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FARMACOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ-UFPI
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE-CCS
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E FARMACOLOGIA
DISCIPLINA: FARMACODINÂMICA
PROF(a): MARIA DO SOCORRO CORDEIRO
Alexandre Xavier de L. da SilvaLívia Queiroz de Sousa
Apesar das diferenças existentes nos perfis hormonais dos homens e das mulheres, tanto os andrógenos quanto os estrógenos estão sob o controle das gonadotropinas adeno-hipofisárias, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH), e são regulados, em última análise, pela liberação hipotalâmica do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH).
INTRODUÇÃO
Diversas doenças são tratadas farmacologicamente através de modificação da atividade dos hormônios da reprodução, incluindo desde infertilidade e endometriose até câncer de mama e de próstata.
INTRODUÇÃO
SÍNTESE DE PROGESTINAS, ANDRÓGENOS EESTRÓGENOS
Estreita interligação na síntese de Progestinas, andrógenos e estrógenos.
Os três grupos consistem em hormônios esteróides que derivam do metabolismo do colesterol.
Progesterona (precursor comum da
síntese de testosterona e de estrógeno e em
certo número de derivados da progesterona
sinteticamente alterados
O 17-estradiol é o (estrógeno de
ocorrêncianatural mais potente) a
estrona e o estriol (menos
Potentes)
Incluem a desidroepiandrostero
na (DHEA), a androstenediona,a testosterona e a diidrotestosterona
(DHT); entre os andrógenos,
PROGESTINAS ANDRÓGENOS ESTRÓGENOS
Classificação das Progestinas
Estrogênios
Síntese de Progestinas, Andrógenos e Estrógenos.
AÇÃO E METABOLISMO HORMONAIS
As Progestinas, os andrógenos e os estrógenos são
hormônios que se ligam a uma superfamília
relacionada de receptores hormonais nucleares;
Uma vez sintetizados, esses
hormônios difundem-se no plasma, onde se
ligam firmemente a proteínas
carreadoras, como a globulina de ligação
dos hormônios sexuais (SHBG) e
albumina.
Apenas a fração não ligada é capaz de difundir-se nas células e de ligar-se a um receptor
intracelular.
AÇÃO E METABOLISMO HORMONAIS
Embora existam receptores separados de progesterona, de andrógenos e de estrógenos, não há uma seletividade completa quanto à ação, em virtude da estreita semelhança estrutural entre os hormônios.
Por exemplo, a associação do estrógeno com o receptor de estrógeno induz a dimerização de dois complexos de estrógeno-receptor de estrógeno, e o dímero liga-se, em seguida, a elementos de resposta aos estrógenos (ERE) em regiões promotoras do DNA. Essa ligação aos ERE aumenta ou inibe a transcrição de genes específicos (produz os efeitos fisiológicos do hormônio).
Uma vez no interior da célula, o ligante hormonal liga-se a seu receptor intracelular específico, que sofre dimerização subseqüente.
Conversão periférica da testosterona
1- A testosterona circula no plasma ligada à globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG) e/ou à albumina
2- A testosterona livre difunde-se através da membrana plasmática das células para o citosol.
3- Nos tecidos-alvo, a enzima 5-redutase converte a testosterona em diidrotestosterona, que possui atividade androgênica aumentada em comparação com a testosterona.
4- A diidrotestosterona liga-se com alta afinidade ao receptor de andrógeno, formando um complexo que é transportado até o núcleo.
5- Os homodímeros de diidrotestosterona e receptor de andrógeno dão início à transcrição dos genes dependentes de testosterona.
Hierarquia de hormônios
GnRH
LH e do FSH.
Estrogênio e progesterona
Sistema hormonal feminino
HIPOTÁLAMO
ADENOHIPÓFISE
OVÁRIOS
Um eixo hipotalâmico-hipofisário–gonadal comum regula a síntese dos hormônios sexuais. O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) encontra-se no topo dessa hierarquia de três níveis.
Hierarquia hormonal
GnRH
Sistema hormonal masculino
HIPOTÁLAMO
ADENOHIPÓFISE
TESTÍCULOSCélulas
de SertoliCélulas
de Leydig
Testosterona
Estrógenos
FSH e LH
Dependendo da fase do ciclo menstrual, da concentração de estrógeno no plasma e da taxa de aumento da concentração plasmática de estrógeno, este hormônio também pode estimular a liberação hipofisária de gonadotropinas (por exemplo, por ocasião da ovulação).
Eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. O hipotálamo secreta o (GnRH) no sistema porta hipotalâmico-hipofisário (padrão
pulsátil)
Estimula cél. gonadotrópicas da adeno-hipófise a sintetizar e liberar o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH).
FSH e LH (gonadotropinas) promovem a síntese ovariana e testicular de estrógeno e testosterona, respectivamente. O estrógeno e a testosterona inibem a liberação do GnRH, do LH e do FSH.
No homem, a ligação do hormônio luteinizante (LH) ao receptor de LH (LH-R) ativa a síntese de testosterona nas células de Leydig. A seguir,
testosterona difunde-se nas células de Sertoli adjacentes, onde a ligação do hormônio folículo-
estimulante (FSH) a seu receptor (FSH-R) aumenta os níveis da proteína de ligação de andrógenos (ABP).
A ABP estabiliza as concentrações elevadas de testosterona que, juntamente com outras proteínas
induzidas pelo FSH e sintetizadas nas células de Sertoli, promovem a espermatogênese do epitélio
germinativo adjacente
Na mulher, o LH atua de modo análogo, promovendo a síntese de andrógeno (androstenediona) nas células da teca. A seguir, o andrógeno difunde-se nas células
da granulosa adjacentes, onde (após conversão da androstenediona em testosterona; a aromatase
converte a testosterona em estrógeno.
O FSH aumenta a atividade da aromatase nas células da granulosa, promovendo a conversão do
andrógeno em estrógeno. Observe que a diidrotestosterona não é um substrato da
aromatase.
INTEGRAÇÃO DO CONTROLE ENDÓCRINO: O CICLO MENSTRUAL
• as células gonadotrópicas da adeno-hipófise secretam LH e FSH em resposta à estimulação pulsátil de GnRH. O LH e o FSH circulantes promovem o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos. Os folículos em desenvolvimento secretam quantidades crescentes de estrógeno.
Fase folicula
r
• Durante a segunda metade do ciclo, o corpo lúteo secreta tanto estrógeno quanto progesterona. A progesterona induz uma alteração do endométrio, que passa de sua fase proliferativa para a fase secretora. Se não houver fertilização nem implantação de um blastocisto dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre involução, a secreção de estrógeno e de progesterona declina, ocorre menstruação, e um novo ciclo começa.
Fase lútea
O ciclo menstrual é dividido em:
INTEGRAÇÃO DO CONTROLE ENDÓCRINO: O CICLO MENSTRUAL
FISIOPATOLOGIA
•Produzindo diversos distúrbios subjacentes que podem levar à infertilidade.
Ruptura do eixo hipotalâmico-hipofisário–
reprodução
•Podendo levar ao desenvolvimento de câncer de mama ou câncer de próstata, bem como a distúrbios benignos, porém clinicamente importantes, como endometriose ou hiperplasia endometrial.
Crescimento inapropriado de tecido dependente de estrógeno ou dependente
de testosterona
•Como a que ocorre na menopausa, ou a secreção diminuída de andrógeno, conforme observado em alguns homens idosos, estão associadas a diversas conseqüências indesejáveis para a saúde.
Diminuição da secreção de estrógeno
CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOSDEPENDENTES DE HORMÔNIO A síndrome do ovário policístico
(SOPC)É uma síndrome complexa, caracterizada por anovulação e níveis plasmáticos elevados de androgênio. A SOPC é um problema comum, que acomete 3 a 5% das mulheres em idade fértil.
Múltiplas etiologias e todas elas resultam em secreção aumentada de andrógeno e supressão dos ciclos ovulatórios normais. O aumento da secreção de andrógeno resulta em masculinização;
CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOSDEPENDENTES DE HORMÔNIO
A síndrome do ovário policístico (SOPC)
Tratadas com um contraceptivo de estrógeno-progestina para suprimir a produção ovariana de testosterona
Antiandrogênico, como a Espironolactona para suprimir os efeitos masculinizantes dos níveis elevados de testosterona.
CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOSDEPENDENTES DE HORMÔNIO
O crescimento do tecido mamário depende de muitos hormônios, incluindo:
fatores de crescimento semelhantes à insulina.
Estrógeno
progesterona
prolactina
andrógenos
Muitos cânceres de mama (mas nem todos) expressam o receptor de estrógeno (ER), e o crescimento desses cânceres é freqüentemente estimulado por níveis endógenos de estrógeno e inibido por antiestrogênicos.
CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOSDEPENDENTES DE HORMÔNIO
•um antagonista do receptor de estrógeno (como o Fulvestranto, ou um modulador seletivo dos receptores de estrógeno, como o Tamoxifeno; )
Quando se constata que um carcinoma de mama expressa o ER, é comum administrar:
•ou um inibidor da síntese de estrógeno (inibidores da aromatase, como anastrozol, letrozol, exemestano ou formestano) para diminuir a velocidade de crescimento do tumor.
CRESCIMENTO INAPROPRIADO DE TECIDOSDEPENDENTES DE HORMÔNIO
São utilizadas estratégias de inibição enzimática
(finasterida)e de antagonismo do receptor (flutamida) para o tratamento
hiperplasia prostática benigna e o câncer de próstata metastático
(distúrbios de perda da regulação do crescimento do tecido prostático)
O crescimento da próstata depende de andrógeno, exige a conversão local da testosterona em diidrotestosterona
nas células estromais da próstata; (mediada pela isoforma tipo II da 5-redutase)
SECREÇÃO DIMINUÍDA DE ESTRÓGENOS
OU ANDRÓGENOS
Os efeitos da produção diminuída dos hormônios sexuais variam, dependendo da idade do paciente por
ocasião do aparecimento dos sintomas
HIPOGONADISMO MENOPAUSA
Moduladores da Atividade Gonadotrópica da adeno-hipófise
Antagonistas Específicos da Ação Hormonal PeriféricaHormônios Sexuais – Terapia de Reposição
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
2° parte
INIBIDORES DOS HORMÔNIOS GONADAIS
Inibidores da SínteseAgonistas e Antagonistas do GnRHInibidores da 5α-RedutaseInibidores da Aromatase
Antagonistas dos ReceptoresModuladores Seletivos do Receptor de
EstrógenoAntagonistas dos Receptores de
AndrógenosAntagonistas dos Receptores de
Progesterona
Inibidores da Síntese
Agonistas e Antagonistas do GnRH
libera
Hipotálamo
Agonistas e Antagonistas do GnRH
Administração contínua de GnRH suprime a atividade dos gonadotróficos hipofisários, em lugar de estimulá-la.
Supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário-gônada através da administração contínua:
Agonista do GnRH (leuprolida, gosserrelina ou nafarrelina) ou
Antagonista do receptor de GnRH (cetrorrelix ou ganirrelix)
Agonista do GnRH Tratamento de tumores dependentes de hormônios
(câncer de próstata, câncer de mama)
Inibidores da 5α-Redutase5α-redutase do tipo II:
Expressa nas células epiteliais da próstataConverte a testosterona em
diidrotestosteronaLembrar : A diidrotestosterona liga-se ao receptor de andrógeno com maior afinidade do que a testosterona.
•As células da próstata dependem da estimulação androgênica.•Administração de inibidor da redutase diminui a velocidade de crescimento do tec. prostático.
Inibidores da 5α-RedutaseFinasteridaInibidor seletivo da 5-redutase do tipo IIHiperplasia prostática benigna: melhora os
sintomas de redução do fluxo urinário.Ressecção transuretral da próstata (RTUP):
alternativa potencialConstitui o tratamento cirúrgico comum para
a hiperplasia prostática sintomática.1 ano de tratamento:
Redução de até 25% no tamanho da próstataEfeitos adversos
Diminuição da libido e disfunção erétil.
Inibidores da Aromatase
Utilizada para inibir o crescimento de tumores dependentes de estrógeno (câncer de mama).
Anastrozol Letrozol Inibidores
competitivos da aromatase
Exemestano Formestano ligação
covalente à aromatase.
Inibidores da AromataseUsos Clínicos:Tratamento do câncer de mama metastático Prevenção de recidivas em cânceres
primariamente tratados com cirurgia e radioterapia.
Efeitos adversos:Fraturas osteoporóticas em mulheres
supressão profunda na ação dos estrógenos (regulador da densidade óssea).
Estudos clínicos recentes sugerem que os inibidores da aromatase são mais efetivos do que os antagonistas dos receptores de estrógeno, como o tamoxifeno, no tratamento do câncer de mama.
Antagonistas dos Receptores
Moduladores Seletivos do Receptor de Estrógeno (MSRE)
Inibem os efeitos estrogênicos em alguns tecidosPromovem efeitos estrogênicos em outros
A base da seletividade tecidual – mecanismoDois subtipos de receptores de estrógeno (ERA e
ERB)A capacidade do receptor de estrógeno de interagir
com outros co-fatores da transcrição depende da estrutura do ligante que está ligado ao receptor
Uso clínico atual: tamoxifeno, o raloxifeno e o lomifeno.
Tamoxifeno
Antagonista dos receptores de estrógeno no tecido mamário
Agonista parcial no endométrio e no osso
Único MSRE atualmente aprovado para uso no tratamento e na prevenção do câncer de mama
Tratamento paliativo no câncer de mama metastático
Terapia adjuvante após nodulectomia
Seus efeitos farmacodinâmicos resultam em inibição do crescimento do câncer de mama dependente de estrógeno, mas também na estimulação do crescimento endometrial.
TamoxifenoAumento de 4 a 6x na incidência de
cancêr endometrialAdministrado por um período que não
deve ultrapassar 5 anos minimizar o risco.
Fármaco não-esteróide administrado por via oral
RaloxifenoAtividade agonista no receptor de
estrógeno no ossoAtividade antagonista tanto no tecido
mamário quanto no tecido endometrialEm comparação com Tamoxifeno:
Prevenção de menor número de casos de cancêr de mama
↓ nº de casos de hiperplasia endometrial, câncer endometrial, cataratas e trombose venosa profunda.
Clomifeno
Antagonista do receptor de estrógeno hipotálamo e na adeno-hipófise resulta em alívio da inibição de retroalimentação negativa imposta pelo estrógeno endógeno
Agonista parcial nos ovários.Estimula a ovulação em mulheres com
amenorréia e outros distúrbios ovulatóriosEfeito adverso:
Capacidade de induzir o crescimento de múltiplos folículos resultando em ↑ do tamanho do ovário.
Antagonistas dos Receptores de Andrógenos
Inibem competitivamente a ligação dos andrógenos endógenos ao receptor de andrógeno.
Através desse mecanismo, os antagonistas dos receptores bloqueiam a ação da testosterona e da diidrotestosterona sobre seus tecidos-alvo.
flutamida e a espironolactona•Tratamento do câncer de próstata •Tratamento da hiperplasia prostática benigna
•Antagonista dos receptores de aldosterona •Atividade antagonista significativa no receptor de andrógenos
Antagonistas dos Receptores de Progesterona
Mifepristona (RU-486)Ligação competitiva ao receptor de progesteronaIndução de aborto no 1º trimestre
Misoprostol – análogo de prostaglandina
AsoprisnilInibe o crescimento dos tecidos derivados do
endométrio e do miométrioNão causa abortoEstudos preliminares – tratamento da
endometriose leiomiomas uterinos
Mifepristona
Inibe a ação da progesterona
Resulta em deterioração e morte da decídua
A falta de nutrição proveniente da decídua leva a morte do blastocisto se desprende do útero
O blastocisto não secreta hCG corpo lúteo involui determina a redução da síntese e secreção de progesterona.
MifepristonaEfeitos adversos
Raros – relacionados com o antagonismo – administração em dose única
Sangramento vaginal excessivo - relacionado com o aborto subseqüente.
Mifepristona + MisoprostolEstimula as contrações uterinas95% efetivos no término da gravidez inicialNáuseas e vômitos.
HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS:
CONTRACEPÇÃO
3° parte
HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS:
CONTRACEPÇÃO
Duas classes de contraceptivos orais
amplamente utilizados:
Associações de estrógeno/progestina
Contracepção com progestina
Contracepção de Emergência (da Manhã
Seguinte)
Contracepção Masculina
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Associação - maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GnRH, de LH e de FSH
Suprime o desenvolvimento folicular inibe a ovulação.
Inibe a gravidez por vários mecanismos secundários, incluindo alterações:No peristaltismo das tubasNa receptividade endometrialNa secreção de muco cervical
Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação.
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
O Estrógeno utilizado consiste em:Etinil estradiolMestranol
Anticoncepcionais com predomínio de estrógeno: risco de câncer endometrial
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
A progestina ideal:possuir apenas atividade nos receptores de
progesterona;As progestinas atualmente disponíveis
também exibem alguma reatividade cruzada androgênica.
Norgestrel e o levonorgestrel - apresentam maior atividade androgênica
Noretindrona e o acetato de noretindrona - atividade androgênica mais baixa.
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel — 3ª geração exibem reatividade cruzada ainda menor
com os receptores de andrógeno. Drospirenona – atividade antiandrogênica
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Disponíveis em três sistemas de liberação: Anel vaginal Adesivos transdérmicosComprimidos orais.
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Anel vaginalcilindro de silicone (etinil estradiol +
etonogestrel)O anel é aplicado na vaginaPermanece por 21 dias. A seguir, é
removido7 dias depois, coloca-se um novo anel Durante os 7 dias após a remoção do anel
vaginal, pode ocorrer menstruação
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Anticoncepcional transdérmicoEtinil estradiol + norelgestrominaTrocado semanalmente durante 3 semanas4ª semana: não utilizado – pode ocorrer
menstruação
Anticoncepcionais OraisAdministração durante 21 diasseguidos de 7 dias de pílulas placebo remove
a estimulação hormonal exógenaEsquemas hormonais monofásico, bifásico ou
trifásico.
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
Efeitos Adversos:Leves
Náuseas, mastalgia, sangramento inesperado e edema
Alterações nas proteínas séricasCefaléia discreta e transitóriaAusência do sangramento após suspensão
Moderados Sangramento inesperado Ganho de peso Aumento da pigmentação cutânea Infecções vaginais são mais comuns e difíceis de
tratar Amenorréia em algumas pacientes
Contracepção com Associações de Estrógeno-Progestina
GravesDistúrbios vasculares
Doença tromboembólica venosa, infarto do miocárdio, doença vascular cerebral
Distúrbios GIDepressãoCâncer
Contra-indicações:Pacientes com tromboflebite, fenômenos
tromboembólicos e distúrbios vascularesTratamento de sangramento vaginal de causa
desconhecidaPacientes com neoplasias estrogênio-dependentes
Contracepção somente com Progestinas
Norgestrel Noretindrona
As progestinas alteram a freqüência dos pulsos de GnRH e diminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH
Formas injetáveis e implantesacetato de medroxiprogesterona - pode ser
administrado por via parenteral a cada 3 meses:104mg inj. Subcutânea150mg I.V
Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte)
Levonorgestrel – mais eficaz, menos efeitos adversosOral 0,75 mgRepetido dentro de 12h
Potente progestina capaz de bloquear o surto de LH, interrompendo a ovulação normal, e de produzir alterações endometriais que impedem a implantação.
Contracepção Masculina
Contracepção MasculinaSuprimir de modo reversível a produção endógena
de espermatozóides, gerando um estado de azoospermia (ausência de espermatozóides no ejaculado), sem suprimir a libido ou a função erétil.
Como produto final do eixo hipotalâmico-hipofisário– gônada, a testosterona suprime significativamente a liberação de gonadotropinas. Os níveis circulantes reduzidos de LH e de FSH são incapazes de estimular a função das células de Sertoli, resultando em diminuição da espermatogênese.
Contracepção MasculinaAdministração concomitante de um
andrógeno e de uma progestina suprime de modo mais completo a liberação de gonadotropinas supressão da espermatogênese
Enantato de Testosterona (via parenteral) + Levonorgestrel (via oral diariamente)
Undecanoato de testosterona (via parenteral) + acetato de medroxiprogesterona injetável.
Efeitos Adversos: Acne, ganho de peso, policitemia e aumento do tamanho da próstata.
HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS:REPOSIÇÃO
Estrógenos e ProgestinasIndicações: - supressão das ondas de calor - tratamento da atrofiados
tecidos urogenitais (ressecamento da vagina)
AndrógenosTerapia efetiva: Hipogonadismo
Pesquisa de campo: fármacos da reprodução em Teresina-PI
Para a elaboração do relatório realizou-se uma pesquisa de campo na Farmácia de Manipulação “Galeno”, Farmácia Comercial “Big Ben” e Hospital de Urgência de Teresina-HUT, nos quais foram entrevistados profissionais (médicos, farmacêuticos e enfermeiros) que tem contanto com prescrição, dispensação/manipulação e administração de fármacos ligados à reprodução humana.
Na entrevista, procurou-se saber os tipos de drogas mais prescritas, dispensadas ou manipuladas, a finalidade do medicamento, bem como informações complementares e efeitos colaterais decorrentes do tratamento. Após este, procedimento, buscou-se obter na literatura consultada a correlação com os dados colhidos na pesquisa.
Pesquisa de campo: fármacos da reprodução em Teresina-PI
Para a elaboração deste relatório, realizou-se uma pesquisa de campo na Farmácia de Manipulação “Galeno”, Farmácia Comercial “Big Ben” e Hospital de Urgência de Teresina-HUT, nos quais foram entrevistados profissionais (médicos, farmacêuticos e enfermeiros) que tem contanto com prescrição, dispensação/manipulação e administração de fármacos ligados à reprodução humana.Na entrevista, procurou-se saber os tipos de drogas mais prescritas, dispensadas ou manipuladas, a finalidade do medicamento, os principais esquemas de tratamento, bem como informações complementares e efeitos colaterais decorrentes do tratamento. Após este, procedimento, buscou-se obter na literatura consultada a correlação com os dados colhidos na pesquisa.
Farmácia de ManipulaçãoFármacos para reposição hormonal ,
Contraceptivos e Antineoplásicos (mesmo todos sendo muito manipulados, na maioria são fármacos para reposição hormonal)Propionato de TestosteronaEstrogênios conjugadosMedroxiprogesteronaEstradiol FlutamidaFinasterida
Farmácia comercial Fármacos para reposição hormonal ,
Contraceptivos e Antineoplásicos (os de maior saída são os contraceptivos orais, e em menor número os de reposição hormonal)
Levonorgestrel EtnilestradiolMedroxiprogesterona FinasteridaPropionato de TestosteronaCipionato de Testosterona
Referências Bibliográficas
GOLAN, D. E, ARMSTRONG, A. W, ARMSTRONG, E. J, TASHJIAN, A. H. Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª edição, Editora: Guanabara Koogan (Grupo GEN), Rio de Janeiro, RJ, 2009
KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10° ed. RIO DE JANEIRO: Guanabara Koogan , 2007.
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