Señalización por TLR y NLR en la infección por T. cruzi y Leishmania
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Señalización por TLR y NLR
Fredy RS Gutiérrez M.D., M.Sc.,Ph.D.Profesor Asociado
Facultad de Medicina
Universidad Antonio Nariño
Bogotá, Colombia
fredsalazar@uan.edu.co
Clasificación actual de los receptores de la
inmunidad innata (PRR)
• C-type lectins
• Toll-like receptors (TLR)
• Nucleotide-binding leucine-rich repeat-
containing receptors (NLRs)
• Retinoic acid inducible gene-I (RIG-I)-like
receptors (RLRs)
• Absent-in-melanoma (AIM)-like receptors
(ALRs)
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
TLR1 es necesario para la defensa del hospedero
Cell, Vol. 86, 973–983, September 20, 1996,
TLR1 es necesario para la defensa del hospedero
Cell, Vol. 86, 973–983, September 20, 1996,
Los TLR detectan diferentes tipos de patógenos
Nature Education 3(9):85
Especificidad de ligandos
Annu. Rev. Immunol. 2006.24:353-389
Estructura típica de los TLR
Estructura típica de los TLR
Complejos moleculares forman los TLR
Annu. Rev. Immunol. 2006.24:353-389
Señalización via TLR
Señalización via TLR
O´Neill LA, Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013)
La magnitud de la respuesta inmune innata determina el grado
de destrucción tisular y el desenlace funcional
Gutierrez FR et al, Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2014; 12(2), 187–200
La superficie de T. cruzi está recubierta por una
compleja capa de glicolípidos
Freire-de-Lima L et al Front. Immunol., 29 November 2012 |
Parasitismo celular
Gutierrez FR et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104,SI: 236-245
Respuesta efectora de Macrófagos a T. cruzi
Gutierrez FR et al. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104,SI: 236-245
Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
TLR 2 y 9
Bafica A et al J Immunol 2006; 177:3515-3519
Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
TLR 2 y 9
Bafica A et al J Immunol 2006; 177:3515-3519
Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
Junqueira C et al Exp Rev Mol Med 2010 : 12; e29
Reconocimiento inmunológico de T. cruzi
Gutierrez FR, Ch,4 in: Control of Innate and Adaptive Immune Responses during Infectious Diseases. Springer, 2012
Receptores tipo “toll” (TLR)
• Detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentes en el medio extracelular.
• Inducen expresión de genes de defensa.
• Pueden actuar en conjunto.
Existen microorganismos capaces de sobrevivir dentro
de los macrófagos
Sacks D, and Sher A, Nature Immunol 2002
¿Cómo detectar el patógeno en el
medio intracelular?
Señalización via TLR
Nucleotide-binding leucine-rich repeat-
containing receptors (NLRs)
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
Señalización por NLR
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
Activación del complejo inflamosoma
Nature Rev Immunol 2013
Complejo Inflamosoma
Nature 2012
DiVirgilio F Pharmacol Rev 2013 65:872–905
El inflamosoma como segunda señal
Activación de inflamosoma por
diferentes cepas de Leishmania
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
L. amazonensis induce activación de caspasa 1
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
L. amazonensis viva induce producción de IL-1ββββ
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Activación de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
ASC-GFP
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
La activación de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
depende de Nlrp3
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
La ausencia de Nlrp3 bloquea totalmente la activación
de caspasa 1 inducida por L. amazonensis
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
La activación de caspasa 1 es crucial en el
control del parasitismo intracelular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Catepsina, glibenclamida y eflujo de potasio modulan el
parasitismo de manera dependiente de Caspasa-1 (NLRP3)
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
El control del parasitismo depende de
IL-1R y de IL-1β
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Wt cells
El control del parásito depende de IFN- γ γ γ γ e IL-1β
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Wt cells
La producción de NO es crucial para
controlar el parasitismo celular
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
La producción de NO depende de IL-1b e IFN-g
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Impacto de la falta de activación de
caspasa 1 en el parasitismo in vivo
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Caspasa 1 es requerido para controlar
el parasitismo in vivo
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
Señalización por IL-1ββββ
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
El efecto es el mismo en L. Brasiliensis, L.
infantum chagasi
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
…pero no en L. major
Lima-Junior DS et al. Nature Med 2013
NOD1 y NOD2 son necesarios para la
respuesta de macrófagos a T. cruzi
Silva GK, Gutierrez FR et al J Immunol 2010; 184: 1148-1152
Expresión in situ de genes relacionados con inflamosoma
en tejido cardiaco de ratones infectados con T. cruzi
Silva GK et al. J Immunology 2013
T. cruzi induce activación de inflamosoma
Silva GK et al. J Immunology 2013
heart
La ausencia de ASC conlleva a falta de
activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
La ausencia de ASC conlleva a falta de
activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
La ausencia de ASC conlleva a falta de control
del parasitismo celular
Silva GK et al. J Immunology 2013
Eflujo de potasio, generación de ROS y catepsina B
son necesarios para la activación de caspasa 1
Silva GK et al. J Immunology 2013
ASC es necesario para controlar el parasitismo
por T. cruzi in vivo
Silva GK et al. J Immunology 2013
Conclusiones
• T. cruzi y leishmania activan caspasa 1 de
manera dependiente de NLRP3
• La activación de caspasa 1 es escencial para
controlar el parasitismo a través de la
producción de NO
Activadores y efectos de inflamosomas
en el perfil de respuesta
Curr Op Immunol 2013
Señalización por NLR
Physiol Rev. 2015 Jan;95(1):149-78.
Subtipos de Inflamosomas
DiVirgilio F Pharmacol Rev 2013 65:872–905
Receptores de la inmunidad innata
Quintana-Murci L; Nature Reviews Immunology 2013
Djalma SL Junior
Diego L Costa
Vanessa Carregaro
Larissa D Cunha
Alexandre LN Silva
Tiago WP Mineo
Maria Bellio
Karina R Bortoluci
Marcos Rossi
Richard A FlavellMarcelo T Bozza
Joao S Silva
Dario S. Zamboni
Grace K Silva
Renata S Costa
Tatiana N Silveira
Braulia C Caetano
Catarina V Horta
Paulo MM Guedes
Warrison A Andrade
Mariana de Niz
Ricardo T Gazzinelli
Dario S. Zamboni
Joao S Silva
Fernando Q. Cunha
Referencias
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• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805629
• http://www.nature.com/scitable/topicpage/toll-like-receptors-sensors-that-detect-infection-14396559#
• http://www.nature.com/nri/focus/tlr/index_mf.html
• http://www.nature.com/nri/posters/tlr/nri1397.html
• http://www.nature.com/subjects/toll-like-receptors
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