substitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel
In den letzten 12 Monaten:• 72% mehr als 10 Beschwerdesymptome• 79 % stat. behandelt oder in Notaufnahme
48
40
37
28
24
23
14
6
0 20 40 60
Sport
Gartenarbeit
Hobbys
Einfache Hausarbeit
Langstrecken-Fahrten
Betreuung anderer Personen
Regelung der Finanzen
Kurzstrecken-Fahrten
Pat. mit signifikanter Beeinträchtigung (%)
Hypoparathyreoidismus
Probleme der Therapie
Einschränkung der Nierenfunktion• 30% der < 30-jährigen (Norm 5%)
• 80 % der > 69-jährigen (Norm 38%)
• 38 % Hyperkalziurie
• 31% Verkalkungen der Nieren
Mitchel DM et al. JCEM 2012
Hypoparathyreoidismus
Probleme der Therapie
Einschränkung der Nierenfunktion• 30% der < 30-jährigen (Norm 5%)
• 80 % der > 69-jährigen (Norm 38%)
• 38 % Hyperkalziurie
• 31% Verkalkungen der Nieren
• 52 % Basalganglienverkalkungen
3-fach erhöhte Morbidität für renale Komplikationen /Niereninsuffizienz
2-fach erhöhtes Risiko für kardiovskuläre Ereignisse
Erhöhte Rate an Neuropsychiatrischen Erkrankungen, Infektionen, Krampfanfällen, Katarakt
Mitchel DM et al. JCEM 2012Underbjerg L. Et al J Bone Mineral Res. 2015Underbjerg L et al. J Bone Mineral Res. 2013Underbjerg L et al. J Bone Mineral Res. 2014
Klinisches Studienprogramm zu PTH 1-84 zur Behandlung des chronischen Hypoparathyreoidismus
Hypoparatyhreoidismus- neue Behandlungsoptionen -
Therapie mit PTH - Proof of principle Studie -
Abb. 1: Albumin-
korrigiertesSerumcalcium
(mmol/l)
Clarke BL et al. 2014 Clinical Therapeutics;36(5):722-736
Calcium- und Phosphatspiegel unter Therapie mit PTH1-84
Phase I (C09-002): open-label, PK/PD Studie• 7 Erwachsene Patienten mit mind. seit
einem Jahr bestehendem Hypopara-thyreoidismus
• Orales Ca ≥1000 mg/Tag + Calcitriol ≥0.25 μg/Tag
Therapie mit PTH führte zurNormalisierung der Serumspiegel von Calcium, Magnesium, Phosphat und des Vitamin-D-Stoffwechsels bei diesenPatienten1
Abb. 2:Serum-
phosphat(mmol/l)
Replace - Studiendesign
1. Primärer Endpunkt (zusammengesetzt)
Anteil der Patienten mit Serum- Ca ≥ Ausgangswert und ≤ untererNormwert (2 – 2,25 mmol / l)+ Reduktion von oralem Calcium um ≥ 50% + Reduktion von oralem aktiven Vitamin D um ≥ 50%
2. Sekundäre Endpunkte
Anteil der Patienten ohne Vit. D + ≤ 500 mg oralem Ca /TagProzentale Änderung der Ca-Dosis (vs. Ausgangswert)
Replace-Endpunkte nach 24 Wo.
53%
2%
n=90
p < 0.0001
n=44
Replace – Primärer Endpunkt
Patienten, die den primären Endpunkt erreichten (%)
Replace – Vit. D und Calcium Dosisreduktion
2. Replace -Serumphosphatspiegel
2. Replace – Absetzen der Begleitmedikation
rhPTH [1-84]- Indikationen -
Natpar®
Zulassung durch die EMA ab Mai 2017 / Verfügbar ab 01.09.2017
Indikation:
• „Natpar® ist als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus angezeigt, deren Erkrankung sich durch die Standardtherapie allein nicht hinreichend kontrollieren lässt.“
rhPTH [1-84]- Indikationen -
Mögliche Gründe für die Gabe
Unzureichende Kontrolle der Serum-Calciumkonzentration (Gründe hierfür sind zum Beispiel Begleiterkrankungen, Compliance, Absorption oder intrinsischer Veränderungen im Bedarf, die
außerhalb der einfachen möglichen Korrektur mit Calcium und aktivem Vitamin D liegen)
Orales Calcium/Vitamin D-Medikation erforderlich, um das Serum-Calcium oder die Symptome zu kontrollieren (erforderliche Dosen: 2,5 g Calcium oder >1,5 µg aktives Vitamin D oder
>3,0 µg eines 1-α Vitamin D)
Hypercalciurie, Nierensteine, Nephrocalcinose, Risiko für Steineoder eine reduzierte Creatinin-Clearance oder eGFR (<60 mL/min)
Hyperphosphatämie und/oder Calcium-Phosphat-Produkt über 55 mg2dL2 (4.4 mmol2L2)
Störungen im Gastrointestinaltrakt verbunden mit Malabsorption
Reduzierte Lebensqualität
Brandi ML, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;101(6):2273-83
Fazit Prim. Hyperparathyreoidismus
• pHPT ist häufig (1:1000-1:100)• Asymptomatischer pHPT >> symptomatischer pHPT• wichtige DD: FHH
– Ca.-Ausscheidung im 24-h-Sammelurin)
• Operation indiziert auch bei selektionierten Pat. mit asympt.-pHPT– (insbesondere jüngere Pat.)
• Ausreichende Calcium-Aufnahme + Vitamin D Substitution empfohlen – Ziel: Serumspiegel Vit. D 20-30 ng/ml
Hypoparathyreoidismus
• Hypopara in 2-7 % nach Thyreoidektomie • Therapie mit aktivem Vitamin D und Calcium• Ziel: S-Calcium im unteren Normbereich/gering darunter (bei Symptomfreiheit)
– Kalziumausscheidung im 24-h-S-Urin im Referenzbereich
– Serum Phosphatspiegel im Referenzbereich
– Kalziumphosphatprodukt < 4,4 mmol/l (Cave: Folgeschäden)
• rhPTH als Reservetherapeutikum
Schwerpunkt Endokrinologie & Stoffwechselerkrankungen
Fragen?
prim. HyperparathyreoidismusKlinisches Fallbeispiel
Pat. 57 Jahre, weiblich
• Routinelabor bei HA:
– S.-Calcium 2,7 mmol/l [Norm 2,24-2,56 mmol/l]
• Verlaufskontrolle 2 Wochen später– 2,62 mmol/l– Phosphat 2,4 mg/dl– iPTH 95 pg/ml [Norm 20 – 65] – GFR > 60 ml/min /– Gesamt-Eiweiß 7,0 g/L / Albumin 4,0 g/L
• Vorerkrankungen:
– art. Hypertonie (Candesartan 16 mg)
• Anamnese– Letzte Periode mit 54 Jahren– Keine Fraktur – oder Steinanamnese, keine Hypercalciämie in der Familie bekannt– Mutter der Pat. SH-Fraktur mit 70 Jahren nach Sturz
prim. HyperparathyreoidismusKlinisches Fallbeispiel
Pat. 57 Jahre, weiblich
• Routinelabor bei HA:
– S.-Calcium 2,7 mmol/l [Norm 2,24-2,56 mmol/l]
• Verlaufskontrolle 2 Wochen später– 2,62 mmol/l– Phosphat 2,4 mg/dl– iPTH 95 pg/ml [Norm 20 – 65] – GFR > 60 ml/min /– Gesamt-Eiweiß 7,0 g/L / Albumin 4,0 g/L
• Vorerkrankungen:
– art. Hypertonie (Candesartan 16 mg)
• Anamnese– Letzte Periode mit 54 Jahren– Keine Fraktur – oder Steinanamnese, keine Hypercalciämie in der Familie bekannt– Mutter der Pat. SH-Fraktur mit 70 Jahren nach Sturz
Prim HPT: Diagnostik und Therapie ?
prim. HyperparathyreoidismusKlinisches Fallbeispiel
Pat. 57 Jahre, weiblich
• Routinelabor bei HA:
– S.-Calcium 2,7 mmol/l [Norm 2,24-2,56 mmol/l]
• Verlaufskontrolle 2 Wochen später– 2,62 mmol/l– Phosphat 2,4 mg/dl– iPTH 95 pg/ml [Norm 20 – 65] – GFR > 60 ml/min /– Gesamt-Eiweiß 7,0 g/L / Albumin 4,0 g/L
• Vorerkrankungen:
– art. Hypertonie (Candesartan 16 mg)
• Anamnese– Letzte Periode mit 54 Jahren– Keine Fraktur – oder Steinanamnese, keine Hypercalciämie in der Familie bekannt– Mutter der Pat. SH-Fraktur mit 70 Jahren nach Sturz
Weitere Diagnostik und Therapie
milder prim. HPT: gering ↑ Ca. / normale GFR / keine Komplika onen erhöhtes Osteoporose-Risiko (junges Alter/FA)
prim. HyperparathyreoidismusKlinisches Fallbeispiel
Pat. 57 Jahre, weiblich
• Routinelabor bei HA:
– S.-Calcium 2,7 mmol/l [Norm 2,24-2,56 mmol/l]
• Verlaufskontrolle 2 Wochen später– 2,62 mmol/l– Phosphat 2,4 mg/dl– iPTH 95 pg/ml [Norm 20 – 65] – GFR > 60 ml/min /– Gesamt-Eiweiß 7,0 g/L / Albumin 4,0 g/L
• Vorerkrankungen:
– art. Hypertonie (Candesartan 16 mg)
• Anamnese– Letzte Periode mit 54 Jahren– Keine Fraktur – oder Steinanamnese, keine Hypercalciämie in der Familie bekannt– Mutter der Pat. SH-Fraktur mit 70 Jahren nach Sturz
Weitere Diagnostik und Therapie
milder prim. HPT: gering ↑ Ca. / normale GFR / keine Komplika onen erhöhtes Osteoporose-Risiko (junges Alter/FA)
=> Knochendichtemessung falls T-score ≤ 2,5: OP
=> Sono Nieren und Ca. im 24-h-SU falls Hinweise für Nephrolithiasis oder U.-Ca. > 10 mmol/d: OP
Falls unauffällig (bzw. keine OP gewünscht): Jährliche Reevaluation (Labor/Sono Nieren) Calcium-reiche Ernährung Ggfs. Vitamin D.-Gabe (Spiegel 20 – 30 ng/ml) Ausreichende Trinkmenge und Bewegung (Bei Urin-Calcium > 10 mmol/d ggfs. Thiazid) (Bei T-score ≤ 2,5 Bisphosphonate)
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Anamnese:Papilläres Schilddrüsenkarzinom - pT1b, pN1b (21/65), cM0, R0 ED 10/2013
• 10/2013: Thyreoidektomie mit bds. cervico-zentraler Lymphadenektomie• 11/2013: 1. Radiojodtherapie (3,7 GBq) mit dringendem Verdacht auf multiple cervicale
Lymphknotenmetastasen beidseits lateral. • 11/2013: Lymphknotendissektion des lateralen Kompartiments beidseits mit 11 Metastasen in
45 entfernten Lymphknoten (11/45), somit pN1b. • 04/2014: 2. Radiojodtherapie mit 3,7 GBq ohne pathologische Jod-Speicherung bei diskretem
Anstieg des Thyreogloblins i.S. von 0,3 ng/ml (unter Suppressionsbedigungen) auf 2,6 ng/ml (nach Applikation von Thyrogen®).
• 03/2015: diagnostische Radiojodszintigrafie ohne pathologische Jodspeicherung bei erneutem diskretem hTg-Anstieg von 0,39 ng/ml (unter Suppressionsbedigungen) auf 2,35 ng/ml (nach Applikation von Thyrogen®)
- Postoperativer parathyreopriver Hypoparathyreoidismus
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Anamnese:Vorstellung zur Routinekontrolle beim Nuklearmediziner
• seit Mai zunehmende gravierende Müdigkeit und verstärkter Haarausfall • Gewichtszunahme um 3 kg in 6 Monaten auf 70 kg bei 174 cm• Trotzt erhöhter Kalzium-Medikation immer noch intermittierende diskrete
Muskelkrämpfe• Medikation:
L-Thyroxin 175 µg 1-0-0 Calcium BT 500 mg 1-1-1-1 Bondiol 1µg 1-0-1
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Anamnese:Vorstellung zur Routinekontrolle beim Nuklearmediziner
• seit Mai zunehmende gravierende Müdigkeit und verstärkter Haarausfall • Gewichtszunahme um 3 kg in 6 Monaten auf 70 kg bei 174 cm• Trotzt erhöhter Kalzium-Medikation immer noch intermittierende diskrete
Muskelkrämpfe• Medikation:
L-Thyroxin 175 µg 1-0-0 Calcium BT 500 mg 1-1-1-1 Bondiol 1µg 1-0-1
• Empfehlung: Bondiol erhöhen auf 3 x 1 µg und WV in 6 Monaten
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Anamnese:Vorstellung zur Routinekontrolle beim Nuklearmediziner
• seit Mai zunehmende gravierende Müdigkeit und verstärkter Haarausfall • Gewichtszunahme um 3 kg in 6 Monaten auf 70 kg bei 174 cm• Trotzt erhöhter Kalzium-Medikation immer noch intermittierende diskrete
Muskelkrämpfe• Medikation:
L-Thyroxin 175 µg 1-0-0 Calcium BT 500 mg 1-1-1-1 Bondiol 1µg 1-0-1
• Empfehlung: Bondiol erhöhen auf 3 x 1 µg und WV in 6 Monaten
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Klinisches FallbeispielPat. 31 Jahre, weiblich
Standard-Therapie
• Vitamin D und Calcium
Neue Option
• Parathormon (s.c.) im
individuellen Einzelfall
als Reservepräparat
3. Replace – Unerwünschte Ereignisse
PTH1-84 N=90
PlaceboN=44
% %Unerwünschtes Ereignis 84,4% 90,9%
Parästhesie 34,4% 22,7%Kopfschmerzen 26,7% 27,3%Hypocalcämie 37,8% 22,7%Übelkeit 21,1% 18,2%Hypercalcämie 17,8% 9,1%Hypästhesie 17,8% 11,4%Diarrhoe 13,3% 11,4%Erbrechen 12,2% 0%Arthralgie 11,1% 11,4%Gliederschmerzen 11,1% 6,8%
Mannstadt et al. Lancet Diab Endocrinol. 2013
HypoparathyreoidismusProbleme der aktuellen Therapie – PARADOX-Studie
Hadker N. et al. Endocrine Practice 2014
Web-basierte Befragung von 374 Pat. mit Hypoparathyreoidismus• Alter 49 ±12 Jahre• 85 % Frauen• Krankheitsdauer 13 ±12 Jahre• In 30,5% hohe Subsitutionsbedarf• Im Mittel 6 ±8 Ärzte visitiert• 56% nicht ausreichend über Therapie aufgeklärt• 45 % sign. Einschränkung der Lebensqualität• 20 % krankheitsbedingter Arbeitsplatzwechsel
In den letzten 12 Monaten:• 72% mehr als 10 Beschwerdesymptome• 79 % stat. behandelt oder in Notaufnahme
Komplikation N (%)
Neuropathie 100 (27)
Ödeme 85 (23)
Respiratorische Symptome 84 (22)
Hyperkalzämie 67 (17)
Nephrokalzinose 63 (17)
ChronischeNiereninsuffizienz 48 (13)
Kataraktbildung 47 (13)
Kalzifizierung von Weichgewebe 42 (11)
Kontrolle der Calciumhomöostase
1 Powers J et al. J Bone Miner Res. 2013;28(12):2570-2576.
CaSR = Kalziumsensor-Rezeptor; Ca2+ = Kalzium; PTH = Parathormon; PO43- = Phosphat
Ca2+ normal Drosselung der PTH-Ausschüttung
Ca2+ niedrig
• Detektion niedriger Ca2+-Level über CaS-R
• Ausschüttung von PTH aus NebenschilddrüsePTH im
Blut
Aktives Vitamin D im Blut • Absorption von Ca2+ und
PO43-
• Entlassung von Ca2+ und PO4
3- in den Blutstrom
• Ca2+-Reabsorption aus Urin• Ausscheidung von PO4
3-
über Urin• Aktivierung von Vitamin D
• Knochenresorption • Freisetzung von Ca2+ und
PO43- in den Blutstrom
PTH im Blut
Ca2+ und PO43-
im Blut
Ca2+ und PO43- im Blut
Kontrolle der Calciumhomöostase
Ca2+ niedrig Hypocalcämie
Ca2+ niedrig
• Detektion niedriger Ca2+-Level über CaS-R
• Ausschüttung von PTH aus Nebenschilddrüse
• Ca2+-Reabsorption aus Urin (Hyperkalziurie)
• Reabsorpion von PO43-
• Aktivierung von Vitamin D
• Knochenumsatz• Knochenmineraldichte
(Hypermineralisierung)
• Absorption von Ca2+ und PO4
3-
• Ca2+ Exkretion
PTH im Blutstrom
PTH im Blutstrom
Aktives Vitamin D im Blutstrom
Ca2+ und PO43- im Blutstrom
Ca2+ und PO43-
im Blutstrom
CaSR = Kalziumsensor-Rezeptor; Ca2+ = Kalzium; PTH = Parathormon; PO43- = Phosphat
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
• Überwachung der Serum-Calciumkonzentration innerhalb der ersten Woche bei Therapiebeginn oder bei Dosisänderung (so oft wie nötig)
Alternativ: Reduktion des oralen Calciums um 50 % bei Therapiebeginn ebenfalls möglich
• Dosissteigerung in 25 µg Schritten auf bis zu 100 µg täglich, abhängig von der Therapieantwort des Patienten (alle 2 – 4 Wochen)
Therapieziele sind die Minimierung oder Elimination der aktiven Vitamin D-Gabe, Reduktion der Calciumsupplementierung auf 500 mg täglich, Erhalt des Serum-Calciumspiegels im unteren Normbereich
• Messung des Serum-Calciums 8-12 Stunden nach Applikation (peak-Spiegel nach 6-10 h, maximaler Ca.- Anstieg 0,7 mmol/l)
• Keine Dosisanpassung bei Krea-Clearence bis 30 ml/min.
• Vor Einleitung Kontrolle Vitamin D und Magnesium (müssen im Normbereich liegen)
Hypoparathyreoidismus
Maßnahmen bei Komplikationen
Hyperkalziurie
• Reduzierung Kalziumzufuhr, kochsalzarme Diät und/oder Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum
Hyperphosphatämie/erhöhtes Kalziumphosphatprodukt
• Diätetische Maßnahmen / Anpassung der Behandlung mit Calcium und Vitamin D (ggfs. Phosphatbinder bei Phosphat > 6,5 mg/dl)
Hypomagnesiämie
• Magnesium Therapie (cave Protonenpumpen Inhibitoren)
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
Natpar / rhPTH [1-84]- Dosisanpassung -
Zulassungsstudien
1. RELAY – Design• Multizentrische, randomisierte (1;1), dosis-verblindete Phase 3 Studie
mit fixen Dosierungen (25 oder 50 µg rhPTH, keine Placebo-Kontrolle)• 12 amerikanische Zentren• 46 Patienten
2. RELAY – Endpunkte
Reduktion von oralem Calcium auf≤ 500 mg
Reduktion von oralem Calcium auf≤ 500 mg
Reduktion von oralemaktiven Vit. D auf
≤ 0,05 µg
Reduktion von oralemaktiven Vit. D auf
≤ 0,05 µg
Serum- Ca zwischen 1,87 und
2,25 mmol / l
Serum- Ca zwischen 1,87 und
2,25 mmol / l
Anteil der Patienten mit…
…nach 8 Wochen.
3. RELAY – Ergebnisse
Studienübersicht zu PTH 1-84 (Phase 3/IITs)
Investigator-Initiated Trials (IIT)*Phase 3
CL1-11-040 (REPLACE)Safety, tolerability, and efficacy in adults with hypoparathyroidism
(24 weeks): up-titration from 50 to 75 to 100 μg vs placebo (N = 90)
PAR-C10-007 (RELAY)Efficacy and safety in adults with hypoparathyroidism (8 weeks): 25 μg or 50 μg SC daily (N = 46)
PAR-C10-008 (RACE)Safety and tolerability in adults
with hypoparathyroidism (12 + 24 months):
25, 50, 75, or 100 μg SC daily, open-label
Ongoing
PAR-C10-009 (REPEAT)Lakatos et al (2016)
Safety and tolerability in adults with hypoparathyroidism (6
months): 50, 75, 100 μg SC daily, open-
label
Rubin et al. 2010Dose-finding and efficacy in adults (24
months): 100 μg SC every other day (N = 30)
Rubin et al. 2016Efficacy and safety in adults (6 years):100 μg SC every other day (N = 33)
Cusano et al. 2013Efficacy and safety in adults (4 years):100 μg SC every other day (N = 27)
Cusano et al. 2015Quality of Life in adults (5 years) :
100 μg SC every other day (N = 69)
Sikjaer et al. 2011Efficacy in adults (6 months):
100 μg SC every day (N = 62)
Sikjaer et al. 2012 vBMD and 3D micro-architecture of iliac crest
trabecular and cortical bone
Phase 3 Extension
1. RACE – Design• keine Optimierungsperiode• vereinfachter Titrationsalgorithmus• rhPTH(1-84) Dosisanpassungen zu jeder Zeit zur Einhaltung der Serum
Calcium-Zielspiegel erlaubt
† rhPTH(1-84) Dosistitration (erhöhen oder senken) in 25-μg-Schritten auf 25, 50, 75 oder 100 μg/Tag
* 50 μg/Tag falls Serum-gesamt-Ca ≤9,5 mg/dL oder >9,5 mg/dL und Einnahme ≥500 mg Calcium oder beliebiges aktives Vitamin D; 25 μg/Tag falls Serum-gesamt-Ca >9,5 mg/dL und Calcium-Einnahme <500 mg und kein aktives Vitamin D-Präparat
100 µg100 µg
75 µg75 µg
50 µg50 µg
25 µg25 µg
Option zur Teilnahme an Verlängerung
auf 2. Jahr
Start rhPTH(1-84)
rhPTH(1-84) Therapie†
rhPTH(1-84) Startdosis
25 oder 50 µg*
Anpassung von oralem Calcium/aktivem Vitamin D
Ca= Calcium; rhPTH(1-84) = rekombinantes humanes PTH(1-84)
2. RACE – Endpunkte
Wirksamkeits-Endpunkt: primäre Wirksamkeitskriterien von REPLACE erfüllt
► Primäre Ziele: Langzeit-Sicherheit und -Verträglichkeit von s.c. rhPTH(1-84) ► Wirksamkeits-Endpunkte: Reduktion oder Elimination des oralen Calciums und
aktiven Vitamin D unter Aufrechterhaltung der Serum-Calciumspiegel
Orale Calcium-Dosis:
≥50 % Reduktion oder ≤500 mg
Orale aktive Vitamin D-Dosis:
≥50 % Reduktion oder Calcitriol-Dosis ≤0,25 μg
Albumin-korrigiertes
Serum gesamt-Calcium innerhalb
≥7,5 mg/dLund ≤ULN gehalten
Responder
Mannstadt M, et al. ICE/ENDO 2014. PosterpräsentationrhPTH(1-84) = rekombinantes humanes PTH(1-84); s.c. =subkutan; ULN = Obergrenze Normalbereich
► Zusätzliche Wirksamkeits-Auswertungen beinhalteten Änderungen von Baseline in− oraler Calcium- und aktiven Vitamin D-Dosis− Serum-Phosphat− Calcium im 24-Stunden-Sammelurin
3. RACE – Ergebnisse49 Patienten in 12 US Zentren eingeschlossen
• 47 (96 %) mit ≥52 Wochen und 40 (82 %) mit ≥104 Wochen unter kont. Behandlung
Von 39 auswertbaren Patienten, die rhPTH(1-84) 104 Wochen lang erhielten • Wirksamkeits-Endpunkt von 49 % erreicht
• 64 % in Woche 52 • orale Calcium-Dosis reduziert bei 53 % seit Baseline
• 61 % in Woche 52• aktive Vitamin D-Dosis reduziert bei 71 % seit Baseline
• 71 % in Woche 52
Normales Serum-Calcium 8,4–10,6 mg/dL
3. RACE – Ergebnisse49 Patienten in 12 US Zentren eingeschlossen
• 47 (96 %) mit ≥52 Wochen und 40 (82 %) mit ≥104 Wochen unter kont. Behandlung
Von 39 auswertbaren Patienten, die rhPTH(1-84) 104 Wochen lang erhielten • Wirksamkeits-Endpunkt von 49 % erreicht
• 64 % in Woche 52 • orale Calcium-Dosis reduziert bei 53 % seit Baseline
• 61 % in Woche 52• aktive Vitamin D-Dosis reduziert bei 71 % seit Baseline
• 71 % in Woche 52
normale Calciumausscheidung im Urin <300 mg/24 h
3. RACE – Ergebnisse49 Patienten in 12 US Zentren eingeschlossen
• 47 (96 %) mit ≥52 Wochen und 40 (82 %) mit ≥104 Wochen unter kont. Behandlung
Von 39 auswertbaren Patienten, die rhPTH(1-84) 104 Wochen lang erhielten • Wirksamkeits-Endpunkt von 49 % erreicht
• 64 % in Woche 52 • orale Calcium-Dosis reduziert bei 53 % seit Baseline
• 61 % in Woche 52• aktive Vitamin D-Dosis reduziert bei 71 % seit Baseline
• 71 % in Woche 52
Serum-Phosphat, mg/dL
Calcium-Phosphat-Produkt,mg2/dL2
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
Natpar / rhPTH [1-84]- praktisches Vorgehen -
Studienübersicht zu PTH 1-84 (Phase 3/IITs)
Investigator-Initiated Trials (IIT)*Phase 3
CL1-11-040 (REPLACE)Safety, tolerability, and efficacy in adults with hypoparathyroidism
(24 weeks): up-titration from 50 to 75 to 100 μg vs placebo (N = 90)
PAR-C10-007 (RELAY)Efficacy and safety in adults with hypoparathyroidism (8 weeks): 25 μg or 50 μg SC daily (N = 46)
PAR-C10-008 (RACE)Safety and tolerability in adults
with hypoparathyroidism (12 + 24 months):
25, 50, 75, or 100 μg SC daily, open-label
Ongoing
PAR-C10-009 (REPEAT)Lakatos et al (2016)
Safety and tolerability in adults with hypoparathyroidism (6
months): 50, 75, 100 μg SC daily, open-
label
Rubin et al. 2010Dose-finding and efficacy in adults (24
months): 100 μg SC every other day (N = 30)
Rubin et al. 2016Efficacy and safety in adults (6 years):100 μg SC every other day (N = 33)
Cusano et al. 2013Efficacy and safety in adults (4 years):100 μg SC every other day (N = 27)
Cusano et al. 2015Quality of Life in adults (5 years) :
100 μg SC every other day (N = 69)
Sikjaer et al. 2011Efficacy in adults (6 months):
100 μg SC every day (N = 62)
Sikjaer et al. 2012 vBMD and 3D micro-architecture of iliac crest
trabecular and cortical bone
Phase 3 Extension
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