Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCIulvireha.fidanci.org/wp-content/uploads/Ezgi-Gülen-Lipid-Metabolizması.pdf · Yağ asitlerinin mitokondriyal oksidasyonu, üç evrede gerçekleşir:

Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI

1

Lipidler

Lipidler organizmanın en önemli organik gruplarındandır.

Yedek enerjinin organizmada büyük oranda depolanmasını sağlar.

2

Lipidlerin organizmadaki başlıca fonksiyonları şunlardır:

1. Hücre membranlarının yapı taşıdırlar.

2. Hücresel yakıt maddesi olarak depolanırlar.

3. Gereken enerjinin taşınabilir şeklidirler.

4. Böcek ve bakterilerin hücre duvarlarında, bazı bitkilerde ve ciltte

koruyucu olarak bulunurlar.

3

Lipidler organizmaya büyük oranda dışardan alınırlar.

Az bir kısmı ise organizma tarafından sentezlenir.

4

Bloor’a göre bir maddeye lipid

diyebilmek için bulundurması gereken

özellikler:

Suda erimez, eter, kloroform, benzen

ve aseton gibi maddelerde eriyebilir

olmalı.

Canlı tarafından kullanılabilir yapıda

olmalı.

Yağ asitlerinin esterleri ya da yağ

asitleriyle esterleşebilir olmalıdır.

5

Lipidlerin Organizmada Bulunuşu

Depo görevi görmeyen dokularda lipid oranı düşüktür;

Embriyonal dokuda %1-2

Sperma, yumurta ve beyin dokusunda %7,5-30 oranında lipid bulunur.

6

Depo görevi gören dokulardan deri altı dokusu, mezenterik doku, yağ

doku ve kemik iliğinde %90 oranında lipid bulunur.

Depo dokulardaki lipidlerin çoğu trigliseritlerden oluşur.

Diğer dokularda ise fosfolipid, sterol glikolipid bulunur.

7

8

9

Lipidlerin Sindirimi

Besinlerle alınan lipidlerin çoğu trigliseritlerden, daha azı

fosfolipidlerden, serbest ve ester kolesterolden meydana gelir.

10

Lipid sindirimi ince bağırsaklarda

ester bağlarının hidrolitik olarak

parçalanması şeklinde gerçekleşir.

Bu parçalanma lipaz enziminin

katalitik etkisiyle gerçekleşir.

Pankreas tarafından salgılanan

lipaz, kalsiyum, sabunlar ve safra

tuzlarıyla aktifleştirilir.

11

Lipaz, lipidlerin mikroemülsiyon durumuna gelmesini sağlar.

Safra asitleri yüzey gerilimini azaltıcı bir etki gösterir.

Mikroemülsiyon durumundaki yağların hidrolizi sonucu trigliseritler,

beta-monosakkaritlere ve serbest yağ asitlerine parçalanırlar.

12

Bağırsak kanalındaki kolesterol esterleri, kolesterol esteraz ile

kolesterol ve serbest yağ asitlerine, fosfolipidler de lipaz ile fosfogliserit

ve serbest yağ asitlerine ayrılırlar.

Bu ürünler miselleri oluştururlar ve mukoza hücrelerine alınırlar, serbest

yağ asitleri ve kolesterol proteiniyle birleşerek şilomikronları meydana

getirirler.

13

Şilomikronlar doku aralarından lenf kanallarına, ordan ductus

thorasicusa geçerler.

Böylece dolaşıma girerler ve kalp kası, akciğer, karaciğer gibi dokulara

taşınırlar.

14

Ruminantlarda Lipid Sindirimi ve Emilimi

Ruminantların rasyonlarında

yağ miktarı oldukça düşüktür.

Bağırsaklarında az miktarda

trigliserit bulunur.

Bunlar bağırsak mikroflorası

tarafından hidrolize edilirler

sonra da hidrojenle

doyurulurlar.

Ruminant bağırsaklarında

daha çok doymuş yağ asitleri

vardır.

15

Ruminantlarda uçucu yağ asitleri emildikten sonra portal dolaşımla

karaciğere giderler.

Propiyonik asit en çok karbonhidrat metabolizmasında kullanılır.

Asetik ve bütirik asitler de yağ asidi sentezinde kullanılırlar.

16

Lipidlerin Taşınması

Lipidler özel proteinlere bağlanarak lipoproteinleri oluştururlar.

Böylece suda çözünür hale gelirler.

Serbest yağ asitleri de albümine bağlanarak taşınırlar.

17

Kan Lipidleri

Trigliseritler, lipoproteinler, fosfolipidler, kolesterol ve serbest yağ

asitleridir.

18

Yağ Asitlerinin Biyosentezi

Yağ asitleri, hücrelerin büyük ölçüde indirgenmiş yakıt maddeleridirler.

Yetersiz beslenme halinde okside olarak organizmaya enerji sağlarlar.

Enerji ihtiyacının olmadığı durumlarda ise trigliseritlerin yapısına

girerler.

Ayrıca fosfolipidler ve glikolipidlerin de yapılarına girerler.

19

Yağ Asitlerinin de novo Biyosentezi

Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil-

CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-CoA’ya karboksilasyonudur.

Reaksiyon, ATP’den sağlanan enerji ile asetil-CoA karboksilaz

tarafından katalizlenir; CO2 , biotin varlığında bikarbonattan sağlanır.

20

Asetil-CoA karboksilaz, prostetik grup

olarak biotin içerir.

Biotin, enzim molekülünün üç alt

ünitesinden biri üzerindeki bir lizin

kalıntısının -amino grubuna, amid bağı

vasıtasıyla bağlanmıştır.

Asetil-CoA karboksilazın asetil-CoA’yı

malonil-CoA’ya karboksile etmesi,

pirüvat karboksilazın pirüvatı

oksaloasetata karboksile etmesine çok

benzer.

21

İki basamaklı reaksiyonda önce bikarbonattan türeyen karboksil grubu,

ATP’ye bağımlı reaksiyonla biotine transfer edilir; ikinci basamakta da

biotinil grubu, geçici olarak taşıdığı karboksili asetilCoA’ya transfer

ederek malonil-CoA oluşturur.

Sitoplazmada asetil-CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil-CoA’ya

karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel

bir yolda ilerler.

22

Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen

bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir.

Yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin ayrıntılı yapısı ve hücredeki

lokalizasyonu türden türe farklılık gösterir.

23

Yağ asidi sentezi için, yağ asidi sentaz multienzim kompleksinin uygun

açil gruplarıyla yüklenmesi gerekir.

Önce asetil-CoA’nın asetil grubu, kompleksteki β-ketoaçil-ACP sentazın

Cys−SH grubuna taransfer edilir ki bu reaksiyonu asetil-CoA-ACP

transasetilaz katalizler.

24

İkinci bir reaksiyonla malonil-

CoA’nın malonil grubu da

ACP’in prostetik grubu olan

4′-fosfopanteteindeki −SH

grubuna transfer edilir ki bu

reaksiyonu da malonil-CoA-

ACP transferaz (MT)

katalizler.

Yüklenmiş yağ asidi sentaz

multienzim kompleksinde

malonil ve asetil grupları

birbirine çok yakındırlar ve

zincir uzaması için

aktiflenmişlerdir.25

Yağ asitlerindeki uzun karbon atomları zincirlerinin kurulmasını

sağlayan temel reaksiyon dizisi, dört basamaktan oluşur.

Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil

gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere

kondensasyonudur.

26

Bu reaksiyon, β-ketoaçil-ACP sentaz (KS) tarafından katalizlenir ve

asetoasetil-ACP ile birlikte bir molekül CO2 de oluşur CO2, asetil-CoA

karboksilaz reaksiyonu vasıtasıyla HCO3− ’tan malonil-CoA’ya giren

CO2’tir.

27

Bir yağ asidi zincirinin oluşmasının ilk basamağında aktif asetil ve

malonil gruplarının kondensasyonu ile ACP’e bağlı asetoasetil grubu

oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son

olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı

butiril grubu oluşur.

28

İkinci basamakta, β-ketoaçil-ACP

redüktaz (KR), asetoasetil-

ACP’in C-3’teki karbonil grubunu

indirgeyerek β-hidroksibutiril-

ACP oluşmasını sağlar.

Üçüncü basamakta, β-

hidroksibutiril-ACP’ın C-2 ve C-

3’ünden su çıkarılarak çift bağ

içeren trans-∆2 -butenoil-ACP

oluşturulur.

29

Dördüncü basamakta, butiril-ACP oluşur.

Bundan sonra butiril-ACP’deki butiril grubu, asetil-CoA-ACP

transasetilaz etkisiyle -ketoaçil-ACP sentazın Cys−SH grubuna transfer

edilir.

30

Yağ asidi biyosentezi, asetil-CoA, ATP ve NADPH gerektirmektedir ATP,

malonil-CoA oluşturmak üzere asetil-CoA’ya CO2 bağlamak için gerekir,

NADPH ise indirgeme reaksiyonları için gerekir.

31

Yağ Asitlerinin Oksidasyonu

Kandan sitozole giren yağ asitleri, mitokondriyal membranları doğrudan

geçemezler, ancak bir seri enzimatik reaksiyona uğradıktan sonra

oksidasyon için mitokondri matriksine alınırlar.

Bunun için önce yağ asidi, dış mitokondriyal membranda bulunan yağ

açil-CoA sentetaz tarafından katalizlenen bir reaksiyonda aktiflenir yağ

açil-CoA oluşur.

32

Dış mitokondriyal membranda oluşan yağ açil-CoA bileşikleri, iç

mitokondriyal membrandan geçemezler, bunların mitokondriyal

matrikse alınmaları için karnitin gerekir.

33

Yağ asitlerinin mitokondriyal oksidasyonu, üç evrede gerçekleşir:

β oksidasyon denen ilk evrede, yağ asitlerinden, karboksilli uçtan

başlayarak asetil-CoA şeklinde iki karbonlu üniteler art arda çıkarılır.

İkinci evrede, β oksidasyon sonucu oluşan asetil-CoA’nın asetil

kalıntıları sitrik asit döngüsünde CO2’e oksitlenir.

Üçüncü evrede, β oksidasyon ve sitrik asit döngüsünde oluşan NADH

ve FADH2’ler solunum zincirine girerler ve oksidatif fosforilasyon sonucu

ATP üretilir.

34

Keton Cisimlerinin Biyosentezi

Karaciğerde yağ asitlerinin β oksidasyonu sonucu oluşan asetil-CoA,

sitrik asit döngüsüne girebilir veya yakıt olarak diğer dokulara

gönderilmek üzere keton cisimlerine dönüştürülebilir.

Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibütirat ve aseton,

karaciğerde sentezlenirler ve buradan diğer organlara gönderilirler.

35

Asetoasetatın Oluşması

Karaciğerde ilk oluşan keton cismi

asetoasetattır.

Asetoasetat oluşmasında ilk basamak 2

molekül asetil-CoA’nın enzimatik

kondensasyonudur.

İki molekül asetil-CoA’nın enzimatik

kondensasyonu, tiyolaz tarafından

katalizlenir, yağ asitlerinin β

oksidasyonunun son basamağının basit

olarak geri dönüşü biçiminde gerçekleşir

ve asetoasetil-CoA oluşur.

36

Keton cisimleri olan asetoasetat, β-hidroksibutirat ve aseton,

asetoasetil-CoA’dan oluşurlar.

37

β-hidroksibutirat ve Aseton Oluşumu

β-hidroksibutirat, serbest asetoasetatın, mitokondriyal bir enzim olan β-

hidroksibutirat dehidrojenaz etkisiyle indirgenmesi suretiyle oluşur.

Aseton, sağlıklı kişilerde, asetoasetatın karboksil grubunun kaybı ile

çok küçük miktarlarda oluşur.

38

Keton Cisimlerinin Yıkımı

Keton cisimlerinin yıkılımı ile oluşan asetil-

CoA’lar sitrat döngüsünde değerlendirilerek

enerji oluşumunda kullanılırlar.

39

Trigliserid Biyosentezi

Organizmada sentezlenen veya besinlerle alınan yağ asitleri,

organizmanın ihtiyacına göre ya metabolik enerjinin depolanması için

triaçilgliserolleri (trigliseridleri) oluştururlar.

Bol besinle beslenen fakat aktif olmayan organizmalar, yağ asitlerinin

çoğunu depo yağları olan trigliseridler haline dönüştürürler.

40

Karbonhidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukozve amino asitlerden trigliserid oluşur, bu olay liponeojenez olarak tanımlanır.

Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3-fosfat üzerinden doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu gibi, mitokondride pirüvattan oluşan asetil-CoA üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde de olabilir.

41

Hayvanlarda trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir.

İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır, glukagon ve epinefrin

asetil-CoA’dan yağ asidi oluşumunu inhibe eder.

42

Şiddetli diyabetli kişilerde, insülin yetmezliğine bağlı olarak, glukozun

kullanılmasının yetersizliği yanında yağ asitlerinin oksidasyonunun

artması sonucu oluşan asetil-CoA’ların yağ asitlerine ve sonra

trigliseride dönüşmesinde de yetersizlik vardır.

43

Trigliserid sentez yolunda fosfatidat,

fosfatidat fosfataz vasıtasıyla, 1,2-

diaçilgliserol oluşturmak üzere hidroliz

edilir.

1,2-diaçilgliserol, ince bağırsak

mukoza hücresinde, 2-

monoaçilgliserolden bir açil transferaz

vasıtasıyla da oluşturulur.

1,2-diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açil-

CoA ile reaksiyonlaşarak trigliseride

dönüşür, reaksiyonu açil transferaz

katalizler.

44

45

Fosfolipid Sentezi

Fosfolipidler organizmadaki tüm dokulardan sentezlenebilirler.

46

Seramid Sentezi

Sfingozin alkolün açil-CoA ile reaksiyona girmesi sonucu seramid

sentezlenir.

47

Sfingomyelin Sentezi

Seramidin CDP-kolin ile reaksiyona girmesiyle sfingomyelinler

sentezlenir.

48

Kolesterol Sentezi

Hayvansal organizmada steroid yapısındaki bileşiklerin en önemlisi

kolesteroldür.

Kolesterol organizma tarafından sentezlenir.

İnsan vücudunda günde 1g kolesterol sentezlenebilir.

49

Organizmada kolesterolün sentez yeri başta karaciğer ve deri olmak

üzere, adrenal korteks, testisler, ince bağırsaklardır.

Yağ dokusu, kas, aorta ve yetişkin beyninde kolesterol biyosentezi çok

yavaştır.

50

Kolesterol sentezinde de kaynak asetil-CoA’dır.

Sentez 3 adımda meydana gelir.

51

Birinci adımda asetil-CoA’ların birleşmesiyle HMG-CoA oluşur.

Daha sonra HMG-CoA indirgenir ve mevalonik asit meydana gelir.

İkinci adımda mevalonik asit 30 karbonlu doymamış bir hidrokarbon

olan squalene dönüşür.

52

Üçüncü adımda squalen 2,3 oksit meydana gelir ve lanosterolüşekillendirir.

Lanosterolden kolesterolün oluşumu zimosterol ve desmosterolüzerinden veya 24-25-dihidrolanosterol, metilkolesterol, kolesterol ve 7-dehidrokolesterol üzerinden olur.

53

Karaciğerdeki endojen kolesterol sentezi, gıdayla alınan kolesterol

miktarıyla ters orantılıdır.

Kolesterol organizmayı dışkıyla terkeder.

54

55

56

57

Kaynakça

Tablolarla Biyokimya, Prof. Dr. Tanju ASI

Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Mustafa ALTINIŞIK

Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Arif ALTINTAŞ

Lipid Metabolizması, Prof. Dr. Ulvi Reha FİDANCI

Lipidler, Dr. Serkan SAYINER

Lipidler, Prof. Dr. Emine KÖKOĞLU

Lipid Metabolizması, Yrd. Doç. Dr. Ebru SAATÇİ

Lipid Metabolizması ve Bozukluklar, Prof. Dr. Ayşe CAN

58

59