Rekommandationer for stamcellemobilisering/høst og ...

Rekommandationerforstamcellemobilisering/høstog

højdosiskemoterapimedautolog

stamcelletransplantationhosvoksne

UdarbejdetafudvalgunderDanskHæmatologiskSelskab2020

____________________________________________________________________________________________DHS/DSKIrekommandationerforstamcellemobilisering/høstoghøjdosiskemoterapimedautolog

stamcelletransplantation2020

TilblivelsenafdisserekommandationerersketiettætsamarbejdemellemDanskHæmatologiskSelskab(DHS)ogDanskSelskabforKliniskImmunologi(DSKI).Udvalgetersammensatafrepræsentanterfrade6hæmatologiskecenterafdelingerogdedertiltilknyttedekliniskeimmunologiskeafdelinger,somifællesskabvaretagerstamcellemobilisering/høstogHDTmedauto-HSCT. OverlægeJetteSønderskovGørløv,Hæmatologiskafd.,RigshospitaletOverlægeAnneFischer-Nielsen,KliniskImmunologiskafd.,RigshospitaletAfdelingslægeEvaKannikHaastrup,KliniskImmunologiskafd.,RigshospitaletOverlægePärLarsJosefsson,Hæmatologiskafd.,HerlevHospitalOverlægePernilleAndersen,KliniskImmunologiskafd.,HerlevHospitalOverlægePerBoyeHansen,Hæmatologiskafd.,RoskildeSygehusAfdelingslægeTroelsHammer,Hæmatologiskafd.,RoskildeSygehusOverlægeSusanneGjørupSækmose,KliniskImmunologiskafd.NæstvedSygehusOverlægeThomasStaufferLarsen,Hæmatologiskafd.OdenseUniversitetshospitalCand.Scient.ChristianNielsen,KliniskImmunologiskafd.OdenseUniversitetshospitalOverlægeMichaelThorsgaard,Hæmatologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeCarolineJuhl-Christensen,Hæmatologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeBetinaSamuelsenSørensen,KliniskImmunologiskafd.,AarhusUniversitetshospitalOverlægeIlseChristiansen,Hæmatologiskafd.AalborgUniversitetshospitalOverlægeJohnBæch,KliniskImmunologiskafd.,AalborgUniversitetshospital

Indholdsfortegnelse Side1.Baggrund 4

1.1 Definitioner 4 1.2 Indikationer 4

2.Stamcellemobiliserendelægemidler 5 2.1G-CSF 5 2.2Plerixafor 53.Mobiliseringsstrategiergenerelt 6 3.1Steadystatemobilisering 7 3.2Kemo-G-CSFmobilisering 7 3.3AnvendelseafPlerixafor 84.Mobiliseringsstrategiersygdomsspecifikke 13 4.1Myelomatose 14 4.2DiffuststorcelletB-cellelymfom 14 4.3Mb.Hodgkin 14 4.4Mantlecellelymfom 14 4.5T-cellelymfom 14 4.6Follikulærtlymfom 14 4.7Transformeretfollikulært/lavmaligntlymfom 15 4.8CNSlymfom 15 4.9Burkittlymfom 15 4.10N/KT-cellelymfom,nasaltype 15 4.11Autoimmunesygdomme 155.Stamcellehøst 17

5.1Henvisning,ønsketantalCD34+ 175.2Patientforberedelse 18

5.3Aferesekatetre 195.4CD34+målingogtimingafafereseopstart 205.5Principperforaferese 215.6Høsteffektivitet 22

6.Procederingafstamcelleprodukterefteraferese 24 6.1Opbevaringogtransportafstamcelleprodukterførnedfrysning 24

6.2Volumenreduktion 24 6.3Kryopreservering 257.Procederingafstamcelleproduktvedre-infusion 29 7.1Optøning 29 7.2Re-infusion 298.Kvalitetskontrolafstamcelleprodukt 32

8.1Kvalitetskontrolafstamcellehøst-ogprodukt 329.LovgivningogVævscentertilladelse 3410.VurderingafpatientegnethedogcomorbiditetforudforHDT 35 10.1Alder 35 10.2Nyrefunktion 35 10.3Lungefunktion 36 10.4Hjertepumpefunktion 36 10.5Comorbiditetsscore 3611.HDTforløbet 38

11.1Konditioneringsregimer 38 11.2Patientlogistik 39 11.3Infektionsprofylakse 40 11.4SupportiveCare 45 11.5Transfusionsstrategi 5212.KontrolforløbefterHDT 55 12.1Organscreening 55 12.2Revaccinationsprogram 56 12.3Screeningforsekundærmalignitet 57

12.Appendiks 59

1.Baggrund

1.1 Definitioner

Vedautologhæmatopoietiskstamcelletransplantation(auto-HSCT)forståsenproces,hvorvedhæmatopoietiskestamceller,somermobiliseretogfjernet(”høstet”)fraenpatientogmidlertidigcryopreserveret,reinfunderesisammepatientefterhøjdosiskemoterapi(HDT).Formålethermederatgenetablerenormalknoglemarvsfunktionefterpotentielmyeloablativkemoterapi.Mobiliseredestamcelleriperifertblod(PBSC)fortrækkespga.enmerelempeligehøstprocedure(aferese)sammenlignetmedhøstafknoglemarv(1).TilligeseshurtigereengraftmentoggenetableringafknoglemarvsfunktionvedanvendelseafPBSC(2).Hæmatopoietiskestamcellercirkulererkunimegetbegrænsetantal,hvorformobiliseringfraknoglemarvtilblodbanenerennødvendigforudsætning.Tilmobiliseringanvendesgranulocyt-kolonistimulerendefaktor(G-CSF),entenaleneellersammenmedkemoterapi.Herudover,kananvendeschemokin-receptor(CXCR4)antagonistenplerixaforsammenmedG-CSFogevt.kemoterapi.(Sekapitel2-4).Høstprocedurenforegårvedaferese.Høstproduktetnedfryses(cryopreserveres)indtilbrug,hvordetoptøsogindgivesicentraltvenekateter48-72timereftersidstedosiscytostatika(sekapitel5-9).Højdosiskemoterapierensærdelestoksiskbehandling,hvorforderstilleskravtilalderogcomorbiditetiudvælgelsenafegnedepatienter.Cytopeniperiodenindtilengraftmentoggenetableringafknoglemarvsfunktionkræversærligunderstøttedebehandlingogpleje(sekapitel10-11).EftergennemhørtHDTmedauto-HSCTbørtilrettelæggesetopfølgningsprogrammedfokuspåimmunologiskrekonstitution,sentoksicitetogopsporingafsygdomsprogressionellerrelaps(sekapitel12)

1.2 Indikationer

Auto-HSCTefterHDTanvendesibehandlingenafmyelomatose,amyloidose,non-Hodgkinlymfomer,Hodgkinlymfomer(sekap.4)ogvisseautoimmunetilstande.Detliggerudenforrammerneafherværendeguidelinesatforholdesigtilspecifikkeindikationerforauto-HSCT,idetdissefastsættesafdesygdomsspecifikkegrupperunderDanskHæmatologiskSelskab(DHS).Overordnetseterdertaleomenbehandling,somtilbydesisåvelkonsoliderendeøjemedsomledi1.linjebehandling,såvelsomirelaps-situationervedmalignelymfo-ogimmunoproliferativesygdomme.Derertaleomentoksiskintensivbehandling,somtilbydesoptil”biologisk”alderpå65-(75)år.Behandlingenerpotentieltforbundetmedbetydeligmorbiditetogmortalitetpå1-6%,afhængigtafindikation.Dererderfortaleomenbehandling,somkunvaretagesafhæmatologiskespecialafdelingermedsærligekspertiseindenforområdet.

2.Stamcellemobiliserendelægemidler

2.1G-CSF

Interaktionenmellemknoglemarvensstromaogdehæmatopoietiskestamcellererkompleksogkundelvistkendt.Stamcellernesadhæsiontilstromaetogdermed”homing”tilknoglemarvenopretholdesietkomplekstsamspilmellemadhæsionsmolekylerpåstamcellerne,herunderchemokinreceptorenCXCR4ogstromalereceptor-ligander,bl.achemokinetStromalcell-derivedfactor-1(SDF-1),ogsåbenævntchemokine(C-X-Cmotif)ligand12(CXCL12).StimulationafknoglemarvenmedG-CSFmedførerenekspansioniantalletafstamcellerogprogenitorcellertilligemedenproliferationogmaturationiretningafmodnegranulocytter.Denmyeloideekspansionmedførerbetydeligeforandringeriknoglemarvensmikromiljø.DersesøgetproteaseaktivitetogenreduktionaffunktioneltSDF-1/CXCL12,somundernormaleomstændighederdanneskonstitutivtafstromaet,ogsomspillerenheltcentralrolleiinteraktionenmedCXCR4pådehæmatopoietiskestamceller.HervedbrydesSDF1-CXCR4bindingenogdennormaleinteraktionshomeostase,hvorveddehæmatopoietiskestamceller/progenitorceller(underetbenævntCD34+celler)mobiliserestilperifertblod(3).

G-CSFfindesiDanmarksomfilgastrim,somerhumantgranulocyt-kolonistimulerendefaktorfremstilletvedrekombinantDNAteknikienE-colistamme(Neupogen®ellerbiosimilærtZarzio®ellerNivestim®),ellerLenogastrim,somerglykosylerethumantgranulocyt-kolonistimulerendefaktorfremstilletvedrekombinantDNAteknikigensplejsedeovariecellerfrahamstere(Granocyte®).Tilligefindespegyleredeformuleringeraffilgastrimiformafpegfilgastrim(Neulasta®)ogLipegfilgastrim(Lonquex®).Alledisselægemidlerkananvendestilstamcellemobilisering(4-6).Fordosering:Sekapitel3.Forbivirkninger:sewww.lmk.dk

2.2PlerixaforPlerixaforerenchemokinreceptorantagonist,somreversibeltblokererSDF-1/CXCL12bindingentilCXCR4.DenneblokeringmedførerendosisafhængigmobiliseringafHSCtilperifertblod,nårdetanvendesalene,såvelsomvedco-administrationafG-CSF.DersesenpeakkoncentrationafHSCiperifertblodefter9-14timernårplerixaforadministreressubcutant(7).Fåstudierergennemførtmedintravenøsadministration,somtilladerdoseringsammedagsomaferesegennemføres,idetpeakkoncentrationenafHSCsesalleredeefter4timer(8).PlerixaforsynesatkunnemobilisereenhøjerefraktionafmegetprimitivetidligestamcellerCD34+/CD38-,somharmåskeerforbundetmedstørreself-renewalpotentialeogderaftidligereengraftment.YdermeresynesPlerixaforatforstærkemobiliseringenafforskelligelymfocytfraktioner,herunderNK-celler,hvorvedenplerixaformobiliseretgraftpotentieltkangiveanledningtiltidligerelymfocytrecoveryoggenetableringafsufficientimmunrekonstitution.Denkliniskebetydningheraferdogendnuikkeafklaret(9,10).PlerixaforeriDanmarkindregistrerettilbrugsammenmedforudgåendeG-CSFtilstamcellemobiliseringtilpatientersomer”poor-mobilizers”(sekapitel3).Fordosering:Sekapitel3.Forbivirkninger:Sewww.lmk.dk

3.Mobiliseringsstrategiergenerelt

3.1SteadystatemobiliseringVedsteadystatemobiliseringforståsanvendelseafG-CSFaleneover4-7dage,hvorefteraferesekanpåbegyndes.Dennestrategianvendestypiskvedstamcellemobiliseringoghøstafraskedonoreriforbindelsemedallogenstamcelletransplantation,menkanogsåanvendesiforbindelsemedafereseforudforauto-HSCT.Mangetransplantationscentre,særligtiUSAforetrækkerdennestrategiiforbindelsemedstamcellemobiliseringafpatientermedmyelomatose,mensmaniDanmarktraditioneltanvenderkemo-G-CSFmobilisering.Vedsteadystatemobiliseringertoksicitetenselvsagtlaveresammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering,ogdeterlettereatprædikteremaksimumforCD34+stigningeniperifertblod.Stamcelleudbyttetperafereseerdogiflerestudiervistgenereltatværelavereendvedkemo-G-CSFmobilisering(se3.2)ogdermedkrævesflereafereserforatopnåtilstrækkeligtantalstamceller.Detteerensærligudfordringvedmyelomatose,hvorderoftestønskesmobiliseretoghøstettilflere(2-3)HDTforløb.Dererrapporteretheltoptil35%failures,defineretsommanglendeopnåelseafminimum2x106

CD34+/kglegemsvægt,vedsteadystatemobilisering.DenoptimaledoseringafFilgastrimerikkeendeligklarlagt,ogtrodsganskemangestudierertolkningenafdatabegrænsetafetmegetheterogentstudiedesign,hvadangårstudiepopulation:Raskedonorer/patienter,børn/voksne,diagnoser(lymfomer,myelomatose,solidetumorer),samtG-CSFtype(Filgastrim,Lenogastrim,Pegfilgastrim).DoseringafFilgastrimfra5mikrogram/kg/dagheltoptil32mikrogramkg/dagharværetprøvet,ligesomadministrationafG-CSFx1versusx2dagligtharværettestet.MestudbredtestrategierdogadministrationafG-GSF10mikrogram(1MIE)/kgsubcutantx1dagligtiminimum4dageføraferesestartogfremtilafsluttetaferese,typisk5-7dage(11-16).

3.2Kemo-G-CSFmobiliseringVedkemoG-CSFmobiliseringforståsanvendelseafG-CSFiforlængelseafbehandlingmedkemoterapi(priming).Detervelkendt,atantalletafcirkulerendehæmatopoietiskestamcellerstigeriforbindelsemedknoglemarvsregenerationefterkemoterapi.Denneegenskabblevudnyttetidetidligstestamcellemobiliseringsprotokoller,indenG-CSFvartilgængelig.Induktionenafrelativknoglemarvsaplasiinducererisigselvregenerationafhæmatopoiesen,ogkandesudenpga.uspecifiktoksiskeffektpåknoglemarvsstromaetpåvirkestromaetsfunktionellekapacitettilatfastholdestamcellerneiknoglemarven.VedatkombinerekemoterapienmedG-CSFmeddetspåvirkningafSDF1-CXCR4interaktionen,sombeskrevetunderpunkt3.1,opnåsensynergistiskeffekt.Iflerestudiererkemo-G-CSFvistatøgeCD34+udbyttetpr.afereseogdermedreducere

Steady-statemobilisering• Laveretoksicitetsammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering.• Laverestamcelleudbyttesammenlignetmedkemo-G-CSFmobilisering.• G-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese

antalletafafereser.Udoverøgetudbyttepr.aferese,udnytteskemoversustumoraktivitetentilyderligeretumorreduktionoginduktionafminimalrestsygdom,forudenenreduktioniantalletafcirkulerendetumorcelleriafereseproduktet.Dererdogfortsatkontroversielt,hvorvidtlaveretumorcellekontaminationreelterforbundetmedbedrerelapsfrioverlevelse.Kemo-G-CSFmobiliseringenharogsåpotentielleulemper,idettimingenafafereseopstartermerevanskeligogmegetpatientafhængig,hvorforderkrævesdagligmålingafleukocyttalogCD34+taliregenerationsfasen.Komplikationsfrekvensen,hvadangårbehovfortransfusion,indlæggelseogantibiotikakrævendeinfektioner,erhøjeresammenlignetmedsteadystatemobilisering.Itilfældeafregulærbakteriæmiellerneutropenfebriliavildetoftesværevanskeligereatopnåtilfredsstillendeafereseudbytte(17).Detmestanvendtekemo-G-CSFmobiliseringsregimeeriv.cyklofosfamidefterfulgtaffilgastrimstimulering.Doseringenafcyklofosfamidharværevarierende,fra1g/m2heltoptil7g/m2.IDanmarkanvendestypiskenintermediærdoseringsvt.2g/m2(sekapitel4).Cyklofosfamidprimingkananvendespåtværsafsygdomskategorier,menfinderrutinemæssiganvendelsevedstamcellemobiliseringpåmyelomatosepatienter.Foratbegrænsekemoterapieksponeringenanvendesoftestsygdomsspecifikkemoterapi-primingvedmobiliseringafpatientermednon-Hodgkin-ogHodgkinlymfom.Hervedforstås,atstamcellemobiliseringenindlejresidenetableredestandardbehandling(R-)CHOP,(R-)CHOEP,(R-)ICE,(R-)DHAPetc.UafhængigtafkonditioneringsregimepåbegyndesG-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese(Sekapitel4).(11-16)

3.3AnvendelseafPlerixaforPlerixaforerindregistrerettilanvendelsesammenmedG-CSFtilstamcellemobiliseringpåpatientermedlymfomerogmyelomatosepåbaggrundaf2størrefaseIIIprospektiverandomiserededobbelblindedeplacebokontrolleredestudier(18,19).EMAgodkendelsenbaserersigpåanvendelsetilsåkaldte”poor-mobilizers”.Idissetostudieropnåedemarkantfleresuccesfuldmobiliseringpågennemsnitligfærreaferesedage.Flerestudierharvist,atplerixaforsammenmedG-CSF(overvejendeFilgastrim)effektivtkanmobiliserestamcellerhos60-90%afdepatienter,somtidligerehargennemgåetmindstetmislykketkonventioneltstamcellemobiliseringsforsøg(20).Derforeliggerkunfåprospektivedatapåtillægafplerixafortilkemo-G-CSFmobilisering,ogdataerbegrænsetafmegetstorheterogenisitetideanvendtekemoterapiregimer(21-22).Størstedelenafpatientervilkunnemobiliseresudentillægafplerixafor,ogdererderforstorinteresseiatkunneprædikteredepatienter,somer”poor-mobilizers”,ogsomikkevilkunnemobiliserespåkonventionelvismedG-CSFaleneellerkemo-G-CSF.Enrækkefaktorersom

Kemo-G-CSFmobilisering• Højeretoksicitetsammenlignetmedsteadystatemobilisering.• Højerestamcelleudbyttesammenlignetmedsteadystatemobilisering.• Oftestanvendessygdomsspecifikkemoterapipriming• G-CSF10mikrogram(1MIE)/kgs.c.x1dagligtfradag-4tilafsluttetaferese

relaterersigtilsygdomsbiologi,udbredningogisærdeleshedtidligerebehandlingogpatientalderprædiktererrisikoforutilstrækkeligstamcellemobilisering(12,23).

Fleregrupperharforsøgtatopstillealgoritmerforpræ-emptivanvendelseafplerixaforbaseretpåCD34+ogleukocytmålingeriforholdtiltidefterG-GSFopstart.FlereafdissealgoritmeranbefalerPlerixafor,hvisCD34+tal≤10-20x106trodsadækvatleukocytstigning.VedmegetlaveCD34+værdier0-2x106erdettrodsdokumenteretmuligt(24)tvivlsomt,ommanvedatanvendeplerixaforkanopnåsufficientCD34+udbytte.Ligeledessynesdetvanskeligereatopnåetsufficientmobilisering,hvisCD34+talleterfaldendeunderpågåendeaferese,sammenlignetmedsituationen,hvorCD34+talleterlavt(<10x106),mendogstigende.Fællesforalledeforeslåedealgoritmerer,atdebaserersigpåretrospektivedatafrasinglecenterstudier,hvorforenprospektivogoptimaltmulticenterevalueringerønskelig(25-28).Detersåledesvanskeligtumiddelbartatadapteredissealgoritmeriegeninstitution,idetflerefaktorersåsomvalgafkemoterapiregimertilmobilisering,detønskedemålformængdenafstamcelleroglogistisk/praktiskebegrænsningeriforholdtilhvormangeafereser,somkangennemføres,samtmulighedenforaferesehenoverweekender.

Prædiktorerfor”poormobilizers”:

• Alder>65år• Tidligerestrålebehandlingmodområdermedknoglemarv• >2linjerkemoterapi• Tidligerebehandlingmedstamcelletoksiskelægemidler

Melfalan,Fludarabin,• Refraktærsygdom• Extensivknoglemarvsinvolvering• Knoglemarvscellularitet<30%• Tidligeremislykketstamcellemobiliseringsforsøg

Overordnetkanfølgendealgoritmeværevejledendeforpræemptivanvendelseafplerixafor:

Planlagtaferesedagnr.

Leukocyttal CD34+ 0 +1 +2 +3 >+3

>5x109/log

stigende

<2x106/l FortsætG-CSF

FortsætG-CSF

Tillægevt.Plerixafor

FortsætG-CSF

Tlllægevt.Plerixafor

*AfbrydogplanlægnymobiliseringmedPlerixafor

>5x109/log

stigende

>2x106/log

<10x106/l

FortsætG-CSF

FortsætG-CSFTillæg

Plerixafor

FortsætG-CSFTillæg

Plerixafor

>5x109/log

stigende

>5-10x106/log

faldende

FortsætG-CSF

G-CSFTillægevt.Plerixafor

G-CSFTllægevt.Plerixafor

G-CSFTillægevt.Plerixafor

*HosenkeltepatientermedlavtCD34ogleukocyttalefterdag3,hvordetskønnesatdervilkommeenforsinketregenerationogstigningiCD34+tallet,kanovervejesfortsatG-CSFstimulationogsåefterdag3.

Vedpræ-emptivanvendelseafplerixaformåforventningertilhøstudbytteafstemmes,såledesatmantilstræberatopnåminimumsmåletforatkunnegennemføreétHDTforløb(≥ 2x106/kg).Ialletilfældemåforetagesenvurderingbaseretpådenaktuellepatientssituation.Vedbehovforremobiliseringsforsøgkanmanmedfordelogunderhensyntagentilremissionsstatusafgrundsygdommenladegå4-5uger,indennyprimingiværksættes,ligesomnytprimingregimemedHDAraCbørovervejes(29).Inoglesituationer(oftestmyelomatose),kanman,såfremtdenkliniskesituationtilladerdet,medfordelventeendnulængereogforlængeinduktionsbehandlingenmed1-3serier.Disseanbefalingereralenebaseretpåkliniskerfaring.Standarddoseringafplerixaforer0,24mg/kglegemsvægt/dagadministreret6-11timerindenpåbegyndelseafafereseogmedminimum4dagesforudgåendeG-CSFsvt.10mikrogramprkg.Forpatientermedlegemsvægt≤83kgmedanvendesfixeretdosispå20mg.DererikkesikkerevidensforatfordobleogdeleG-CSFdosis.DosisafPlerixaforbørikkeoverskride40mg/dag.G-CSFfortsættesdagligtoggives1timeførPlerixafor(typiskaftenenførplanlagtaferese).Derforeliggerdata,hvorplerixaforeradministreretsåtidligtsom15-17timerføraferesestart,ligesomdererdata,somindikereretmegettidligCD34+peakkun3timerefterplerixaforindgiftForeløbiganbefalesdogatfølgerekommandationenmedsubkutanadministration6-11timerføraferese.

Itilfældeafnedsatnyrefunktionmedkreatininclearence20-50ml/minreduceresdosistil0,16mg/kg.Vedkreatininclearence<20ml/minogpatienterihæmodialysefindesingenerfaringer.

Referencer:

1. VellengaEetal.Autologousperipheralbloodstemcelltransplantationinpatientswithrelapsedlymphomaresultsinacceleratedhaematopoieticreconstitution,improvedqualityoflifeandcostreductioncomparedwithbonemarrowtransplantation:theHovon22study.BrJHaematol2001;114(2):319-26.

2. VoseJMetal.Autologoustransplantationforaggressivenon-Hodgkin'slymphoma:resultsofarandomizedtrialevaluatinggraftsourceandminimalresidualdisease.JClinOncol20021;20(9):2344-52

3. PetitIetal.G-CSFinducesstemcellmobilizationbydecreasingbonemarrowSDF-1Andup-regulatingCXCR4.NatureImmunology2002;3(7):687-94.

4. JuanKWetal.Pegylatedgranulocyte-colonystimulatingfactorversusnon-pegylatedgranulocyte-colonystimulatingfactorforperipheralbloodstemcellmobilization:Asystematicreviewandmeta-analysisJClinApher.2017Dec;32(6):517-542.

5. LanzaFetal.Acomparativeanalysisofbiosimilarvs.originatorfilgrastimincombinationwithplerixaforforstemcellmobilizationinlymphomaandmultiplemyeloma:apropensity-scoreweightedmulticenterapproach.AmJHematol.2017Sep;92(9):E557-E559

6. LisenkoKetal.Comparisonofbiosimilarfilgrastim,originatorfilgrastim,andlenograstimforautologousstemcellmobilizationinpatientswithmultiplemyeloma.Transfusion.2017Oct;57(10):2359-2365.

7. LilesWC,BroxmeyerHE,RodgerE,etal.MobilizationofhematopoieticprogenitorcellsinhealthyvolunteersbyAMD3100,aCXCR4antagonist.Blood.2003;102:2728-2730.

8. CashenAFetal.PhaseI/IIStudyofIntravenousPlerixaforAddedtoaMobilizationRegimenofGranulocyteColony-StimulatingFactorinLymphomaPatientsUndergoingAutologousStemCellCollection.BiolBloodMarrowTransplant.2017Aug;23(8):1282-1289.

9. JantunenE.Plerixaforformobilizationofbloodstemcellsinautologoustransplantation:Anupdate.ExpertOpinBiolTher.2014;14(6):851-61

10. WorelNetal.InfluenceofplerixaforonthemobilizationofCD34+cellsubpopulationsandlymphocytesubtypes.Transfusion.2017Sep;57(9):2206-2215

11. KoloninMG,SimmonsPJ.Stemcellmobilization,methodsandprotocols.Springerprotocols,HumanaPress.ISBN978-1-61779-943-3(eBook)

12. MohtyMetal.Autologoushaematopoieticstemcellmobilisationinmultiplemyelomaandlymphomapatients:ApositionstatementfromtheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.BoneMarrowTransplantation2014;49(7):865-72.

13. GiraltSetal.Optimizingautologousstemcellmobilizationstrategiestoimprovepatientoutcomes:consensusguidelinesandrecommendations.BiolBloodMarrowTranspl2014;20(3):295-308

14. GertzAM.Currentstatusofstemcellmobilisation.BritishJournalofHaematology2010150(6):647-62.

15. DuongHKetal.PeripheralBloodProgenitorCellMobilizationforAutologousandAllogeneicHematopoieticCellTransplantation:GuidelinesfromtheAmericanSocietyforBloodandMarrowTransplantation.BiologyofBloodandMarrowTransplantation2014;20(9):1262-73.

16. BensingerWetal.Improvingstemcellmobilizationstrategies:Futuredirections.BoneMarrowTransplantation2009;43(3):181-95.

17. KhouriJetal.NeutropenicfeverduringperipheralbloodprogenitorcellmobilizationisassociatedwithdecreasedCD34+cellcollectionandincreasedapheresiscollectiondays.JClinApher.2017Nov14.doi:10.1002/jca.21605

18. DiPersioJFetal,PhaseIIIprospectiverandomizeddouble-blindplacebo-controlledtrialofplerixaforplusgranulocytecolony-stimulatingfactorcomparedwithplaceboplusgranulocytecolony-stimulatingfactorforautologousstem-cellmobilizationandtransplantationforpatientswithnon-Hodgkin'slymphoma.JClinOncol.20091;27(28):4767-73

19. DiPersioJFetal.PlerixaforandG-CSFversusplaceboandG-CSFtomobilizehematopoieticstemcellsforautologousstemcelltransplantationinpatientswithmultiplemyeloma.Blood.2009;113(23):5720-6.

20. TanhehcoYCetal.TheevolvingroleofPlerixaforinhaematopoieticprogenitorcellmobilization.Transfusion2013;53(10):2314-26.

21. DuganMJetal.Safetyandpreliminaryefficacyofplerixafor(Mozobil)incombinationwithchemotherapyandG-CSF:anopen-label,multicenter,exploratorytrialinpatientswithmultiplemyelomaandnon-Hodgkin'slymphomaundergoingstemcellmobilization.BoneMarrowTransplant.2010Jan;45(1):39-47.

22. ZhuJetal.Plerixaforandgranulocyte-colony-stimulatingfactorformobilizationofhematopoieticstemcellsforautologoustransplantationinChinesepatientswithnon-Hodgkin'slymphoma:arandomizedPhase3study.Transfusion.2018Jan;58(1):81-87.

23. OlivieriJ.Predictingfailureofhematopoieticstemcellmobilizationbeforeitstarts:thepredictedpoormobilizer(pPM)score.BoneMarrowTransplant.2018Jan12.doi:10.1038/s41409-017-0051-y

24. BilginYMetal.EvaluationoftheDutchguidelineforjust-in-timeadditionofplerixafortostemcellmobilizationinpatientswhofailwithgranulocyte-colony-stimulatingfactor.Transfusion2015;55(5):1021-7.

25. JantunenEetalKineticsofbloodCD34(+)cellsafterchemotherapyplusG-CSFinpoormobilizers:implicationsforpre-emptiveplerixaforuse.AnnHematol.2012Jul;91(7):1073-9.

26. PartanenA.Preemptiveplerixaforinjectionaddedtopegfilgrastimafterchemotherapyinnon-Hodgkinlymphomapatientsmobilizingpoorly.AnnHematol.2017Nov;96(11):1897-1906.

27. MohtyMetal.Plerixaforinpoormobilizerswithnon-Hodgkin'slymphoma:amulti-centertime-motionanalysis.BoneMarrowTransplant.2018Mar;53(3):246-254

28. DouglasKWetal.UKconsensusstatementontheuseofplerixafortofacilitateautologousperipheralbloodstemcellcollectiontosupporthigh-dosechemoradiotherapyforpatientswithmalignancy.JClinApher.2018Feb;33(1):46-59

29. TarellaCetalHigh-doseara-Cwithautologousperipheralbloodprogenitorcellsupportinducesamarkedprogenitorcellmobilization:anindicationforpatientsatriskforlowmobilization.BoneMarrowTransplant.2002Dec;30(11):725-32

4.Mobiliseringsstrategiersygdomsspecifikke

ForuddybendeinformationogspecifikkeindikationerforHDTmedauto-HSCThenvisestildesygdomsspecifikkenationalebehandlingsrekommandationerogrekommandationerforstamcelletransplantationunderDanskHæmatologiskSelskab.IDanmarkanvendesheltovervejendekemo-G-CSFmobiliseringmedkemoterapi-primingmedenkelt-ellerflerstofs-kombinationsregimermedaktivitetoverforgrundsygdommen.Valgafbehandlings-ogprimingregimerkanvariere,mennedenforerfordeenkeltesygdommeanførtdemestalmindeligtanvendtemobiliseringsregimer.UafhængigtafvalgafmobiliseringsregimeanbefalesopstartafG-CSFstimulation10mikrogram/kglegemsvægtfradag-4.Førsteplanlagteaferesedagdefineressomdag0,somforetrækkesatværemandage.Hervedoptimeresmulighederforatgennemføredetnødvendigeantalafereserindenweekenden.Følgendeanbefalingerbyggerpådataindhentetfrade6hæmatologiskecenterafdelingeriDanmark.Kundehyppigstanvendtemobiliseringsregimerermedtaget.Vedallelymfomtypertilstræbessomudgangspunktetsamletafereseresultatpåmin.2x106CD34+/kgmåltpåproduktetførnedfrysning.Oftestindividualiseresmåletafhængigtafmobiliseringskinetikken.Vedmyelomatosetilstræbesoftestetsamletafereseresultatsomtillader2-3HDTforløb.Vedr.minimumskravforantalletafCD34+celler,sekapitel5.1.Vejledendeoversigt:

4.1Myelomatose Auto-HSCTanvendesrutinemæssigti1.linje-behandlingenafyngremyelomatosepatienteroptil65-(70)år(1).DervilofteværeindikationforHDTmedauto-HSCTsomkonsolideringvedførsteprogression,forudsatatvarighedenafførsteremissionharværettilfredsstillende.Efterinduktionsbehandlingogveddokumenteretresponsgivesstamcellemobiliserendebehandlingmedhøjdosis-cyklofosfamid2g/m2.4.2DiffuststorcelletB-cellelymfomAuto-HSCTanvendesvedrelaps/refraktærsygdom.Typiskgivessomsalvage-behandlingR-ICEellerR-DHAP,ligesomR-GDPkananvendes.Vedkemosensitivsygdomgennemføresstamcellemobiliseringoghøstefter2.eller3.induktionsbehandling(2).Somhovedregelgennemføresstatusundersøgelser(PET-CTogvedknoglemarvsinvolveringknoglemarvsundersøgelse)efter2.behandlingsserie..4.3Mb.HodgkinAuto-HSCTanvendesvedrelaps/refraktærsygdom.Typiskgivessomsalvage-behandlingICE,GDPellerDHAP.Vedkemosensitivsygdomgennemføresstamcellemobiliseringoghøstefter2.eller3.induktionsbehandling(3).Somhovedregelsgennemføresstatusundersøgelser(PET-CTogvedknoglemarvsinvolveringknoglemarvsundersøgelse)efter2.behandlingsserie.4.4MantlecellelymfomKonsoliderendeauto-HSCTanvendessom1.linje-behandling.IhenholdtilDenNordiskeMantlecelleprotokol(R-MaxiCHOP/R-AraCalternerende)lavesstatusundersøgelserinkl.knoglemarvsundersøgelseefter4.eller5.seriekemoterapi,ogvedsufficientresponshøstespatientenefter6.behandlingsomerHD-araC(3g/m2vedalder<60årog2g/m2vedalder≥60år)(4).4.5PerifertT-cellelymfomKonsoliderendeauto-HSCTanbefalesiforlængelseaf1.linje-behandlingtildeflesteperifereT-cellelymfomer,dogundtagetALCLALK+.Vedgodtresponshøstespatientenefter4.eller5.CHOEP(vedalder<60år)ellerCHOP(vedalder>60år)(5).Relaps-patienter,somikketidligereerautologttransplanteret,ogsomikketiltænkesallo-HSCT,kanireglenhøstesundersalvage-behandlingmedICEellerDHAPellerlignende(sekap.4.2DLBCL).4.6FollikulærtlymfomPatienteroptil65(-70)årmedtidligtrelaps(<3år)efter1.linjeimmunkemoterapiellervedhøjrisikoFLIPIog/eller2.ellersenererelapsogkemosensitivsygdombørovervejesbehandletmedHDTogauto-HSCT(6).Dererikkekonsensusfor,hvornårdissepatienterskalstamcellehøstes,

menstamcellehøstbørunderalleomstændighedergennemføresindenpåbegyndelseafstamcelletoksiskbehandling(f.eksfludarabin).TypiskanvendesprimingmedHD-cyklofosfamid2g/m2ellerR-CHOP.4.7Transformeretfollikulærtlymfom/lavmaligntlymfomAfhængigaftidligereanvendteregimerkanpatienternef.eks.høstesefterbehandlingmedR-CHOP,R-CHOEP,R-ICEellerR-DHAP.Seovenfor(7,8)4.8CNSlymfomHDTmedauto-HSCTsomkonsolideringefterinduktionsbehandlingmedMTX-AraC-Thiotepa-Rituximab(MATRix)ogkonditioneringmedBCNU-Thiotepakananvendessomkonsoliderende1.linjeellerrelapsbehandlingtilyngrepatienter60-(65)årmedPCNSL(9,10).Stamcellemobiliseringforetagestypiskefter2.behandlingmedMATRix.4.9BurkittlymfomPga.desærdelesgoderesultaterved1.linje-behandlingtilråderdendanskeBurkitt-lymfomgruppeikkeauto-HSCTsomkonsolideringi1.linje.Vedrefraktærsygdom/relapserprognosensærdelesdårlig.Derfindeskunfåstudier,somomhandlerdenoptimalebehandlingafvoksnepatientermedentenprimærrefraktærsygdomellerrecidivafsygdommen.Somsalvage-kemoterapikanforsøgesmedR-ICEellerR-DHAP,somereffektivtvedandretyperafhøjmalignelymfomer(seovenfor).4.10NK/T-cellelymfom,nasaltypeEnsjældenformformaligntlymfomerekstranodalNK/T-cellelymfom,somersærdelesresistentforantracyclinholdigkemoterapi.NK/TcellelymfomnasaltypeoptrædermerehyppigtiAsien.DererpubliceretgodebehandlingsresultatermedsalvagebehandlingmedSMILE-regimet(dexametason,methotrexat,ifosfamid,etoposidogoncospar)ogkonsolideretHDTmedauto-HSCT,hvorkonsolideringenbestårBEAM,alternativtietoposid,cyclofosfamidogTBI(11).4.11AutoimmunesygdommeNogleautoimmunesygdommesåsomsystemisksclerodermiogMultipleSclerosekanmedfordelbehandlesmedHDTmedauto-HSCTudenandenindledendebehandlingendmobiliseringmedHD-cyklofosfamid.KonditioneringenbestårafHD-cyklofosfamidogATGsamtSolu-Medrolihøjedoser.Patientudvælgelseneraltafgørendehosdennepatientgruppe.Hvispatienterneerforprægetafderesgrundsygdom,erderøgetrisikoforpermanentesenfølger(12).

Referencer:

1. GayFetal.Chemotherapypluslenalidomideversusautologoustransplantation,followedbylenalidomideplusprednisoneversuslenalidomidemaintenance,inpatientswithmultiplemyeloma:arandomised,multicentre,phase3trial.LancetOncol.2015;16(16):1617-29.

2. GisselbrechtCetal.Rituximabmaintenancetherapyafterautologousstem-celltransplantationinpatientswithrelapsedCD20(+)diffuselargeB-celllymphoma:finalanalysisofthecollaborativetrialinrelapsedaggressivelymphoma.JClinOncol2012;30:4462-9.

3. RanceaMetal.High-dosechemotherapyfollowedbyautologousstemcelltransplantationforpatientswithrelapsed/refractoryHodgkinlymphoma.CochraneDatabaseSystRev.2013

4. GeislerCHetal.Long-termprogression-freesurvivalofmantlecelllymphomaafterIntensivefront-lineimmunochemotherapywithinvivo-purgedstemcellrescue:anon-randomizedphase2multicenterstudybytheNordicLymphomaGroup.Blood2008;112(7):2687-93.

5. d'AmoreFetal.Up-frontautologousstem-celltransplantationinperipheralT-celllymphoma:NLG-T-01.JClinOncol.2012;30(25):3093-9.

6. DreylingMetal.ESMOGuidelinesWorkingGroup.Newlydiagnosedandrelapsedfollicularlymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.2014;25:76-82.

7. VillaDetal.Favorableoutcomesfromallogeneicandautologousstemcelltransplantationforpatientswithtransformednon-follicularindolentlymphoma.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:1813-8.

8. CasuloCetal.Transformedfollicularnon-Hodgkinlymphoma.Blood.2015;125:40-7.9. FerreriAJ,editorAdditionofThiotepaandRituximabtoantimetablolitessignificantly

improvesoutcomeinprimaryCNSLymphoma:FirstrandomizationoftheIELSG32Trial.InternationalConferenceonMalignantLymphomas;2015;Lugano,Switzerland

10. SoussainCetal.Intensivechemotherapyfollowedbyhematopoieticstem-cellrescueforrefractoryandrecurrentprimaryCNSandintraocularlymphoma:SociétéFrançaisedeGreffedeMoëlleOsseuse-ThérapieCellulaire.JClinOncol.2008May;26(15):2512-8.

11. KimSJetal.InductiontreatmentwithSMILEandconsolidationwithautologousstemcelltransplantationfornewlydiagnosedstageIVextranodalnaturalkiller/T-celllymphomapatients.AnnHematol.2015;94(1):71-8.12. RebeiroPetal.Theroleofautologoushaemopoieticstemcelltransplantationinthetreatmentofautoimmunedisorders;InternMedJ.2016;46(1):17-28.

5.Stamcellehøst

5.1.HenvisningogønsketantalCD34positivecellerAnbefaling:Enhenvisningtilhøstafstamcellerogreinfusionskalforeliggeførprocedurenpåbegyndes.Henvisningentilstamcellehøstbørindeholde

• Patientidentitet• Tentativtidsplanforhøst• ØnsketantalafCD34positiveceller/kgpatientvægt• Produkttype• Autoriseretsignatur(papirformat/digitalautoriseretsignatur)

Oplysningeromforudgåendekemoterapi,mobiliseringsregime,komorbiditetogdiagnosekanværenyttigeinformationeriforholdtilatkunnevurderepatientensmobiliseringsevne,samteffektivitetafhøsten(sidstenævntef.eks.vedamyloidose).Henvisningentilreinfusionafstamcellerbørindeholde

• Recipientidentitet• Reinfusionsdato• ØnsketantalCD34positiveceller/kgpatientvægt• Patientvægt• Produkttype,såfremtderkanværeflere• Autoriseretsignatur(papirformat/digitalautoriseretsignatur)

Baggrund:Konsensuspåminimum2x106CD34positiveceller/kgpatientvægtmåltpåproduktførnedfrysningervalgtudfradegenerelleinternationaleanbefalingerfraekspertgrupper,publikationeroverstudier,surveys,reviews,workingpartiesiEBMT,guidelinesherunderFACT-JACIEstandard7thedition(1,2,3,4,5).

Referencer:

1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.2. GiraltSetal.ASBMT.OptimizingStemCellMobilizationStrategiestoImprovePatient

Outcomes:ConsensusGuidelinesandRecommendations.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:295-308.

3. DuongHK.PBSCmobilizationGuidelinesfromASBMTBiolBloodMarrowTranspl20144. JatunenEandFruenhaufS.Importanceofbloodgraftcharacteristicsinauto-SCT:

implicationsforoptimizingmobilizationregimens.BoneMarrowTransplant.2011;46:627-635.

5. BensingerWetal.Factorsthatinfluencecollectionandengraftment.JClinOncol.1995;13:2547-2555.

5.2PatientforberedelseInformationogsamtykke:Patientenskalinformeresomprocedurenoghavemulighedforatstillespørgsmål.Detteskaldokumenteresiformafinformeretsamtykkeihenholdtillokaleretningslinjer.Behandlingsansvarliglægeskalindhenteinformeretsamtykkeogudtagningsansvarliglægesikre,atderforeliggerinformeretsamtykke.Dokumentationominformeretsamtykkeskalgemmesihenholdtilgældendelovgivningogstandarder(1,2,4).Enpraktiskløsningkanværeetafkrydsningsfeltpårekvisitionen,derangiver,omdererindhentetinformeretsamtykke,uansetihvilkenafdelingstamcellehøstenudføres.Medicinskvurdering:Vedhenvisningtilstamcellehøst,skalderforeliggeretningslinjerformedicinskvurderingafpatienten.Detteindebærerenvurderingafrelativekontraindikationerforstamcellehøsteniformafenopvejningaffordeleogrisiciforpatienten.DeranbefalesskærpetopmærksomhedvedpatienteriAK/trombocytfunktionshæmmendebehandlingmedforudgåendeovervejelservedrørendejustering/pauseringafdenne.Pågåendeinfektionerikkeenkontraindikation,menderskalværetagetstillingtilevt.antibiotiskbehandling.Kardiologiskvurderingindgårsomendelafdensamledepatientbehandling,ogdererikkekravomEKG,medmindrederforeliggerkardiologiskindikation.Dagenførellerpådagenforstamcellehøstskalderforetagesenvurderingafpatientensalmenetilstandogblodprøvesvariforholdtilomstamcellehøstskalgennemføres,f.ekspågåendeinfektion.ForudforstamcellehøstskalderforeliggestamcellehøstblodprøvesvariformafEVF,leukocyttalinkl.differentialtælling,antalskoncentrationafCD34+talsamtsmittemarkører(anti-hiv,HBsAg,anti-HBc,anti-HCVsamtsyfilisscreening).AntalskoncentrationenafCD34+celleriperifertblodvilangive,omdererindikationforopstart(seogsåafsnit5.4).Smittemarkørerskaltagesihenholdtilgældendelovgivningogstandarderogmåmaksimaltvære30dagegamlepåhøstdagen(1,3).SmittemarkørerskalanalyserespåetafStyrelsenforPatientsikkerhedsgodkendtetestcentreihenholdtilvævsloven(3).Smittemarkørerskaltagesafhensyntilevt.smitterisikounderopbevaringafproduktet.Screeningspositiveprodukterskalopbevaressåledes,atsmitterisikominimeres,f.eksvedopbevaringafprodukterpositiveforsmittemarkøreriseparatfryserelleridedikeretområdeikvælstofidampfase(1,3).Deøvrigeblodprøveranvendesmhp.optimalindstillingafopsamlingspræferenceunderstamcellehøsten.Enstigningileukocyttalkanogsågiveenindikationfortimingafstamcellehøst,specielt,hvisdereranvendtkemomobilisering(seogsåafsnit3.2).Detkanderudoveranbefalesathavemåltudgangsværdierforhenholdsvis:Hb,Na+,K+ogCa++.UnderstamcellehøstenvilniveauetafCa-ionerfalde,idetderanvendescitratsomantikoagulans,ligesomenforskydningafelektrolytterkanforekomme(seogsåafsnit5.5).Dererrisikofortrombocytopeni,somfølgeafproceduren,hvilketspecieltgørsiggældendevedprocederingafetstortblodvolumen(LargeVolumeLeukapheresis)(5,6).

Følgendegrænseværdierforblodprøveranbefales:Hb≥5,0mmol/LTrombocyttal≥20mia/LCa++,Na+ogK+inormalområde.Eventuelletransfusionerskalforegåindenellerefterstamcellehøstenogikkeunder,dadettevilforstyrreafereseudstyretsindstillingafinterface(lagdelingafcellelagundercentrifugeringen),hvilketpotentielvilforringehøsteffektiviteten.

Referencer:

1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.2. BekendtgørelseafSundhedslovenhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/9033. Bekendtgørelseaflovomkravtilkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævog

celler(Vævsloven).https://www.retsinformation.dk/eli/lta/2014/9554. Vejledningominformationogsamtykkeogomvideregivelseafhelbredsoplysninger

https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=210765. GiraltSetal.ASBMT.OptimizingStemCellMobilizationStrategiestoImprovePatient

Outcomes:ConsensusGuidelinesandRecommendations.BiolBloodMarrowTransplant.2014;20:295-308.

6. DuongHK.PBSCmobilizationGuidelinesfromASBMTBiolBloodMarrowTranspl2014

5.3Aferesekatetre Stamcellehøstkanforetagesviaperiferellercentraladgang.Vedanlæggelseafcentraladgangskalpatientenforindeninformeresomrisiciveddette.Periferadgangkananlæggesultralydsvejledtiafereseambulatoriet(1).Stamcellekatetreskalhaveenviskaliberogkonsistensforatsikretilstrækkelighøjtin-letflowpå80ml/min(flowfrapatiententilmaskinen).Iforbindelsemedperiferadgangkandialysekatetreanvendes,mensdervedul-vejledtperiferadgangkananvendes45mmlangevenflon(16-17G).Vedcentraltkateteranvendesetstiftdobbeltløbetkateter,f.eks.Quintonkateter(2,3).

Referencer:

1. GopalasingamNetal.Asuccessfulmodeltolearnandimplementultrasound-guidedvenouscatheterizationinapheresis.JClinApher2017;1-7.

2. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.GiraltS.Optimizingautologuousstemcellmobilizationstrategiestoimprovepatientoutcomes.Consensusguideline2014.

5.4CD34+målingogtimingafafereseopstart Anbefaling: ISHAGE (International Society of Hematotherapy and Graft Engineering) flowcytometrisk gatingstrategimedsingle-platformassaybøranvendestilmålingafCD34+celler(1,2,3).AntalCD34+celleriperifertblodvedopstartafaferesesammemorgenellerdagenfør:

• <10CD34+celler/µL:Sjældentopstartafaferese,menkanovervejesafhængigtafpatient/diagnose.

• 10-20CD34+celler/µL:Opstartafafereseafhængerafpatientensmobiliseringskinetik.• >20CD34+celler/µL:Sædvanligvisopstartafaferese.

Baggrund:Identifikation af stamceller: Der er generelt konsensus om at ekspression af molekylet CD34definerer en celle som værende en hæmatopoietisk stamcelle. Der bør dog skelnes mellemtermerne CD34 positive celler og stamceller, da en CD34 positiv cellepopulation indeholderfunktionelt meget forskellige CD34+ subpopulationer. Fordelingen af disse afhænger af kilden,patologi,behandling,mådenhvorpåcellerhøstesogexvivobehandlingenafcellerne.SåselvomdeflestehæmatopoietiskestamcellerudtrykkerCD34,erdetikkeensbetydendemedatalleCD34+cellererstamceller.Trodsdettefaktum,erderoftestpositivkorrelationmellemantalletafCD34+cellerperkilopatientvægtogtidentilhæmatopoietiskeengraftment.Derersåledesilitteraturenbred enighed om at markøren CD34+ er en velegnet surrogatmarkør til identifikation afselvfornyende,pluripotentehæmatopoietiskestamceller(1,2,3).Trodsforskelleihøsteffektivitetmellem forskellige mobiliseringsregimer, korrelerer præ-aferese CD34+ antallet i perifert blodoverordnetgodtmedmængdenafCD34+cellerihøstproduktet.SometmålforhvorvidtmanskalpåbegyndeaferesepåetmåltCD34+tal,kanmansommålforprognoseforantalhøstedeCD34+celleranvendeflg.overordnenderetningslinjer:Det opsamlede antal CD34+ celler x 106 pr. kg kropsvægt er ca. 1/10 af detmålte antal CD34+cellerpr.µLperifertblod.Dvs.vedetmorgentalpå45CD34+cellerpr.µLkander forventesethøstudbyttepå4,5x106CD34+celler/kg(4).Flerefaktorerkandogpåvirkeudkommet,herunderleukafereseudstyr,forløbafaferesenellerpatientrelateredefaktorer(eks.leukocyttal,diagnose).Stamcellehøstkanopstartes,hvismanforventeratkunneopnåmindst1mioCD34+celler/kg.

Referencer:

1. Barnett D et al. (1999). Guideline for the flow cytometric enumeration of CD34+haematopoietic stem cells. Prepared by the CD34+ haematopoietic stem cell workingparty. General Haematology Task Force of the British Committee for Standards inHaematology.ClinLabHaematol.1999;21(5):301-8.

2. Sutherland D et al (1996) The ISHAGEGuidelines for CD34+ Cell Determination by FlowCytometry.JournalofHematotherapy5:213-226(1996)

3. Sutherland D.R., Keeney M., Gratama J.W (2003) Enumeration of CD34+ hematopoieticsem and progenitor cells, p.6.4.1-6.4.23. Current Protocols in Cytometry by J.P.Darzynkiewieczetal.

4. DouglasK,Experiencewithapheresisproceduresafterplerixaformobilization:Fruehauf,Zeller&Calandra(eds).Noveldevelopmentsinstemcellmobilization:focusonCXCR4.Springer2011.

5.5PrincipperforafereseBaggrund:Denmestanvendtemetodeforopsamling(høst)afhæmatopoietiskestamcellereraferese.Metodenanvendesbådeiforbindelsemedallogeneogautologetransplantationsforløb.MåleteratopnåsåhøjtetantalCD34+stamcellersommuligtveddenenkeltehøst(højhøsteffektivitet),samtidigmedattilblandingaføvrigecelletyperminimeres.Detgrundlæggendeprincipforcelleopsamlinger,atmanudnyttercellernesforskelligevægtfylde.Nårfuldblodfrapatientenføresoveriafereseudstyrettilsættesantikoagulans(citrat),dernæstseparerescellernevedcentrifugeringitrelag.Derødeblodlegemerhardenhøjestevægtfylde,ogdevilderforlæggesignederst.Detmidterstelagbetegnesbuffycoatinterfaceogindeholdertrombocytter,leukocytterogCD34+stamceller.Detøverstelagbestårafplasma.Blandtcellerneiinterfaceerdermindreforskelleivægtfylde,mengrænserneoverlapper,ogopsamlingafenvismængdetrombocytterogøvrigemononukleærecellerkanikkeheltundgås.Derfindes2systemerianvendelsetilstamcellehøst,baseretpåhenholdsvisintermitterendeversuskontinuerligopsamling.OpsamlingafdeCD34+stamcellerkanløbendeoptimeresvedfinjusteringafaferesemaskinensindstillingerunderproceduren.Pånyereapparaturforegårdennefinjusteringautomatiskviaoptiskesensorer.Øvrigeceller(erytrocytter,trombocytter)samtplasmareturneressåvidtmuligttilpatienten.Afhængigafprocedurensvarighedvilpatientendesudenmodtageenikkeubetydeligmængdeantikoagulansvedreturløbet.Dettepåvirkerniveauetafcalcium-ioneriblodet,hvorfortilførselafCa2+kanværenødvendig.SymptomerpåfaldendeniveauafCa2+-ionereriførsteomgangsåkaldtcitratføling,somvisersigiformafsitrenilæberogfingerspidser.Calciumkantilføresentenprofylaktiskellervedsymptomer,dettegøresenteniformafbrusetabletterellersominfusionudfraforudgåendemålingafserumCa2+.Samletsetkander,afhængigafafereseapparaturogpatientvariation,væreforskelpåbådehøsteffektivitet,produktvolumenogandelenaføvrigecellersommedtagesiproduktet.Daproduktetsvolumendesudenkanvariere,kandetefterfølgendeværenødvendigtatudførevolumenreduktionforatopkoncentreredeopsamledeCD34+stamceller(seafsnit6.2).

Referencer:

1. WuFetal.ComparingperipheralbloodstemcellcollectionusingCOBESpectra,HaemoneticsMCS+andBaxterAmicus.TransfusionandApheresisScience2012;47:345-350.

2. BrauningerSetal.Mobilizedallogeneicperipheralstem/progenitorcellapheresiswithSpectraOptiav.5.0,anovel,automaticinterface-controlledapheresissystem:resultsfromthefirstfeasibilitytrial.VoxSanguinis2011;101:237-246.

5.6HøsteffektivitetHøsteffektivitet(collectionefficiency,CE)angiver,hvorstorenprocentdelafdeperiferecirkulerendeCD34+celler,deropsamlesunderenstamcellehøstmedhensyntagentilvolumenafprocederetblod(2).StudierharvistenlineærsammenhængmellempræafereseperifertCD34talogindholdetafCD34+celleriproduktet.Dettetagerdogikkehensyntildetprocederedeblodvolumen.HvispatientenmobilisererCD34+cellertilperifertblodunderhøstenvilman,vedatøgevolumenafprocederetblodvolumen,kunneøgeantalletafopsamledeCD34+celler.Høsteffektivitetkanudregnespåtomåder.Enmetode,hvordertageshensyntilpost-afereseCD34taliperifertblod(benævnesilitteraturenCE1)samtenmetode,hvormanikketagehensyntilpost-afereseCD34+talletiperifertblod(benævnesCE2).SomstandardiDanmarkanvendesCE2.Formel:

𝐶𝐸2 % = !"#!$ !"#$ ! !"! ! !"#$%&' !" !"#$%#&$ !"#$%&%"%' ! !"#!$ !"#$ /!" ! !"#$%"# !"#$

Anvendelseafhøsteffektivitet:Kvalitetskontrolafafereseprocedurenog–maskinerne(3):

• MonitoreringafCEovertid(statistiskproceskontrolmedkontrolkort).• Performanceafindividuellemaskiner.• Valideringafnyemaskiner.

Forudsigelseafhøstresultatet(CD34predictiontool):Vedbrugafenantagetellerkendthøsteffektivitet(medianCE2)kanformlenanvendestilatforudsigeresultatetafstamcellehøsten:

𝐴𝑛𝑡𝑎𝑙 𝐶𝐷34 𝑥 10!𝑖 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡= 𝑀𝑒𝑑𝑖𝑎𝑛 𝐶𝐸2 𝑥 𝐶𝐷34 /𝑚𝑙 𝑖 𝑝𝑒𝑟𝑖𝑓𝑒𝑟 𝑏𝑙𝑜𝑑 𝑥 𝑚𝑙 𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑑𝑒𝑟𝑒𝑡 𝑓𝑢𝑙𝑑𝑏𝑙𝑜𝑑

MedianCE2erdenmedianehøsteffektivitetudregnetfordetpågældendecenter.Ihverdagenkanhøsteffektivitetenanvendessomparameterforhvorstortetblodvolumen,derskalprocederesforatopnådetønskedeantalCD34+celleriproduktet.Eksempelviskanenøgningtil2,7xblodvolumenbetydeatdetønskedeantalcellerkanopsamlespåénhøstdag.Omvendtkandetprocederedeblodvolumensænkestilf.eks1,5xblodvolumenhvisenpatientharethøjtpræafereseCD34tal,hvilketførertilathøstenafsluttestidligerepådagen.

Referencer:

1. HosingCetal.PeripheralbloodstemcellyieldcalculatedusingpreapheresisabsoluteCD34+cellcount,peripheralbloodvolumeprocessedanddonorbodyweightaccuratelypredictsactualyieldatmultiplecentres.Transfusion2014;54(4):1081-1087

2. CousinsAFetal.HPC-AdosepredictionontheOptiacellseperatorbasedbenchmarkCE2collectionefficiency:Promotingclinicalefficiency,minimizingtoxicity,andallowingqualitycontrol.JClinAph2015;30:321-328.

6.Procederingafstamcelleprodukterefteraferese_______________________________________________________________________________ 6.1Opbevaringogtransportafperiferestamcelleprodukterindennedfrysning Anbefaling:Periferestamcelleprodukterbøropbevaresved2-8°C,hvisdeikkenedfrysesumiddelbartefterhøst(1,2,3).Leukocytkoncentrationenbørmaksimaltvære2-3x108/mL.Transporttidenbørminimeres,ogtransportforholdskalvalidereslokalt(4,5).Praktiskbemærkning:Detkanværenødvendigtatfortyndeproduktetvedattilsætteplasmaelleralbumin.Hvorstorenmængde,dertilsættes,kanudregnesihenholdtil:𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑚𝑙 𝑓𝑜𝑟𝑡𝑦𝑛𝑑𝑒𝑡 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡

=𝑇𝑜𝑡𝑎𝑙 𝑊𝐵𝐶 𝑥 10E8 𝑚𝑙 𝑖 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡 𝑥 𝑣𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑎𝑓 𝑝𝑟𝑜𝑑𝑢𝑘𝑡 (𝑚𝑙)

2 (x 10E8 ml)

Referencer:

1. AntonasVetal.FreshPBSCharvest,butnotBM,showtemperature-relatedlossofCD34viabilityduringstorageandtransport.Cytotherapy2006;8:156-165

2. DonmezAetal.Overnightrefrigeratorstorageofautologousperipheralprogenitorstemcellswithoutcryopreservation.TransfusionandApheresisScience2007;36:313-319

3. KaoGSetal.Validationofshort-termhandlingandstorageconditionsformarrowandperipheralbloodstemcellproducts.Transfusion2011;51:137-147

4. Bekendtgørelseomkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævogcellerhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/58

5. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed

6.2VolumenreduktionVolumenreduktionforetagesvedcentrifugeringafstamcelleproduktetindennedfrysningmeddetprimæreformålatmindskemængdenafDMSOindgiftvedreinfusion.Desudenerdettefrysepladsbesparende(1,2,3,4,5,6).Derforeliggeringenkonsensusilitteraturenomcentrifugeringshastighedog-tid.Denvalgteprocedureskalvalideres,ogundervalideringenbørdetsikresatviabilitetenafstamcellerneikkeforringes,atbakterielkontamineringforhindres,samtatderikketabesetbetydeligtantalstamcellerunderproceduren.Hvisproduktetikkenedfrysespåhøstdagen,skal

volumenreduktionenforetagesdagenefterogumiddelbartindennedfrysningforatsikreoptimaleopbevaringsforholdforstamcellerneindennedfrysningen(seogsåafsnit6.1).Nedenståendeereteksempelpåetvalideretoganvendtcentrifugeringsprogramforvolumenreduktion:

• 400XG(relativecentrifugalkraft)• Tid10minutter• Acceleration6vedaccelerationstrin0-9(middeltilmoderat)• Deceleration4veddecelerationstrin0-9(lavtilundermiddel)

Referencer:

1. KaoGS.ShorttermhandlingandstorageconditionsformarrowandPBSCTransfusion2011;51:137-147.

2. AntonenasV.Temperature-relatedlossofCD34viabilityduringstorage(autolog)Cytotherapy2006;8:158-165.

3. ParkinsMDOvernightstorageaHSCBMT2006;38:609-614.4. AlencarS.CryopreservationofPBSCtheinfluenceofcellconcentrationonrecovery5. Transfusion2010;50:2402-2412.6. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed7. WattSM.CryopreservationofHematopoieticStem/ProgenitorCellsforTherapeuticUse.

MethodsinMolecularBiologyVol368:237-259.CryopreservationandFreeze-DryingProtocols,SecondEdition.

6.3KryopreserveringAnbefaling:Dereringenstandarderfornedfrysningafhæmatopoietiskestamceller,menheranbefales

• Kontrolleretnedfrysningmedo Nedfrysningshastighedpå

§ -1°Ctil-2°C/mintil-30°Ctil-40°C§ -3°Ctil-10°C/mintil-100°

• Frysemediumo Kryoprotektant:dimethylsulfoxid(DMSO)10%DMSOo Autologtogallogentplasmasamtalbuminkananvendesifrysemedium.

• Opbevaringo Dampfasenitrogen<-150°alternativtflydendenitrogen-196°C.

• Holdbarhedo Dereringenøvregrænseforholdbarhedpånedfrosnestamcelleprodukter

opbevaretved<-150°C.Karantæneprodukterkanopbevaresisammefryser,somikkekarantænerede,hvisdeopbevaresimekaniskfryserellerdampfasenitrogentank.Produkterneskaldogopbevaresietdedikeretområde.BaggrundCellerkanbeskadigesundersåvelnedfrysnings-somoptøningsprocessen.Cryobiologiskestudieroghypoteserunderbygger,atnedfrysningshastighedenogdetmedie,somcellernenedfrysesi,erbetydendefaktorerforcelleoverlevelsen.

Nedtil-5°Cvilsåveldetintra-somekstracellulæremiljøværeienunderafkølettilstand.Fra-5°Ctil-15°Cdannesderiskrystalleridetekstracellulæremiljø,medensplasmamembranenblokererforintracellulæriskrystaldannelse.Idenintermediæretemperaturzonefra-15°Ctil-60°Cercellernesærligtvulnerable.Intracellulærevandmolekylervilpasserecellemembranenperosmoseogdanneiskrystallerekstracellulært,mensdetintracellulæremiljøfortsatvilværeienunderafkøletikkefrossentilstand.Foregårdenneprocesforhurtigt,vilderikkeopnåsosmotiskligevægtmellemintra-ogekstracellulærvand.Dermedkanderinedfrysningsprocessendannesintracellulæreiskrystallerresulterendeicelleskade.Foregårnedfrysningsprocessenforlangsomtvilstoreffluxafvandmedføreskrumpningafcellensamtenhøjintracellulærkoncentrationafelektrolyttermedcelleskadetilfølge.Hyperosmotiskstressmenesydermereatforårsagelækageogskadeliginfluxafelektrolytter(1,2).

Kryoprotektanterkanopdelesilavmolekylæreoghøjmolekylæreellerpenetrerendeognon-penetrerende.

Denmestanvendtekryoprotektant,dimethylsulfoxid(DMSO),erenlavmolekylærkryoprotektant,derkanpenetrerecellemembranenogdisplacereogdermedfaciliteretransportafvandmolekylertildetekstracellulæremiljø.Detforebyggersåledesiskrystaldannelseintracellulærtogbibringertilenosmotiskligevægtovercellemembranen(1,2,3).

Foratreduceredentoksisitetogdebivirkninger,somDMSOkanforårsage,erderforetagetstudiermedforskelligekombinationerogkoncentrationerafkryoprotektant,hvorDMSOkoncentrationnedtil2%harværetanvendtudenændringafkvalitetenafproduktet(4,5,6,7,8,9,10).

Denkryoprotektiveeffektafdetlavmolekylæremennon-penetrerendeaftrehaloseogsucroseikombinationmedenlaverekoncentrationafDMSOerfundetsammenligneligmed10%DMSO(4).

Pentaisomaltose,someretlavmolekylærtnon-penetrerendekulhydraterietin-vitroogetmusestudievist,athavesammepotentialesomkryoprotektantvednedfrysningafafereseprodukter,somDMSO10%(11).Alternativekryoprotektantereropløsningermedhøjmolekylevægt(eks.HES,dextraner).DisseerikkecellepenetrerendeoganvendesikombinationmedDMSOmedhenblikpåensynergieffektogreduktionafDMSOkoncentrationen,foratreducereDMSOtoksisitet.Deresvirkningsmådeerevnentilatabsorberevandmolekylerfradetintracellulæremiljøogdermedforebyggeintracellulærisdannelse(12).DissekryoprotektanteranvendesovervejendeikombinationmedDMSOSurveyfraEBMTviserat10%DMSOovervejendeanvendes,menreduktionanbefalesmedhenblikpåreduktionafcelletoksisitetogbivirkningervedreinfusiontilpatienten(13,14).Kontrolleretnedfrysninganbefales,somstandardmedennedfrysningshastighedpå-1°Ctil-2°C/mintil-30°Ctil-40°C,herefterkannedfrysningshastighedenøgestil-3°Ctil-5°C/min(15,16).Levetidenforhæmatopoietiskestamcelleropbevaretidampfaseellerflydendenitrogenerikkedefineret,mendermenesikkeatkunneskenogenpåvirkningafcellerneveddissetemperaturer(1).

Referencer:

1. GaoD,CritserJK.MechanismofCryoinjuryinLivingCells.ILAR2000;41(4):187-196.2. BaustJMetal.Bestpracticesforcryopreserving,thawing,recoveringandassessingcellsIn

vitrCell.Dev.Biol.-Animal2017;53:855-871.3. Guidetothequalityandsafetyoftissuesandcellsforhumanapplication.3rded.2017.4. DavidBerzandGeraldColvin(2012).CryopreservationofHematopoieticandNon-

HematopoieticStemCells–AReviewfortheClinician,NewAdvancesinStemCellTransplantation,Prof.TanerDemirer(Ed.),ISBN:978-953-51-0013-3,InTech,Availablefrom:http://www.intechopen.com/books/new-advances-in-stem-cell-transplantation/cryopreservation-of-hematopoietic-and-non-hematopoietic-stem-cells-a-review-for-the-clinician

5. HuntC.CryopreservationofHumanStemCellsforClinicalApplication:Areview.TransfusMedHemither2011;38:107-123.

6. SmagurAetal.Comparisonofthecryoprotectivesolutionsbasedonhumanalbuminvs.autologousplasma:itseffectoncellrecovery,clonogenicpotentialofperipheralbloodhematopoieticprogenitorcellesandengraftmentafterautologoustransplantation.Voxsanguinis2015;108:417-424

7. BakkenAMetal.Nodifferencesincolonyformationofperipheralbloodstemcellsfrozenwith5%or10%dimethylsulfoxide.JHemotherandstemCellRes2003;12:351-358

8. MitrusIetal.ReductionofDMSOconcentrationincryopreservationmixturefrom10%to7.5%and5%hasnoimpactonengraftmentafterperipheralbloodstemcelltransplantation:resultsfromaprospective,randomizedstudy.BoneMarrowTransplantation2018;53:274-280

9. Lisethetal.TheviabilityofcryopreservedPBPCdependsontheDMSOconcentrationandtheconcentrationofnucleatedcellsinthegraft.Cytotherapy2005;7:328-333

10. HornbergerKetal.CryopreservationofHematopoieticStemCells:EmergingAssays,CryoprotectantAgents,andTechnologytoimproveOutcomes2019;46:188-196

11. SvalgaardJDetal.Low-molecular-weightcarbohydratePentaisomaltosemayreplacedimethylsulfoxideasasafercryoprotectantforcryopreservationofperipheralbloodstemcells.Transfusion2016;56;1088-1095.

12. StolzingA.Hydroxyethylstarchincryopreservation–Mechanisms,benefitsandproblems.TransfusionandApheresisScience.2012(46)137-147.

13. MorrisCetal.Shouldthestandarddimethylsulfoxideconcentrationbereduced?ResultofanEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantationprospectivenoninterventionalstudyonusageandsideeffectsofdimethylsulfoxide.Transfusion2014;54:2514-2522

14. WindrumPetal.Variationindimethylsulfoxideuseinstemcelltransplantation:asurveyofEBMTcentres.BoneMarrowTransplant2005;36(7):601-603

15. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed,.D9

16. WattSM.CryopreservationofHematopoieticStem/ProgenitorCellsforTherapeuticUse.MethodsinMolecularBiology.2007;Vol368:237-259.CryopreservationandFreeze-DryingProtocols,SecondEdition.

7.Procederingafstamcelleproduktvedre-infusion________________________________________________________________________________

7.1 OptøningAnbefaling:Stamcelleproduktetskalindenoptøningtransporteresnedfrossetikvælstofmiljøtiletpatientnærtområde.Optøningforegåriettempereretvalideretvandbadved37grader,indtiliskrystallererforsvundet.Stamcelleposenbørlæggesiensterilposeunderoptøning.Baggrund:Derharværetafprøvetforskelligeoptøningsmetoder,menhurtigoptøningved37gradergiverdetmindstetabafhæmatopoietiskestamcelleriforholdtil4graderog20grader(1)ogerblevetstandard.Optøningpåbegyndesførst,nårpatientenerfuldtklargjorttilatmodtagestamcelleproduktet.Kryoprotektantendimethylsulfoxid(DMSO)hartoksiskvirkningpåstamcellerneumiddelbartefteroptøning,såreinfusionbørforegåudenforsinkelser.Vedoptøning,somforegårietvandbadmedtermostatur,anvendesensterilyderposetilopsamlingafstamcelleproduktet,hvisderskulleopstålækageafposenunderoptøning.Itilfældeafbristningkanproduktetopsamlesfradensterileyderposeoginfunderes.Efterfølgendegivesantibiotiskbehandlinggrundetbrudpåsterilitet.

Referencer:1. KatayamaYetal.Theeffectsofasimplifiedmethodforcryopreservationandthawing

proceduresonperipheralbloodstemcells.BoneMarrowTransplant.1997;19(3):283-7.2. LeiboSPetal.Effectsoffreezingonmarrowstemcellsuspensions:interactionsofcooling

andwarmingratesinthepresenceofPVP,sucrose,orglycerol.Cryobiology.1970;6(4):315-32.

7.2Re-infusion Anbefaling: MængdeafDMSO(dimethylsulfoxid),sominfunderes,måikkeoverstige1g/kg/dagsvarendetilca.10mLprodukt/kg/dagvedanvendelseaf10%DMSOvednedfrysning.Detoptøedeproduktoptrækkesi50mLsprøjteroginfunderesumiddelbartviaetcentraltvenekateter.Baggrund:Reinfusionskaludføreshurtigtpåtrodsafeventuellebivirkningerforatundgåskadeligvirkningpåstamcellerne.

BivirkningeriforbindelsemedreinfusionafstamcellererblevettilskrevetDMSO,totalnukleærtcelleindhold,kuldepåvirkning,produktvolumen,elektrolytforstyrrelser,hæmolyse,celleaggregationeller-debrisogendeliginfusionsmetoden(1,2,3,4,5,6,7,8,9).Observeredebivirkningervedreinfusionerilitteraturenrapporteretmedetintervalpå14-76%.(7).Størstedelentilskrivesmildegastrointestinalebivirkningersomkvalmeogopkastninger,mavekramper,flushing,hypo-ellerhypertension.Patienterkanopleveenubehagelighvidløgssmagog–lugt,somskyldesudskillelseafDMSOsmetabolit-dimethylsulfid,derudskillesviablandtandethudogåndeogsomkanlugtesoptil2døgnefterindgiften(1,2).IEBMTSurveyfra95centre,omfattende34.000transplantationer,udgjordebivirkningervedreinfusion,somalenevartilskrevetDMSOtoksicitet(undtagetkvalmeogopkastning)1,4%.Herafudgjordekardiovaskulærereaktionerstørstedelenefterfulgtafrespiratoriske,neurologiskeogrenale,(2)Dealvorligstemensjældnebivirkningervedreinfusionafoptøedestamcellererkardiovaskulære,respiratoriske,neurologiske,anafylaksiogakutnyresvigt(1,8).Noglestudierharvist,atvaskafstamcelleproduktetmedhenblikpåatfjerneDMSOførreinfusionkanreducereantalletafbivirkninger(1).VaskeprocedurenkandogmedføreetbetydeligttabafCD34positivestamceller.Noglegrupperharbeskrevetalvorligebivirkningvedindgiftstørremængderkerneholdigecelleroganbefalerreduktionafindgiftaftotalnukleærecellervedf.eks.reinfusionoverfleredage.(10,11).Rapporteredebivirkningerinddeltefterorgansystem

Referencer:

1. ShuZ,HeimfeldSetGaoD.HematopoieticSCTwithcryopreservedgrafts:adversereactionsaftertransplantationandcryoprotectantremovalbeforeinfusion.BoneMarrowTransplantation.2014;49:469-476

2. WindrumPetal.Variationindimethylsulfoxideuseinstemcelltransplantation:asurveyofEBMTcentres.BoneMarrowTransplant2005;36(7):601-603

3. DonmezAetal.Clinicalsideeffectduringperipheralbloodprogenitorcellinfusion.TransfusionandApheresisScience2007;36:95-101

• Kardiovaskulære Arrytmier,iskæmi,bradycardi,hjertestop• Respiratoriske respirationsstop,dyspnø,lungeødem,bronchospasmer• Neurologiske sværencephalopati,cerebraltinfarkt• Renale Akutnyresvigt,nyreinsufficiens,nephropati

Hæmolytiskuræmisksyndrom• Allergiske Anafylaksi,udslæt,flushing• Gastrointestinale Kvalme,opkastninger,abdominalkramper

4. BachierCetal.Highwhitebloodconcentrationintheperipheralbloodstemcellproductcaninduceseizuresduringinfusionofautologousperipheralbloodstemcells.BiolBloodMarrowTransplant(2012);18:1055-1060.

5. VidulaNetal.Adverseeventsduringhematopoieticstemcellinfusion:Analysisoftheinfusionproduct.Clinicallymphoma,myelomaandleukemia2015;11:157-162.

6. TruongTHetal.Adversereactionsduringstemcellinfusioninchildrentreatedwithautologousandallogeneicstemcelltransplantation.BoneMarrowtransplantation2016;51:680-686

7. MulaySBInfusiontechniqueofhematopoieticprogenitorcellsandrelatedadverseevents.Transfusion2014;54:1997-2003.

8. HoytRetal.Neurologicaleventsassociatedwiththeinfusionofcryopreservedbonemarrowand/orperipheralbloodprogenitorcells.BoneMarrowTransplant2000;25:1285-1287.

9. Ferruccietal.Evaluationofacutetoxicitiesassociatedwithautologousperipheralbloodprogenitorcellreinfusioninpatientsundergoinghigh-dosechemotherapy.BoneMarrowTransplant.2000;25:173-1775

10. KheraNetal.Limitingthedailytotalnucleatedcelldoseofcryopreservedperipheralbloodstemcellproductsforautologoustransplantationimprovesinfusion-relatedsafetywithnoadverseimpactonhematopoieticengraftment.BiolBloodMarrowTransplant(2012);18:220-228

11. CordobaRetal.Theoccurenceofadverseeventsduringinfusionofautologousperipheralbloodstemcellsisrelatedtothenumberofgranulocytesintheleukapheresisproduct.BoneMarrowTransplant2007;40:1063-1067.

8.Kvalitetskontrol_____________________________________________________8.1Kvalitetskontrolafstamcellehøst-ogproduktAnbefaling:Følgendebørsomminimumforetages:

• BestemmelseafCD34+stamcelleriproduktet• Deltagelseieksternekvalitetsprogrammer,hvordetermuligt

Baggrund:Kvalitetskontrolafstamcellehøstogproduktbørindgåsomenfastdelafproduktionenafstamcelleprodukter(1).Somkvalitetskontrolafstamcellehøstenkanenparametersomhøsteffektivitetanvendes,seafsnit5.6.Iforholdtilkvalitetskontrolpåstamcelleproduktet,fremgårdetafetsurveyunderInternationalForumVoxSanguinis,atderikkeernogenstandardforkvalitetskontrolafstamcelleprodukter(2).FACT-JACIEstandarderharopstilletfølgendekvalitetsmål:

• BestemmelseafCD34+celler• Nukleærtcelletal• Tidsintervaltilanslagafneutrofile• Tidsintervaltilanslagaftrombocytter• Blodtype• Sterilitetstest–vedåbneprocedurer• CD34+viabilitetførnedfrysning• Stabilitetskontrol–viabilitetsmålingengangårligtpåkasseredeprodukter• Påmanipuleredeprodukter(eks.vask)anbefalesCD34+viabilitetpåoptøetprodukt

Referencer:

1. FACT-JACIEstandardsforhematopoieticcelltherapy7thed.,D.8.2. RosskopfKetal.InternationalforumofVoxSanguinis..Qualitycontrolsofcryopreserved

,haematopoieticprogenitorcells(peripheralblood,cordblood,bonemarrow)EBMTgroup2014.VoxSanguinis(2011)101,255-275.

3. HumpeAetal.EstablishmentandoptimizationofaflowcytometricmethodforevaluationofviabilityofCD34+cellsaftercryopreservationandcomparisonwithtrypanblueexclusionstaining.Transfusion2005;45:1208-1213

4. GreveBetal.High-gradelossofleucocytesandhematopoieticprogenitorcellscausedbyerythrocyte-lysingproceduresforflowcytometricanalyses.JHemotherandstemcellres2003;12:321-330.

5. CastelhanoMetal.QuantifyinglossofCD34+cellscollectedbyapheresisafterprocessingforfreezingandpost-thaw.TransfusApherSci2013;48:241-6

6. D'Rozarioetal.Preinfusion,postthawCD34+peripheralbloodstemcellenumerationasapredictorofhaematopoieticengraftmentinautologoushaematopoieticcelltransplantation.TransfusandApherSci.2014;50:443-450.

7. Bail.Factorspredictinginpatientsundergoingautologoustransplantation:11-yearexperiencefromasinglecenter.AnnHematol2014;93:1655-1664.haematopoieticrecovery

8. WattsMJandLinchDC.Optimisationandqualitycontrolofcellprocessingforautologousstemcelltransplantation.BritishJournalofHaematology2016;175:711-783

9.Lovgivningogvævscentertilladelse____________________________________________________________________________Vævscentre,deropsamler,procederer,opbevarerogdistribuererhumanevævogceller,skalhaveenvævscentertilladelseafStyrelsenforpatientsikkerhed.VævscenteretskalefterlevedeiVævslovenogtilhørendebekendtgørelsertilenhvertidopstillederegelsæt(1,2,3).VævscenteretskalengangårligtindberettevævsaktivitetertilStyrelsenforpatientsikkerhed.VævscenteretinspiceresinitialtogefterfølgenderegelmæssigtafStyrelsenforpatientsikkerhedforatsikre,atvævscenteretopfylderovennævnteregelsæt.Referencer:

1. Bekendtgørelseaflovomkravtilkvalitetogsikkerhedvedhåndteringafhumanevævogceller(Vævsloven).https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=164542

2. Vejledningomkvalitetogsikkerhedveddonationogtestningafvævogceller(Vævsbekendtgørelsen).https://www.retsinformation.dk/eli/lta/2019/58

3. Bekendtgørelseomtilladelsetilogkontrolmedhåndteringafhumanevævogcellerhttps://www.retsinformation.dk/eli/lta/2015/827

10.VurderingafpatientsegnethedogcomorbiditetforudforHDT

Dereren100dagesmortalitetvedHDTmedauto-HSCTpå2-3%(1)formyelomatosepatienterog3-6%forlymfompatienter(2).Stigendealderogcomorbiditetøgertoksitetenogmortalitet.DeterikkemuligtatopstilleheltklareretningslinjerforhvilkepatienterdereregnettilHDTmedauto-HSCT.DeprospektivestudiersomliggertilgrundforanvendelsenafHDTmedauto-HSCThartypiskikkeinkluderetpatienter>65år,ellerpatientermedbetydendehjerte-lunge-,lever-ognyresygdom.Inæstensamtligeopgørelsererdetdogsygdomsprogressionogikketoksitetsomerdendominerendeårsagtilmortalitet.VurderingafegnethedtilHDTmedauto-HSCTbaseresderforpåensamletvurderingafcomorbiditetogforventetgavnligeffektafHDTsamtbehandlingsalternativerne.10.1AlderHDTtilbydesnormalttilpatienter<70årudenbetydendecomorbiditet.DerertiltagendeerfaringmedHDTtilældrepatienterhvorgruppenaf>60årnuudgørcahalvdenafpatienterne.Dererkunenmoderatmendogsignifikantøget100dagesmortalitethosældre.Forældremyelomatosepatientervar100dagesmortalitet2,4%vs0,7%(>65årvs<40år)(1).Forældrelymfompatientervar100dagesmortalitet4,4%vs2,8%(>60årvs<60år)(3).DererflereretrospektiveopgørelsersomviseratHDTkangennemføresforudvalgteældrepatientermedbådelymfomogmyelomatoseoptil>80år(4).Dogskaldetbemærkesatderermegetfåogstærktselekteredepatienterover70åridisseopgørelser.Dererikkenoglestudiersomkanangiveenpræciscut-offgrænseforalder,mendakomplikationerneerstigendemedalderogdadeprospektivestudiersomharvisteffektafHDTikkeharinkluderet>60-70år,anbefalervisomudgangspunktkunHDTtilpatienterunder70år.Forlymfompatientermedcomorbiditetkanmanovervejeenaldersgrænse<65år10.2NyrefunktionHDTmedauto-HSCTkangennemføresformyelomatosepatientermednedsatnyrefunktion,herunderdialysekrævendenyreinsufficiens.Detteervistiflereretrospektivestudier.VedpåvirketnyrefunktionerderoftestgivetreduceretdosisMelphalan100-140mg/m2.Fem-årsoverallsurvivalvarkunletreduceretfra68%til60%vedsværnedsatnyrefunktionienretrospektivmulticenteropgørelse.Idenneopgørelsehavdemyelomatosepatienternedenbedsteprognosehvismelphalanblivgiveti200mg/m2vedletpåvirketnyrefunktionmedenGFRpå>30ml/minogmelphalan140mg/m2vedsværtreduceretnyrefunktionmedGFR<30ml/min(5).Manskaldogværeopmærksompåatprospektivestudiernormaltikkeharinkluderetpatientermedsværnyrepåvirkningogatdererrelativtfåpatienterideretrospektiveopgørelser.DenInternaleMyelomaWorkingGrupogdenDanskeMyelomatosestudiegruppeanbefalerHDTvednedsatnyrefunktion.

ForlymfompatientersombehandlesmedBEAMerderingendataforgennemførlighedvedsværnyrepåvirkning.IndholdsstofferneiBEAManbefalesikketilpatientermedkreatinin>180mikromol/L(GFR<30ml/min).HDTkanderforpgamanglendeerfaringerikkeanbefalestillymfompatientermedsværnyrefunktionsnedsættelse.10.3LungefunktionDererøgetrisikoforrespiratoriskeproblemeriforbindelsemedstamcelletransplantationvednedsatlungefunktion.Deterovervejendevistvedallogentransplantation.HerudovererBEAMisigselvpotentieltlungetoksisk.Detanbefalesderforatderlavesudvidetlungefunktionpåpatientermedmistænktlungesygdom.VedbegrænsetøvrigcomorbiditeterdetvistatHDTkangennemføresselvvedsværtnedsatlungefunktion(6)HDTanbefalesgenereltikkeveddiffusionkapacitet(DLCO)<50%ellerFEV1<40%afforventet.Derforeliggerdogingenstudiersomharfastsatenpræcisnedregrænse.10.4HjertepumpefunktionHDTanbefalesikketilpatientermedEF<40%ellertilpatientermeddysreguleretarrytmi.Derertaleomenanbefaling,ogDerforeliggeringenstudiersomdokumentererdennespecifikkegrænse.10.5ComorbiditetsscoreHCT-CIerenkomorbiditetsscoreudviklettilanvendelseforudforallogenHSCT.HCT-CIervalideretvedHDTmedauto-HSCTienstørreregisteropgørelsemedca.11.000patienter.Efter1årvaroverallsurvival(91%vs86%)ognon-relapsedmortality(3%vs5%)signifikantpåvirketvedsammenligningmellemhøj(>2point)vslav(0point)HCT-CIscore.HCT-CIscorenkanindgåivurderingenafrisikoenvedHDTmedauto-HSCT,menerikkeisigselvvejledendeiforholdtiludvælgelseafpatientertilHDTmedauto-HSCT.DerersåledesikkeenøvreHCT-CIscoreforhvemderkantilbydesetHDTforløb(7).Herudoverharperformancestatus,antalaftidligerebehandlingslinjer,sygdomsstatusogantalindlæggelseriinduktionsbehandlingenallevistsigatværerisikofaktorerforkomplikationerunderetHDTforløbogmåmedtagesidenendeligeevalueringomhvorvidtenpatienterkandidattilHDTmedauto-HSCT(2,3)HCT-CIskema:Seappendiks

Referencer:1. AunerHWetal.TrendsinautologoushematopoieticcelltransplantationformultiplemyelomainEurope:increaseduseandimprovedoutcomesinelderlypatientsinrecentyears.BoneMarrowTransplant.2015Feb;50(2):209-15.2. ArboeBetal.Prolongedhospitalization,primaryrefractorydisease,performancestatusandageareprognosticfactorsforsurvivalinpatientswithdiffuselargeB-celllymphoma

andtransformedindolentlymphomaundergoingautologousstemcelltransplantation.LeukLymphoma.2017Sep4:1-10.3. JantunenEetal.EBMTLymphomaWorkingParty.Autologousstemcelltransplantationin

elderlypatients(>60years)withdiffuselargeB-celllymphoma:ananalysisbasedondataintheEuropeanBloodandMarrowTransplantationregistry.Haematologica.2008Dec;93(12):1837-42

4. ElstromRLetal.Autologousstemcelltransplantisfeasibleinveryelderlypatientswithlymphomaandlimitedcomorbidity.AmJHematol.2012Apr;87(4):433-55. Mahindraetal.Autologoushematopoieticcelltransplantationformultiplemyelomapatientswithrenalinsufficiency:acenterforinternationalbloodandmarrowtransplantresearchanalysis.BoneMarrowTransplant.2017Dec;52(12):1616-16226. ChienJWetal.Carbonmonoxidediffusioncapacity:howlowcanyougoforhematopoieticcelltransplantationeligibility?BiolBloodMarrowTransplant.2009Apr;15(4):447-537. SorrorMLetal.ProspectiveValidationofthePredictivePoweroftheHematopoieticCell

TransplantationComorbidityIndex:ACenterforInternationalBloodandMarrowTransplantResearchStudy.BiolBloodMarrowTransplant.2015Aug;21(8):1479-87

AnbefaledeforundersøgelserforudforHDT• Kliniskundersøgelse• Relevantestatusundersøgelserforsygdomsrespons• Biokemimedvurderingafknoglemarvsfunktion,nyrefunktionogleverfunktion• Rtgthoraxhvisderikkeforeliggerøvreradiologiskeundersøgelserafthorax.• EKG• LungefunktionsundersøgelsemedDLCOogFEV1vedkendtellermistænkt

lungesygdom• EKKOellerMUGAbørovervejesvedrisikofaktorerforkardielleproblemeriformaf

alder>65år,AFLI,kendtiskæmiskhjertesygdom,diabetes,hypertensionsamttidligerekardiotoksiskkemoterapi.

• Undersøgelseafmundhulen/tandstatusvedegentandlægealternativvedkæbekirurg

11.HDTforløbet

11.1KonditioneringsregimerAuto-HSCTanvendesrutinemæssigtibehandlingenafmyelomatose,non-Hodgkinlymfomer,Hodgkinlymfomerogvisseautoimmunetilstande.Afhængigafgrundsygdommenanvendesforskelligekonditioneringsregimer.Demestalmindeligeerlistetnedenfor:Myelomatoseogamyloidose HD-Melphalan

• Inf.Melphalan200mg/m2dag-2• Inf.Melphalan140mg/m2vednedsatnyrefunktion(s-creatinin180

µmol/lellermere)Lymfomer: (R)-BEAM:

• (Inf.Rituximab375mg/mdag-7)• Inf.Carmustine(BCNU)300mg/m2x1dag-7• Inf.Etoposid200mg/m2x1,dag-6til-3.• Inf.Cytosar200mg/m2x2dag-6til-3• Inf.Melphalan140mg/m2x1,dag-3.

PCNSL: (R)-BCNU-Thiotepa(primærebehandlingellervedrelaps):

• (Inf.Rituximab375mg/m2dag-6)• Inf.Carmustine(BCNU)400mg/m2x1dag-6• Inf.Thiotepa5mg/kgx2dag-5ogdag–4

Indenopstartafkonditioneringenvurderesogsikresat:

- Dererminimum2mioCD34+stamceller/kglegemsvægttilrådighed- Dereropnåettilstrækkeligtresponspåinduktionsbehandling- DerikkeernytilkommenorgandysfunktionSeiøvrigtkapitel10.- Derikkeerpågåendeinfektion- Almentilstandenogperformancestatusforsatertilfredsstillende

11.2PatientlogistikMyelomatoseHD-Melphalankangivesambulantellerunderindlæggelse.Efterkonditioneringkanpatientenafhængigafalmentilstandenogafdelingensretningslinertagehjemellerforbliveindlagtindtilstamcelleinfusion.Icytopeni-periodenkanpatienterneentenværeindlagtevt.medmulighedfororlovmedblodprøverogkliniskvurderingdagligtellerhverandendag.Alternativt,ogiøvrigtafhængigtafpatientensalmentilstandoglokaleforhold/retningslinjer,kancytopeniperiodenafviklesietambulantforløbmedfremmødehverandendagtilkliniskkontrologmuligtransfusion.Etambulantforløbkantypiskfølgenedenstående:

• Dag-2:HdMelphalan• Dag0:Stamcellereinfusion• Dag+1:Udskrivelse(evtsammedag0efterstamcellereinfusion)• Dag+5:Førsteambulantefremmøde.• Dag+7,+9,+11etcindtilregeneration:Ambulantfremmøde.

Frekvensenaffremmødeplanlæggesaflægen.

• Patientenvurderesvedhvertfremmødeaflægeogsygeplejerskemhp.

o Infektionero Bivirkninger,herundersærligtkvalme,diaré,mucositiso Behovfortransfusioner.

• Patientenbørværeiprofylaktiskantibiotikabehandlingihht.nedenståenderekommandationer.Vedfeberellerandrekomplikationerhenvenderpatientensigtildenbehandlendeafdeling

• Itilfældeaffebrilia/klinisketegnpåinfektionpåbegyndesi.v.antibiotikao Vedupåvirketalmentilstandevt.påpumpetilfortsatambulantdagligtfremmøde

mhp.vurderingogpumpeskift.o Vedpåvirketalmentilstandindlæggelseogbehandlingjf.standarderforfebril

neutropeni.• Patienterneviltypiskregenerereindenfor10-12dageefterstamcelleinfusionogtages

derefterudafdetsemi-ambulanteforløb,ogefterkontrolplanlæggesihenholdtillokaleretningslinjer.

Kontrolefterhøjdosiskemoterapiskalomfatteknoglemarvsbiopsi,myelomatosespecifikkeblodprøver,derskalinkluderefrielettekæderogdøgn-urin/urinspottilvurderingafBenceJonesprotein.Patientermedamyloidosebehandleseftersammestandardersommyelomatosepatienterjf.ovenstående,menpga.højerekomplikationsrisiko,herundersærligtkardielleproblemerafviklesheleHDTforløbetunderindlæggelsefordissepatienter.

MaligntLymfomPatientenmodtageroftestBEAMunderindlæggelsedag-7til-3.Dag-2til-1erenbehandlingsfripauseindeninfusionafstamcellerdag0.Traditionelthardissepatienterværetindlagtihelekemoterapi/cytopeniperiodenmedengennemsnitligsamletindlæggelsestidpåca.3uger(inklusivbehandlingsugen).Afhængigafpatientenstilstandogcompliance,kanderoftearrangeresorlovibehandlingsugenogievt.Icytopeni-perioden.Patientenbørværeiprofylaktiskantibiotiskbehandlingiht.nedenståendevejledningBEAM-behandlingkangivessomdelvishjemmebehandlingpåspecialpumper(CADD-pumper,Behandlingsskemabilagvedlagtisærskiltdokument):

• Patienternemøderdag-7tilinfusionafBCNUiafdelingen• Dag-7ogdag-5påsættesCADD-pumpe:

o TilinfusionafAraCdag-7aftentildag-3o TilinfusionafEtoposiddag-6og-4

• Infusionvedfremmødeiafdelingen:o Dag-5ogdag-3infusionafEtoposid,dadetkunkanholdesig24timeriblandet

form.o Dag-3tilinfusionMelphalanvedfremmødeiafdelingen(Holdbarhed1½time).

• Patientenmødersåledesindhver2.dagidagtidenibehandlingsugen.Denresterendetid,inklusiviweekendenoptilstamcelleinfusionen,opholderpatientensighjemme.

• Patientenmødertilstamcelleinfusiondag0ogforblivertypiskindlagtihelecytopeniperioden

• Patientenviltypiskregenerereindenfor12-14dageogafsluttes/udskrivestilefterkontrolihenholdtillokaleretningslinjer.

11.3Infektionsprofylakse

Stamcelledosisharbetydningfortidentil,atneutrofiltalletoverstiger0,5mia/l.Anbefaletminimumsdosisersåledes2millionerCD34/kgkropsvægt,ogdersynesatseshurtigererestitutionefterstamcelledoserover5millionerCD34/kgkropsvægt,mensderikkeernogenyderligeregevinstvedatre-infundere>8millionerCD34/kgkropsvægt(1,2).G-CSFafkorterneutropeniperiodenogofteogsåmucositisperiodenogbehovetforantibiotiskbehandlingintravenøstsamthospitalsopholdmed2-4dage,menharkunminimaleffektpåinfektionsrisikoenforbakterielleinfektionerogingeneffektmodinvasivesvampeinfektioner.G-CSFreducererikkedeninfektionsrelateredemortalitet.Dererikkekonsensusom,hvorvidtrutinemæssigbrugafG-CSFpost-stamcellereinfusionerindiceret(3,4).Tomblinetal(5)anserevidensenforrutinemæssiganbefalingafG-CSFsomutilstrækkelig,menssåvelEBMT(6)somdetamerikanskeselskabforonkologi(7)anbefaleranvendelsenafG-CSFefterstamcellereinfusion.

Udoverdissensenmht.indikationen,erderikkekonsensusomtimingenforstartafG-CSF,såfremtdetteanvendes.SåledesserderikkeudtilatværeforskelpåeffektenafG-CSF,omdetanvendesmedopstartmellemdag+1ellerfradag+7.

Detpolyethylenglycol-modificeretderivataffilgrastim,pegfilgrastim(Neulasta®ellerLonquex®),harbetydeliglængerehalveringstidpåca.33timersammenlignetmedNeupogen®,Accofil®,Zarzio®ellerNivestim®(4-6timer).Efterautologstamcelletransplantationharenenkeltinjektionmedpegfilgrastimvistsigligesåsikkertogeffektivtsomdagligeinjektionermedfilgrastim(8).IetrandomiseretfaseIIstudieblevpegfilgrastimgivetdag+5ellerfilgrastimfradag+5tilneutrofiltal>0.5mia/l.Dervaringenforskelpåantaldagemedneutropenfeber,ogdetvaromkostningsneutralt(9).

TrodsdissenspåområdetogmedhenvisningEBMTguidelinessamtdetforhold,atmanflerestederbevægersigiretningafambulanteellersemi-ambulanteforløb,anbefalerviiDK,atstarteG-CSF-støttefraenvalgfridagmellemdag+4og+7ogopretholdt,indtilneutrofiltalleter≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.

AnbefalingerforG-CSFicytopenifasen• Filgastrim300mikrogram(30MIE)s.c.x1dagligtfratidligstdag+4

ogsenestdag+7eller• Pegfilgastrim6mgdag+4eller+5

Antibiotikaprofylakse.Bakterielleinfektioner:

Etfluoroquinolonpræparatanbefales,indtilneutrofiltalleterrestitueret.Opstartsammedagsomstamcelle-reinfusion.Ipraksisseponeresbehandlingeneftertopåhinandenfølgendedagemedneutrofiltal>0,5mia/l.TabletLevofloxacin(Tavanic)500mgx1dgl.ellertabletciprofloxacin500mgx2dgl(5,11,12).

Pneumocysteprofylakseanbefalestilpatienter,somharfåetpurinanalogbehandlingellerandenB-og/ellerT-cellesupprimerendebehandlingsomf.eks.RituximabforudforHDT.Opstartefterregeneration(ca.dag30)og3mdr.postHDT.Sulfamethoxazolmedtrimethoprim400/80mgx1dgl.AlternativtvedintoleranceoverforSulfamethoxazolmedtrimethoprimkananvendestabletDapson50-100mgdagligt(5,13).

Viraleinfektioner:

Aciclodanprofylakse400mgp.o.x2dgl.opstartdendagkonditioneringstarterogindtiletårefterHDTmhp.atundgåHSVreaktiveringogisærdeleshedvaricella-zooster(5)

Svampeinfektioner:

Fluconazol200mgp.o.dgl.frastartafkonditioneringindtilneutrofiltal>0,5mia/li2påhinandenfølgendedage(5)

Anbefaletantimikrobielprofylakse• Tabletlevofloxacin500mgx1ellertabletciprofloxazin500mgx2

dagligtfradag0,indtilneutrofiltal≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.

• TabletSulfamethoxazolmedtrimethoprim400/80mgx1dagligtfraca.Dag+30og3månederpostHDT.Patienter,somharfåetprofylakseunderinduktionsbehandlingen,pausererunderHDTforløbetoggenoptagerfraca.dag+30.

• Tabletfluconazol200mgx1dagligtfradag0,indtilneutrofiltal≥0,5mia/li2påhinandenfølgendedage.

• Tabletaciclodan400mgx2frastartkonditioneringindtil1årpost-HDT.

Referencer:

1. CoxJEetal.Efficacyofdeferreddosingofgranulocytecolony-stimulatingfactorinautologoushematopoietictransplantationformultiplemyeloma.BoneMarrowTransplant,2014Feb;49(2):219-22.doi:10.1038/bmt.2013.149.Epub2013Oct7.

2. SezerOetal.OptimalCD34+celldoseinautologousperipheral-bloodstem-celltransplantation.JClinOncol.2000;18:3319-20.

3. DekkerAetal,Meta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsofprophylacticgranulocytecolony-stimulatingfactorandgranulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactorafterautologousandallogeneicstemcelltransplantation.JClinOncol.2006;24:5207-15.

4. 4.SungLetal.Meta-analysis:Effectofprophylactichematopoieticcolony-stimulatingfactorsonmortalityandoutcomesofinfection.AnnInternMed.2007;147:400–11.

5. TomblynMetal:Guidelinesforpreventinginfectiouscomplicationsamonghematopoieticcelltransplantrecipients:aglobalperspective.BiologicalBloodMarrowTransplant(2009)15(10:1143-1238.

6. EBMThandbook2012.Kapitel5.1.7. SmithTJetal.RecommendationsfortheUseofWBCGrowthFactors:AmericanSocietyof

ClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineUpdate.JClinOncol(2009)33:3199-3212.8. BallestreroAetal.Pegfilgrastimcomparedwithfilgrastimafterautologousperipheral

bloodstemcelltransplantationinpatientswithsolidtumoursandlymphomas.AnnHematol2008;87:49-55.

9. SebbanCetal:ArandomisedphaseIIstudyoftheefficacy,safetyandcost-effectivenessofpegfilgrastimandfilgrastimafterautologousstemcelltransplantforlymphomaandmyeloma(PALMstudy).EurJCancer.2012Mar;48(5):713-20

10. http://www.medicinraadet.dk/anbefalinger-og-vejledninger/laegemiddel-rekommandationer

11. SatlinMJetal.ImpactofProphylacticLevofloxacinonRatesofBloodstreamInfectionandFeverinNeutropenicPatientswithMultipleMyelomaUndergoingAutologousHematopoieticStemCellTransplantation.BiolBloodMarrowTransplant.2015;21(10):1808-14.

12. FreifeldAG,BowEJ,SepkowitzKA,BoeckhMJ,ItoJI,MullenCA,RaadII,RolstonKV,YongHJA,WingardJR;ClinicalPracticeGuidelinefortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer:2010UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.CID,2011;52(4):e56-e93

13. HeinzWJetal.Diagnosisandempiricaltreatmentoffeverofunknownorigin(FUO)inadultneutropenicpatients:guidelinesoftheInfectiousDiseasesWorkingParty(AGIHO)oftheGermanSocietyofHematologyandMedicalOncology(DGHO).AnnHematol;2017Nov;96(11):1775-1792.doi:10.1007/s00277-017-3098-3.Epub2017Aug30.’

14. NeumannS,KrauseSW,Maschmeyer,SchielX,MvonLilienfeld-Toal;Primaryprophylaxisofbacterialinfectionsandpneumocytisjiiroveciipneumoniainpatientswithhematologicalmalignanciesandsolidtumors.GuidelinesofInfectiousDiseasesWorkingParty(AGIHO)oftheGermanSocietyofHematologyandOncology(DGHO).AnnOncol.2013May;24(5):1189-202.doi:10.1093/annonc/mdt001.Epub2013Feb10.

11.4Supportivecare

IforbindelsemedHDTmedauto-HSCTmedopleverpatienterneoftebivirkningerogforskelligekomplikationerkantilstøde.Supportivecareerderforessentieltforatreducerepatienternesgenerogrisikoenforalvorligekomplikationerogdermedøgetmorbiditetogiværstefaldmortalitet.Derforeliggeringendanskeguidelinesforsupportivecare,sombredtinkludererantiemetiskbehandling,forebyggelseogbehandlingaforaloggastro-intestinalmucositis,ernæringafernæringstruedepatienter,profylaktiskantibiotika,smertebehandling,træningogrehabilitering.Derfindesinternationalekliniskeguidelinesmedevidensbaserede/graduerederekommandationerindenforfølgendeområder:

• Antiemetiskbehandling• Oraloggastrointestinalmucositis• Smertebehandling• Ernæring• Træningogrehabilitering(ingeninternationaleguidelinesendnu)

AntiemetiskbehandlingHøjdosiskemoterapierenbehandling,dermedførerudtaltkvalme,somkanopdelesiakutogsenkvalme.Ihht.MASCCGuidelines(1)kanantiemetiskbehandlingvedHDTmedauto-HSCTindeholde:Akutkvalme:Serotononantagonisteraf5-HT3-typenenten

o Tabletelleri.v.OndansetronellerPalonosetronNeurokinin(NK1)-receptorantagonist

o TabletAprepitantMetoclopramid

o Tabletelleri.v.EmperalellerPrimperanGlukokorticoid

o TabletDexametason.Sen-kvalme:Neurokinin(NK1)-receptorantagonist

o TabletAprepitantBenzodiazepinerp.n

o TabletLorazepamOlanzapinp.n.

o TabletZyprexaHaloperidol

o TabletSerenaseMetoclopramid

o Tabletelleri.v.EmperalellerPrimperan*Obs.InteraktionmedFluconazol.

Hvilkekombinationsmuligheder,deranvendes,måafgøresaflokalpraksis,menfølgendekananbefales. TabletAloxi500µg/kgdag-7,-5,-3TabletAprepitant125mgdag-7ogtabletAprepitant80mgdag-6tildag++5(29)TabletDexamethason12mgdag-7og8mgdag-6tildag+1(1)Sen-kvalme:TabletAprepitant80mgx1TabletBenzodiazepinerp.n.(T.Temesta1mgP.N.maxx1)TabletOlanzapin2,5mgp.n.maxx4TabletSerenase0,5-2mg/døgnTabletMetoclopramid10mgp.n.maxx4–obs.interaktionmedfluconazol Mucositis

Denintensivekemoterapimedførerhoshovedpartenafpatienternemucositisiformaforalmucositis,somseshos44%isværgrad(2,3,4),ogGI-mucositis,somseshosoptil75%,oggiveranledningtilalvorligkemoterapiinduceretdiarre(WHOgrad3eller4).OralogGI-mucositisforventesatindfindesig,fra4-9dageefteratbehandlingenmedhøjdosiskemoterapierindledt.OralogGI-mucositiserensmertefuldtilstand,sompåvirkerevnentilatspise,drikkeogsynke.Denpåvirkedeslimhinderesultereriudtaltslimsekretionogsårdannelsemedledsagendediarréogmalnutrition.Dererogsårisikoforenøgetforekomstafinfektionerrelaterettilmucositis.UnderstøttendebehandlingafGI-mucositiserenudfordringogudgøricytopeniperiodenisigselvenrisikoforsepsispåbaggrundaftranslokeretintestinalfloratilblodbanen(3,4).OralogGI-mucositiskanvurderesihenholdtilWHO-score(2)OralmucositisEffektivforebyggelseogbehandlingafkemoterapi-induceretoralmucositisomfatterenstrategi,forgodmundhygiejneogenbehandling,derkanforebyggeogforkortetidenmedoralmucositissamtfremmehelingafslimhindenimundhulen(4)ogderigennemminimeremundhulegenerogopretholdeoral/enteralernæring.Ensådanstrategimåbaserespålokaleretningslinjer,menkanomfattenedenståendeelementer:

• Beskyttemundslimhindenmedknust is (oral cryoterapi), sompatientenanvender førogunderinfusionafHDmelphalan(obs.IkkeBEAM)(II)

• Dagligtandbørstningx4medblødtandbørsteogmildtandpasta.(EvidensikkestærknoktilenMASCCrekommendation)

• Fugtningafmundhule.Derkananvendesforskelligepræparatersåsomspraymedvandfravandhanen,CaphosolmundskyldellerEpisilmundskyld(EvidensikkestærknoktilenMASCCrekommendation)(I)

• MundskyldmedAndolexsomlokalsmertestillendemedicinoglokalantiinflammatoriskbehandling(I).

• DagligpåsmøringafGel(GUM-gelellerZaliva)langstandrækkenvedsøvn,såslimhinderneikkeadhærereroggiveranledningtilsårpåmundslimhinden.

• Vedsværelokalesmerterkanxylocainmundgelanvendesp.n.GI-MucositisEffektiv medikamentel behandling af kemoterapi-induceret diarre bør omfatte enbehandlingsstrategi, der tager højde for antallet og mængden af diarreer dagligt, samt muligeandre årsager til diarre, såsom infektion eller bivirkninger til anden medicinsk behandling. Ibehandlingen af diarre er det en hjælp at gradere sværhedsgraden af diarreer iht. WHO’sgradering(5-8).Ensådanbehandlingkanomfatte(vejledende):

• Dagligregistreringafdiarréfrekvens• Væsketerapi• Vedtiltagendeantal(eks.x4dgl)undersøgesforinfektiøseagens• Påbegynde tablet Loperamid efter vanlig dosering (kan påbegyndes, uden svar på

mikrobiologiforeliggerunderforudsætningafatder ikkeerkliniskmistankeominfektiøsårsagtildiarre).

• Ved alvorlig livstruende diarree med ledsagende svær elektrolytderrangement kanovervejesInj.Octreotide100µgx2s.c.

SmertebehandlingMucositisgiverofteproblemermedsværesmerterimundhulenogGI-kanalen.Traditioneltkuperessmerternemedopioider.Opioidergiverimidlertidogsåkvalmeogventrikelretention,somkanvanskeliggøreenteralernæringiengrad,somkanmedførebehovforparenteralernæring(TPN).Derudovererdermange,deropleveropioidinducerettræthedogdermedinaktivitet.Vedmålrettetindsatsmodmucositisogensartetogsystemisksmertebehandlingmedparacetamol,celecoxiboggabapentinkanopioidbehovetminimeres(9-10).Behandlingsvarighedbørværesåkortsommuligt.Hvilkekombinationsmuligheder,deranvendes,måafgøresaflokalpraksis,menfølgendekananbefales.

Paracetamol NSAIDlokal Gabapentin Opioid

Mildeakuttesmerter(VASellerNRS1-2)

TabletParacetamol1gx3-4daglig.

Alternativt*

Andolexmundskyllevæske(I)

Mundskyllevæske(0.5%doxepin

(IV9,2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)

Moderatetilsværeakuttesmerter(VASellerNRS≥3-4)

TabletPanodilTMU665mg2x3

daglig.

Alternativt*

TabletGabapentin300mgx3daglig**

(IV),2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)

Sværeakuttesmerter-vedutilstrækkeligeffektafT.

Gabapentin(VASellerNRS>4)

TabletPanodilTMU665mg2x

3daglig.

Alternativt*

TabletGabapentin300mgx3daglig**

(IV),2%morphinesv.t.10mgi5mlsteriltvand(III)

Tablet/Mixtur/S.C.Morfin10mgp.n.(max4–6gange

daglig).

Pl.FentanylellerDepotmorfin(se

skemanedenfor)***

*Panodilbrusetabletter1gx4dagligellerPanodilsuppositorier1gx4daglig.

**Vedmangelfuldeffektkandosisafgabapentinøgesoptilmax.dosis=4800mgdgl.meddosisøgninghver3-4.dag(dosisøgesmed900mgidøgnetprgang)(9).Nedtrapningforegårmedsammeintervaller.Gabapentinkapslerkanåbnes,ogindholdetkanslemmesopivæskerellergivespersonde.Nårstomatitgenerneaftager,aftrappesgabapentineftersammefremgangsmåde.Vednedsatnyrefunktionsamttilældrereduceresdosisiht.tabeliwww.promedicin.dk

***Vednyrepåvirkningellermorfinintolerans:Kaps/Mixt./Smeltetbl.Oxynorm5-10mgp.n.(max4-6gangedaglig).

Hvisdetskønnes,atpatientenikkekansmertedækkespåp.n.dosering(NRS>5)pågennemsnitligsmerteintensitet),elleratp.n.behandlingenvarerudoverenuge,omregnessidstedøgnsforbrugafp.n.opioidtilækvipotentedoserdepotmorfinelleroxycodon,hvispatientenkantageperoral

medicin.Hvispatientenikkekantageperoralmedicin,omregnessidstedøgnsp.n.forbrugtilækvipotentedoserfentanylplasterellerkontinuerliginfusionafmorfinellerandreopoider.Ibeggesituationerfortsættesdoserneuændret.OmregningstabelSeBilag1.

ErnæringHDTmedauto-HSCTmedførerhoshovedpartenafpatienterneunderernæring,idetkvalme,opkastning,mucositisoggastrointestinaldysfunktionsamtopoidinduceretkvalmepåvirkerevnenoglystentilaternæres(11-14).

VægttabogtabafmuskelmasseeralleredeindenHDT-behandlingensstartenkendtrisikofaktor.Vægttab er en vigtig prognostisk indikator for dårlig overlevelse og respons på behandlingen.Derforergentagenernæringsvurderingafpatientenafgørende(12).

Enteralernæringeriflerestudiervistatforbedreoverlevelseogreducereindlæggelsestidensammenlignetmedparenteralernæring.Vedfraværafenteralernæringindtræderpatologiskeforandringeritarmslimhindensåsomvillusatrofi,nedsatenzym-oghormonsekretion.Yderligereharenbevarettarmfunktionenencentralrolleibevarelsenafsystemiskimmunkompetence,hvorformucosabarrierenersårbarforenbakterielovervækst,nedsatimmunforsvarogmucosa-integritetifraværetafenteralernæring(12).

Parenteralernæringreserverestildepatienter,hvorenteralernæringellersondeernæringumuliggøresafsværmucositis,ileusellerkvalme,somikkeladersigbehandle.Derervistenøgetrisikoforinfektionicentralevenekatetrevedparenteralernæringfremforvedstandardintravenøsevæsker(11,12).

Generelbehandlingsplan

• Patientenansesforatværeiernæringsrisiko.• Ernæringsbehovudregnespåindlæggelsesdagen.Energibehovudregnesvedhjælpafet

ernæringsscreeningsskema(derbøranvendeslokalevejledninger).ProteinbehovfastsættespåbasisaflegemsvægtognyrefunktionvedP-kreatinin<200.(Vedp-kreatinin>200børvejledesafdiætist).

• Derstilesmod,at75%afenergibehovetopfyldesmereend75%afdageneunderindlæggelse.

• Patientenvejesdagligt,samtvedalleambulantekontroller.• Oversigtsskematilvurderingomernæringsterapibøropstartes.

ErnæringsmådeEnteralernæringskalprioriteres.Anbefaleternæringsmåde,iprioriteretrækkefølge:

1. Enteralernæring.Energi-ogproteinrigkost,SK,blødkost,gratinkost,proteindrikke(specieltProtin®anbefales),koldskålm.m.

2. Sondeernæring.NutrisonEnergy®kanmedfordelanvendes,daderertaleompatienter,derindtilfornyligharhaftetnormalternæringsindtag.Medsammebegrundelsekanderogsågivesbolustilskud,sålængeinfusionstidenikkeoverstiger200ml/20min.Såvidtmuligtbibeholdesdagligernæringperos.Hvispatientenpgakvalmeikkekanopnåsitenergibehovvedenteralernæringbørdersuppleresmedparenteralenering.

3. Parenteralernæring.Yderligere

• Derhenvisestildiætistved:1. p-kreatinin>2002. proteinbehov,somikkeerdækket.3. Hvispt.hartabt>5%sidensidstevægt.

TræningogrehabiliteringDetervist,atpatienter,dergennemføreretsystematisktræningsforløbfradiagnosetidspunktettiludskrivelsenefterhøjdosiskemoterapiogetefterfølgendegenoptræningsforløbikommunaltregi,bevarerderesfysiskestyrkeogharmotivationtilatdeltageisystematiseredetræningsforløb(28,29).Etmålrettettræningsogrehabiliteringstilbudmåafstemmesiforholdtillokale/regionaletilbud.

Referencer:

1. http://www.mascc.org/antiemetic-guidelines2. http://www.mascc.org/mucositis3. BlijlevensN,SchwenkglenksM,BaconP,D'AddioA,EinseleH,MaertensJ,NiederwieserD,

RabitschW, Roosaar A, Ruutu T, Schouten H, Stone R, Vokurka S, Quinn B, McCann S;EuropeanBloodandMarrowTransplantationMucositisAdvisoryGroup.Prospectiveoralmucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAMconditioningchemotherapy--EuropeanBlood

4. McCannS,SchwenkglenksM,BaconP,EinseleH,D'AddioA,MaertensJ,NiederwieserD,RabitschW,RoosaarA,RuutuT,SchoutenH,StoneR,VorkurkaS,QuinnB,BlijlevensN;EBMT Mucositis Advisory Group. The Prospective Oral Mucositis Audit: relationship ofsevereoralmucositiswithclinicalandmedicalresourceuseoutcomesinpatientsreceivinghigh-dose melphalan or BEAM-conditioning chemotherapy and autologous SCT. BoneMarrowTransplant.2009;43(2):141-7.

5. GibsonRJ,KeefeDMK,LailaRVetall.:Systamticreviewofagentsforthemanagementofgastrointestinalmucositisincancerpatients.Sup.CareCancer(2013)21;313-326.

6. MuehlbauerPM,ThorpeD,DavisA,DrabotR,RawlingsBL,KikerE;PuttingEvidenceIntoPractice:Evidence-BasedInterventionstoPrevent,Manage,andTreatChemotherapy-andRadiotherapy-InducedDiarrhea;ClinicalJournalofOncologyNursing;Volume13,Number3,336-341.

7. GibsonRJ,KeefeDMK,LailaRVetall.:Systematicreviewofagentsforthemanagementofgastrointestinalmucositisincancerpatients.Sup.CareCancer(2013)21;313-326.

8. PapasAS,ClarkRE,MartuscelliG,O'LoughlinKT,JohansenE,MillerKB.Aprospectiverandomizedtrialforthepreventionofmucositisinpatientsundergoinghaematopoieticstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant.2003Apr;31(8):705-12.

9. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, Arcuri E, Yaya Tur R, Maltoni M, Visentin M, Gorni G,Martini C, TirelliW, BarbieriM,De Conno F. Gabapentin for neuropathic cancer pain: arandomizedcontrolledtrialfromtheGabapentinCancerPainStudyGroup.JClinOncol22:2909-17,2004.

10. JensenN-H, Sjøgren P. Praktisk klinisk smertebehandling. Smerter ved cancer og kronisknon-malignetilstande.5.udg.MunksgaardDanmark2009.

11. Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, Mickelwright A, Zurcher G, Muscaritoli M. ESPENguidelinesonparenteralnutrition:non-surgicaloncology.Clinicalnutrition28(2009)445-454.

12. Mercadente S. Parenteral versus enteral nutrition on cancer patients: indications andpractice.Supportcarecancer(1998)6:85-93.

13. Arfons LM, Lazarus HM. Total parenteral nutrition and hematopoietic stem celltransplantation:anexpensiveplacebo.BoneMarrowTransplant.2005;36(4):281-8.

14. Winkler MF. American Society of Parenteral Nutrition Presidential Adrdress: Food forthoughts: It’smore thannutrition. Journalofparenteralandenteralnutrition (2007)vol.31,no.4.

15. JardenM,BaadsgaardMT,HovgaardDJ.Arandomizedtrialontheeffectofamultimodalintervention on physical capacity, functional performance and quality of life in adultpatientsundergoingallogeneicSCT.BoneMarrowTransplantation,2009;43:725-737.

16. VallanceJKH,CourneyaKS,JonesLW.Differencesinqualityoflifebetweennon-hodgkin´slymphoma survivorsmeeting and notmeeting public health exercise guidelines. Psycho-Oncology,2005;14:979-991.

17. DimeoF,FetscherS,LangeW,MertelsmannR,Keul J.EffectsofAerobicExerciseonthePhysical Performance and Incidenceof Treatment-relatedComplicationsAfterHigh-DoseChemotherapy.Blood,1997;90:3390-3394.

18. Baumann FT et al. Physical activity for patients undergoing an allogeneic hematopoieticstem cell transplantation: benefits of amoderate exercise intervention. Eur J Haematol,2011;87(2):14.

19. WiskemannJetal.Effectsofapartlyself-administeredexerciseprogrambefore,during,andafterallogeneicstemcelltransplantation.Blood,2010;117(9):26042613.

20. Knols RH, de Bruin ED, Uebelhart D et al. Effects of an outpatient physical exerciseprogramonhematopoieticstem-celltransplantationrecipients:arandomizedclinicaltrial.BoneMarrowTransplantation,2011;46(9):1245-55.

21. CourneyaKS, SellarCM,StevinsonCetal.RandomizedControlledTrialof theEffectsofAerobicExerciseonPhysicalFunctioningandQualityofLifeenLymphomapatients.JClinOncology,2009;27:4605-4612.

22. HayesS,DaviesPSW,ParkerTetal.Qualityoflifechangesfollowingperipheralbloodstemcell transplantation and participation in a mixed-type, moderate-intensity, exerciseprogram.BoneMarrowTransplantation,2004;33:553-558.

23. Courneya KS, Jones LW. Effects of aerobic exercise training in anemic cancer patientsreceivingdarbepoetinalfa:arandomizedcontrolledtrial.TheOncologist,2008;13:1012-1020.

24. Schmitz KH, Courneya KS, Matthews C et al. American College of Sports MedicineRoundtable on Exercise Guidelines for Cancer Survivors. Med Sci Sports Exerc, 2011;43(1):195.

25. SaltinB, KlarlundPedersenB. Fysisk aktivitet - håndbogom forebyggelseogbehandling.Sundhedsstyrelsen2003.www.sst.dk

26. RockCL,DoyleC,Demark-WahnefriedWetal.NutritionandPhysicalActivityGuidelinesforCancerSurvivors.CACancerJClin,2012;62:242-274.

27. Courneya KS, Stevinson C,McNeelyML. Effects of Supervised Exercise onMotivationalOutcomes and Longer-Term Behavior. Medicine & Science in Sports & Exercise, DOI:10.1249/MSS.0b013e3182301e06.

28. Bartels FRet.Al.:Optimizedpatient-trajectory forpatientsundergoing treatmentwithhigh-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Acta Oncol. 2015May;54(5):750-8.doi:10.3109/0284186X.2014.999872.Epub2015Mar11.

29. Svanberg A, et Al.: Addition of Aprepitant (Emend®) to Standard Antiemetic RegimenContinued for7DaysafterChemotherapy for StemCell TransplantationProvidesSignificantReductionofVomiting..Oncology.2015;89(1):31-6.doi:10.1159/000371523.Epub2015Feb4.

11.5Transfusionsstrategi

Anbefaling:Behandlingmedblodkomponentervilværeindiceretidenkemoterapiinducerdecytopeniperiode.

• IndikationfortransfusionmedblodkomponenterskalfølgeVejledningomblodtransfusionfraSundhedsstyrelsensamtNationalKliniskRetningslinje(1,2).

• Derskalforeliggeinformeretsamtykkeforudforbehandlingmedblodkomponenter,ogordination,ogindikationskaljournalføres(1,2).

• Leukocytdepleteredeblodkomponenterskalaltidanvendes(5).IDanmarkeralleblodkomponenterleukocytdepleteredeogindeholder<1x106leukocytterpr.komponent.

• Bestrålingafcellulæreblodkomponenterbøranvendesfra7dageførhøsttilafsluttethøstforløb(5)samtfrastartafkonditioneringtil3månederefter.ErderanvendtTBIbørperiodenforlængestil6måneder(5).

• Komplikationeropståetiforbindelsemedblodtransfusion,ellersommistænkesatskyldesblodkomponenter,skalindberettestildenlokaleblodbank(1).

Baggrund:CMV-infektionkanoverføresmedleukocytholdigeblodkomponenter,idetCMVvirushosimmunkompetenteliggerlatentileukocytter.HosimmunsupprimeredekanCMVgivevoldsominfektion.OverførselafCMVinfektionreducereseffektivtvedanvendelseafleukocytdepleteredeblodkomponenter.Deterdogfortsatkontroversielt,omdeterligesåeffektivtsomCMV-negativeblodkomponenter(5).TransfunderedeleukocytterkangiveanledningtilalloimmuniseringoverforHLAklasseI.Disseantistofferkangiveanledningtilfebrilnon-hæmolytisktransfusionskomplikation,refraktaritetoverfortrombocytkomponentersamtbesværliggøreevt.seneretransplantation.Alloimmuniseringforhindreseffektivtvedtransfusionmedleukocytdepleteredeblodkomponenter(6).TransfusionsassocieretGraftversusHostDisease(TA-GvHD)erensjældenkomplikationtilblodtransfusion.DetskyldesimmunkompetenteT-lymfocytteridentransfunderedekomponentsomikkebliverfjernetafpatientensimmunforsvar(hvilketnormalvissker)ogdervedengrafterogproliferereripatienten,hvilketkanføretilGvHD.TA-GvHerfatali90%aftilfældeneogkanundgåsvedatbestrålecellulæreblodkomponentermedgamma-ellerrøntgenbestråling.Hervedfjernescellernesevnetilproliferation.Incidensenerukendt,menskønnesatværemegetlille(7).DererkonsensusblandtguidelinesomatanbefalebestråledekomponentertilHDT-forløb,mengradenafevidensbaserersigpårandomiseredestudierafmoderatkvalitet(3,4).DenanvendteanbefalingidennevejledningbaserersigpåanbefalingfraEBMT.RisikofaktorerforTA-GVHD(3,4):

• Medfødtellererhvervetimmundefekt.Specieltpatientermednedsatcellulærimmuniteteririsiko.

• HLAhomologimellempatientogbloddonorvedanvendelseafHLAudvalgtekomponenterellerkomponenterfrafamiliemedlemmer.

• Ethøjtindholdafviablelymfocytteriblodkomponenten.Studierharvist,atantalletafviablelymfocytterfaldereksponentieltierytrocytkomponenterefter3dagesopbevaring.Efter3ugersopbevaringerderstortsetingenviablelymfocyttertilstede.Dererdoggeneralenighedom,atleukocytdepleteringikkeerligeværdigmedbestråling.

Referencer:

1. Vejledningomblodtransfusionnr.9038af15.januar2015,Sundhedsstyrelsen2. NationalkliniskretningslinjeomtransfusionmedblodkomponenterSundhedsstyrelsen

20143. Guidelinesforpreventionoftransfusion-associatedgraft-versus-hostdisease(TA-GVHD),

AustralianandNewZealandSocietyofBloodTransfusionLtd,1stedition,January20114. Guidelinesontheuseofirradiatedbloodcomponents.BCSHBloodTransfusionTaskForce

TreleavenJetalJanuary20135. ApperleyJetal(eds).EBMT-ESHHandbookonHaematopoieticStemCellTransplantation

2012,kapitel9TransfusionsupportinpatientsundergoingHSCT.6. LeukocytereductionandultravioletBirradiationofplateletstopreventalloimmunization

andrefractorinesstoplatelettransfusion.TheTrialtoReduceAlloimmunizationtoPlateletsStudyGroup.NEngJMed1997;337:1861-1869.

7. WilliamsonLMetal.Theimpactofuniversalleukodepletionofthebloodsupplyonhemovigilancereportsofposttransfusionpurpuraandtransfusion-associatedgraft-versus-hostdisease.Transfusion2007;47:1455-1467

12.KontrolforløbefterHDT

OpfølgningsprogrammetefteretHDTmedauto-HSCTforløbkanoverordnetopdelesidensygdomsspecifikkeopfølgning,somfølgerdenationaleguidelinesfordespecifikkesygdommesamletunderDanskHæmatologiskSelskabwww.hematology.dk,ogdeaspektersomrelaterersigmeregenerelttilHDTbehandlingen.Sidstnævntebeskrivesidetfølgendeogkanopdelesi:

a. Organscreeningb. Vaccinationsprogramc. Screeningforsolidcancer

12.1.OrganscreeningIdetfølgendebeskrivesrekommandationerforopfølgningefterautologHDT.RekommandationernefølgerguidelinesfraEuropeanBoneMarrowTransplantation(EBMT)og/ellerfraInternationalBoneMarrowTransplantationorganisationen(IBMT).Almenvurderingaforganfunktion:Nyre-ogleverfunktionovervågesrutinemæssigtvedstandardblodprøver.KardielfunktionvurdereskliniskogkunvedsuspiciosuppleresmedEKG,ekkokardiografietc.Vanligesamarbejdendeafdelingerinvolveresvedbehovsomiethvertandetkontrolforløb.SærligeforholdefterHDTmedauto-HSCT:Thyroidea:Bådehypothyroidismeogautoimmunthyroiditiskansesefterstamcelletransplantation.Detanbefalesderfor,atderudføresscreeningTSH,T3ogT4årligt(1,2)

Gonader:Derkanhosbådemændogkvinderoptrædekliniskogendokrindysfunktionafgonader.FormændmednedsatlibidoellererektildysfunktionmålesFSH,LHogtestosteron,ogpatienthenvisesevt.tilendokrinologiskvurdering.Forkvinderdererpostmenopausaleanbefalesinternationaltårliggynækologiskkontrologevt.hormonsubstitution.Genereltanbefalesgynækologisk/endokrinologiskvurderingafyngreHDT-behandledepatienter(1,2).SevenligstDanskSelskabforObstetrikogGynækologiunder”Guidelinesforprematureovarianinsufficiency”mhp.hormonsubstitutionforyngrekvindervianedenståendelink:http://static.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/546e7749e4b0d969a4f6cf60/546e7746e4b0d969a4f6cc6c/1396104562000/Premature-Ovarian-Insufficiency-POI.pdf?format=original

12.2Revaccinationsprogram DerforeliggerklarerekommandationerangåendevaccinationafHDTpatienter(3,4).ImmunrestitutionenefterbehandlingafgrundsygdomogefterHDTerlangsom,menikkedestomindreanbefalesopstartafvaccinationer3månederefterHDT.Dettedaselvenmindrebeskyttelsekanhavekliniskbetydning.Vaccinationermedlevendesvækkedeorganismererkontraindicerede,indtilfuldimmunrestitutionerindtruffet,ipraksisca.24mdr.post-HDT.Entestforimmunrestitutionkanværeatmåleantistofsvaretpåvaccinationmedikke-levendeorganismer.IDKbetyderkontraindikationenipraksis,atpatienterskalfrarådesrejsertilområdermedgulfeberellertilområdermedmæslingeepidemii2årefterHDT,samtatderaltidskalforespørgesvedrørendevaccinationudenforstandardprogrammet.Vaccination 3mdr. 4mdr. 5.mdr 6mdr. 8mdr. 10mdr. 12mdr. kommentar

Difteri,tetanusogacellulærkighost

Pneumokok13-valent(Prevenar)

x x x HvisderergivetRituximabindenfordesenestemånederdårligtrespons,overvejimmunglobulinsubstitutionogsenerevaccination

Pneumokok23-valent(pneumovax)

x Kunhvisderergivet13-valentvaccine

Influenza x FørstesæsonefterHDTmenminimum6mdr.efter.Givevt.enboosthvislymfocyttalleterlavt

HPV X*

MMR Tidligst24mdr.postHDT,levendesvækketvaccine

Gulfeber Tidligst24mdr.postHDT,levendesvækketvaccine

*Vedr.HPVrevaccination.PatientersomtidligereerblevetHPVvaccineretbørre-vaccineresiregiafegenlæge. HvispatienterbehandlesmedHDTiinfluenzasæsonen,kandetanbefales,atdefamiliemedlemmer,mandelerhusstandmed,bliverinfluenzavaccineretforatundgåsmitteafpatienten.Idennesituationhosegenlæge(3-8).12.3Screeningforsekundærmalignitet

• For kvinder, der har modtaget stråleterapi mod mediastinum, anbefalesmammografiscreeningstartendeca.8årefterstrålebehandlingogsenestved40årsalder.Fordenpædiatriskepopulationscreeningfra25årsalder(9).

• Allepatienterinformeresomrisikoforsekundærcancer.Patienterrådgivesomatundgårisikofaktorerforsekundærcancer,herundertobakogunødigsoleksponering(9).

• Vedrutinekontrollerudføresalmindeligkliniskundersøgelseafpatientersomscreeningforsekundærmalignitet(9).

Referencer:

1. MajhailN.Setal:RecommendedScreeningandpreventivepracticesforlong-termsurvivorsafterhematopoieticcelltransplantation.HematolOncolStemCellTher.2012;5(1):1-30

2. MajhailN.Setal:Survivingthecure:longtermfollowupofhematopoieticcelltransplantrecipients.BoneMarrowtransplantation2013;48:1145-1151

3. TomblinMetal:Guidelinesforpreventinginfectiouscomplicationsamonghematopoieticcelltransplantrecipients:aglobalperspective.BiologicalBloodMarrowTransplant2009;15:1143-1238

4. CordonnierCetal.Vaccinationofhaemopoieticstemcelltransplantrecipients:guidelinesofthe2017EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia(ECIL7).LancetInfectDis.2019Jun;19(6):e200-e212.doi:10.1016/S1473-3099(18)30600-5.Epub2019Feb8.PMID:30744963.

5. EngelhardD.etal:Europeanguidelinesforpreventionandmanagementofinfluenzainhematopoieticstemcelltransplantationandleukemiapatients:summaryofECIL-4(2011),onbehalfofECIL,ajointventureofEBMT,EORTC,ICHS,andELN.TransplantInfectiousDisease:;15:219-232

6. CordonnierC.etal:Long-termpersistenceoftheimmuneresponsetoantipneumococcalvaccinesafterallo-SCT:10-yearfollowupoftheEBMT-IDWP01trial.BoneMarrowTransplantation2015April13EPUBAHEADOFPRINT

7. ForlenzaC.J.etal:Live(vaccines)fromNewYork.BoneMarrowTransplantation2013;48:749-754

8. LerchenfeldtS.M.etal:Vaccinationadherenceinhematopoieticstemcelltransplantpatients.Apilotstudyontheimpactofvaccinationcardsandremindertelephonecalls.TransplantInfectiousDisease2013;15:634-638

9. Secondarysolidcancerscreeningfollowinghematopoieticstemcelltransplantation.BoneMarrowTransplantation2015;Aug;50(8):1013-23

12.Appendiks

Forslagtil”Patientdagbog”iforbindelsemedsemi-ambulantHDTmedauto-HSCT.

HCTCIscore:

Score Komorbiditet Definitioner

Komorbiditet JA NEJ

1 Arytmier Tidligere behandlingskrævende atrieflimmer eller -flagren, syg sinus-syndrom og ventrikulære arytmier.

1 Kardiel Tidligere koronar arterie sygdom, hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt 1), eller EF < 50% på transplantationstidspunktet 2).

1 Inflammatorisk tarmsygdom

Tidligere behandlingskrævende Morbus Crohn eller colitis ulcerosa.

1 Diabetes Behandlingskrævende med insulin eller perorale antibiotika, ikke diæt alene, på transplantationstidspunktet.

1 Cerebrovasku- lærsygdom Tidligere TCI eller cerebrovaskulært insult 1 Psykiske forstyrrelser Depression/angst der kræver psykiatrisk vurdering eller

behandling på transplantationstidspunktet.

1 Leversygdom – mild Kronisk hepatitis, bilirubin > ULN3) til 1,5 x ULN eller AST/ALT4) > ULN til 2,5 x ULN3) på transplantationstidspunktet

3 Moderat/svær leversygdom Levercirrhose, bilirubin>1,5 x ULN3) eller AST/ALT4) > ULN til 2,5 x ULN3) på transplantationstidspunktet

1 Overvægt Voksne: BMI>35, børn: BMI>95 percentilen for relevant alder, på transplantationstidspunktet.

1 Infektion Dokumenteret infektion eller feber af ukendt årsag som er behandlingskrævende, før, under og efter start af konditionering.

2 Reumatologi Tidligere systemisk lupus erythematosis (SLE), reumatoid artrit (RA), polymyosit, bindevævssygdom (CTD) eller polymyalgia rheumatica.

2 Mavesår Tidligere behandlingskrævende mavesår. 2 Nyrelidelse Serum-kreatinin>0,177 mmol/l eller i dialyse på

transplantationstidspunktet eller tidligere nyretransplanteret.

2 Moderat lungelidelse Diffusionskapacitet og/eller FEV1 <65 og <80% eller dyspnø ved let fysisk aktivitet på transplantationstidspunktet.

3 Svær lungelidelse Diffusionskapacitet og/eller FEV1 <65 eller hviledyspnø eller iltkrævende på transplantationstidspunkte

3 Tidligere tumor Tidligere behandlingskrævende tumor, med undtagelse af ikke-melanom hudcancer.

3 Hjerteklapsygdom På transplantationstidspunktet med udtagelse af mitralklap-prolaps.

Rekommandationer for stamcellemobilisering/høst og ...

Documents

Studieplan 2012/2013...- et flerkulturelt perspektiv på...

Proklamedia forlag - høst og vinter 2015

nomen og verb fleksjonsparadigmer...

Rekommandationer for diagnostik og behandling af · PDF...

INF2260 - Høst 2016 · INF2260 - Høst 2016. Utfordring...

For Kalvehave og Stensby sogne Nr. 3 · September...

Utvalgte prosjekter ved UNIS sommer og høst...

Petroleumsrett høst 2012 Utvikling av felt og...

Høst 2019 (kull 2019)20202901151604/19 STUDIEPLAN GLU 5-10....

OKTOBER 2016 VIRKSOMHETSPLAN - Studentinord ·...

Blå Vegen høst og vinter 2014

2015pingvinnyt.dk/wp-content/uploads/file.2015-08-29.9644271...

IN Møre og Romsdal - høst 09

høst og vinter 2015

Erindringer vedkommende Slægterne Beyer og Høst ·...

HOVEDFUNN HØST 2020 Svak nedgang i bruk og …