Nonsmallcell Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

Hedefe Yönelik Tedavilerdeki Gelişmeler Günlük Pratiğimizde

Neleri Değiştirdi?Doç.Dr. Berna Kömürcüoğlu

Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi

2016

Moleküler Analizlerle “Bireyselleştirilmiş Tedavi “

Aynı “NSCLC” histolojik tanılı, ancak farklı moleküler yapı ve biomarkerlara sahip hastalar grubu

3

Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.

Histoloji Temelli Tedaviden Hedeflenebilir Onkogenik Tedaviye

KRAS

EGFR

BRAF

HER2

PIK3CA

ALK

MET

Unknown

Adenokarsinomlarda mutasyon insidansı

SHK

BHK

Non-skuamöz

SkuamözEGFR WTEGFR Mut

Skuamöz

EGFR Mut KRAS MutALK

Mut

Diğer Non-skuamöz

WTSkuamöz

2008

Today

Lung Cancer Mutation ConsortiumAdeno Ca

www.nyas.org

Squamöz Hücreli Akciğer Ca

KHDAK Genotipleri• EGFR mutasyonu• ALK translokasyonu• RAS mutasyonları: KRAS,

NRAS, HRAS• KRAS: %20-25 olgu, sigara

ile ilişkili• ROS 1 Translokasyonu:

En sık CD74, adeno ca, genç ve nonsmoker

• HER 2 (ERBB2): EGFR %1-2, nonsmoker, kadın, genç

• BRAF mutasyonu: %1-3, adeno ca, sigara ile ilişkili

• Met amplifikasyonu: tirozin kinaz HGF rspt, %6, sigara ilişkili, kötü prognostik

• RET translokasyonu: genç, nonsmoker, %1-2, adeno, adenosquamöz ca

• PIK3A, AKT1, PTEN alterasyonları: squamöz histoloji ve sigara ile ilişkili, PIK3A EGFR rezistansı

FGFR1 amplikasyonu, B-catenin mutasyonu, DDR2 mutasyonu, MEK1 mutasyonuwww.uptodate.com 2016

• 1007 olgu, 10 potansiyel onkogenik mutasyon araştırılmış

• Test teknik ve yöntemleri• Olguların klinik-patolojik özellikleri, • Epidemiyolojik ve prognostik verileri

EGFR %22, KRAS %25, ALK %8.5, ERBB2 %2.4

• Sadece % 2.7 olguda ikili mutasyon izlendi ( PIK3CA, ALK, MET)J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

• 1542 olgudan• Ancak % 71 olguda doku yeterli ve analiz , • %48 olguda tam mutasyonel analiz yapılmış

%35 sitolojide %26 küçük biyopsi materyallerinde %5 cerrahi rezeksiyonlarda

DOKU YETERSİZ

J Thorac Oncol 2015; 10(5): 768-777

• EGFR (+); kadın, asyalı, nonsmoker, evre 4, kemik metastazı

• ALK (+); nonsmoker, karaciğer metastazı

• ERBB2 (+); Asyalılar, nonsmoker

• Herhangi bir mutasyon (+); kadın, Asyalı ,nonsmoker

EGFR

EGFR: Epidermal Growth Faktör ReseptörüKromozom 7

EGFR

Ekzon 1–16

Ekzon 17

Ekzon 18–24

Ekzon 25–28

EGFR transkript

Ekstraselüler bölge

Transmembran bölge

Tirozin-kinaz bölge

Regulatör bölge

EGFR protein(170 kDa)

“EGFR; ligand bağlanması ile aktive olan “trans membran bir protein”

EGFR

• Spontan mutasyonlar aktivasyonunu artırır

• Kuzey ABD ve Avrupa’da %10-15,

• Doğu Asya’da %30-40 EFGR mutasyonu saptanmakta

• Sigara içmemiş, Asyalı, kadınlarda sık

EGFR

ATP

Ras-Raf-MAPKProliferation

Pi3K-AKTSurvival

Ligand

Extracellular domain

Trans-membrane domain

Tyrosine kinase domain

Tyrosine phosphorylation

EGFR internalisationparçalanma/geri dönüşüm

Wild Type EGFR Mutant EGFR

Arteaga C. Cancer Cell 2006; 9: 421-423. Gazdar AF et al. Trends Mol Med 2004; 10: 481-486.

Hendricks BS et al. Systems Biology 2006; 153: 457-466 Sordella R et al Science 2004; 305: 1163-1167.

EGFR Mutasyonları

Ekzon 1–16

Ekzon 17

Ekzon 18–24

Ekzon 25–28

18

19

20

21

% 85’i TK bölgesinde

L858R

T790M

Murray S et al.J Thorasic Oncology 2008,3:832-9

Akciğer Adeno Karsinomlarında EGFR- TKI Duyarlılığı ve Direnciyle

İlişkili EGFR Mutasyonları

Nat Rev Cancer. 2007; 7: 169-81.

• Gefitinib: reversibl EGFR-TKI blokeri• Erlotinib : reversibl EGFR-TKI blokeri

• 2.jenerasyon TKI; • Afatinib: irreversibl EGFR blokajı ve ErbB blokeri

EGFR-TKI

Gefitinib

IRESSA registration

Japan

ISEL

INTEREST

IPASS

2002 200920072005

IPASS: Clinically selected trial in first line setting

ISEL, INTEREST: Unselected trials in pre-treated setting

2003EGFR protein expression

EGFR gene copy number

EGFR mutations

2004 2006 2008

Wuu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

IPASS

609453 (74.4%)

608497 (81.7%)

NEvents

HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001

Gefitinib

Primary objective exceeded: Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of

PFS

Carboplatin /paclitaxel

IRESSA

Median PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free

5.761%48%25%

5.874%48%7%

609 212 76 24 5 0608 118 22 3 1 0

363412

0 4 8 12 16 20 24 Months0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Probabilityof PFS

At risk :

Objective response rate 43% vs 32% p=0.0001

Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok!Wu YL. Asia Pac J Clin Oncol. 2012 Sep;8(3):232-43

EGFR-TKI ÇalışmalarıGE

FITI

NIB

ERLO

TIN

IB

Phase IIDEAL I & II

BR.21

ISEL

Phase I

INTACT 1&2

TALENT&TRIBUTE

INVITE

INTEREST

IPASS

TRUST

Phase II

Erlotinib• Optimal: 154 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (13,1/ 4.6 ay)*, ORR %83- %36, OS anlamlı fark ϕ

• EURTAC: 174 olgu, erlotinib & gem-carbPFS (9,7/ 5.2 ay)*, OS anlamlı fark ϕ

• Ensure: 270 olgu, erlotinib & gem-carbo PFS (11 / 5.5 ay)*, OS anlamlı fark ϕ

* Anlamlı

Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

Afatinib• İrreversibl EGFR Blokeri ve ErbB blokajı• Lux-Lung 3 Trial: afatinib & Pem-cis

Median PFS: (11.1 / 6.9 ay ), ORR % 56- %23*TTP ve yaşam kalitesinde anlamlı fark

• Lux-Lung 6 Trial: afatinib & gem-cis • PFS (11/ 5.6 ay), RR % 67- 23 , Exon 19 del OS

anlamlı farklı, tüm grupta OS fark yok Özellikle TKI tedavisine edinsel direnç EGFR Mut(+) 1. ve 2. hatta endikasyon aldı.

Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

EGFR-TKI Yan Etki Profili

• Rash* • Diare• Bulantı• Kusma• Stomatit• Halsizlik• Anoreksi• İnfeksiyon

– Düşük hematolojik yan etki profiliCappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9.

Brugger, et al. J Thorac Oncol 2009;4 :S348–9

• 13 faz III çalışma 2620 olgu EGFR-TKI ile platin bazlı tedavi alan karşılaştırılmış

• EGFR (+) olgularda TKI ile progresyonsuz sağkalım anlamlı farklılık (+)

• OS anlamlı fark yok!

Lee CK. J Natl Cancer Inst. 2013 1;105(9):595-605

Edinsel EGFR-TKI Rezistansı

• %50 exon 20“T790M” mutasyonu• %5-20 Met amplifikasyonu • IGF-1R, HER2/3, PI3K/AKT/mTOR, küçük hücreliye

transformasyon….

TKI rezistansından sorumlu

• Osimertinib: Edinsel EGFR-TKI rezistansında etkin ilk ilaç. RR % 63-%21, PFS 10-3 ay– Rociletinib– HM61713

Lilebaum RC. www.Uptodate.com@ 2016

EGFR ve Hasta Seçimi

50

40

30

20

10

EGFR

mut

asyo

n (%

)

Asya

lıAs

yalı d

eğil

Kadın

Erke

k

Sigar

a içm

emiş

Sigar

a içm

iş

Aden

oNon

-ade

no

n=2,880

Irk Cinsiyet Sigara hikayesi Histoloji

Hastanın EGFR TKI almasına karar verilirken klinik karekteristikler

kullanılmamalıdır

Mitsudomi T, et al. Int J Clin Oncol 2006;11:190-8Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57..

EML4-ALK Füzyon Onkogeni

EML4-ALK Füzyon Varyantları

Sasaki .Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780

*Varyasyonlar genelde EML-4 bölgesinde izlenir. **Ayrıca ALK ile TRK füzyonu (TFG ve KIF5B ) tanımlanmıştır ancak çok nadirdir.

EML-4-ALK füzyon geni • KHDAK % 4-7 ’sinde pozitif• Gençlerde• Hiç sigara içmemiş veya az içmiş kişilerde• Adenokarsinom

• özellikle taşlık yüzük hücreli• asiner form

• KRAS, EGFR mutasyonu genellikle negatif

• Avrupa ve Asya halklarında benzer

EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”

• FISH* (Tanıda Altın standart)• IHC- Tarama testi • RT-PCR…..Rutinde önerilmiyor

EML4-ALK Füzyon Onkogeni “Tanısal Süreç”

• FISH: EML4-ALK füzyonunun saptanması için altın standarttır. • Min. 50 tümör hücresi değerlendirilmeli, • İki gözlemci tarafından değerlendirilen örnekteki tümör

hücrelerinin ≥ %15’inde ayrık kırmızı ve yeşil sinyaller bulunması “Break-apart” pozitif sonuç anlamına gelmektedir.

Wild tipRe-arrengement

(+)

• ALK inhibisyonu• oral yolla kullanılan

tirozin kinaz inhibitörü • 250 mg PO / BID

• MET• ROS-1

N Engl J Med 2010 October 28; 363 (18): 1760-2.

PROFILE 1001N 149 hasta/ 143 hastada yanıt değerlendirmesi

Tedavi almış veya almamış hastalarYanıt oranı %60,8 (95% CI: 52,3-68,9), 84 PR, 3 CRMedian yanıt süresi 49,1 hafta (95% CI: 39,3-75,4)Median progresyonsuz sağkalım 9,7 ay (95% CI: 7,7-12,8)6. Ayda genel sağkalım % 87,9 (95% CI: 81,3- 92,3) 12. Ayda genel sağkalım % 74,8 (95% CI: 66,4-81,5)

Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

Profile 1001

Crizotinib Yan Etki Profili

Lancet Oncol 2012 Oct; 13: 1011–19

Görsel Yan Etkiler

Işığın az olduğu koşullarda görme sınırlarında:Sürekli görüntü Gerçek bir ışık kaynağıyla bağlantılı görünmeyen ışık çakmalarıYüksek kontrastlı görüntülerden “flipped registration” (örneğin şeritler)

“Işığın az olduğu durumlarda (alaca karanlık)periferik görmede ışık izleri”

Profile 1005

N=400 (planlanan)

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli doz uygulama şeması

Uygunluk kriterleri:

Merkezi laboratuvar tarafından ALK+ KHDAK

ECOG PS: 0–3

Daha önce ≥1 kemoterapi serisi

Stabil/kontrol altına alınmış beyin metastazlarına izin verilmiştir

Birincil sonlanım noktaları: ORR, Güvenilirlik, Tolerabiliteİkincil sonlanım noktaları: OS, TTR, DR, DCR, PK, biyomarkerler, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 ve LC-13)

Tedavi

Kim DW, et al. Updated results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive NSCLC. ESMO 2012.

PROFILE 1007: Çalışma tasarımı

Pemetreksed 500 mg/m2 veyaDosetaksel 75 mg/m2

1. gün, q21d

Uygunluk kriterleri• ALK-pozitif

ilerlemiş (IIIB/IV) KHDAK

• ECOG 0-2• Daha önce 1

basamak kemoterapi almış

RANDOMIZA S Y O N

Primer sonlanım noktası: PFS*Sekonder sonlanım noktaları: OS; ORR, DCR, DR, güvenlilik, QoL, PK

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Sürekli tedavi

N=173

N=174

Krizotinib (PROFILE 1005)

N Engl J Med 2013;368:2385-94.

7,7 vs 3 ay

7,7 4,22,6 ay

Profile 1007

PROFILE 1014 Faz 3 çalışma, 1. basamakta crizotinib

PROFILE 1014

• OS :Genel sağkalımda anlamlı farklılık yok (olgu kayması ?)• ORR crizotinib kolunda %74- %45

Crizotinib Tedavisine Direnç

• Asemptomatik oligoprogresif hastalıkta lokal tedavi ve crizotinibe devam önerilmekte;– Asemptomatik beyin metastazı (leptomeningial

hastalık dışı) SBRT yada cerrahi rezeksiyon– < 4 az odakta (SSS dışı) lokal tedavi yada cerrahi

ile tedaviye devam edilebilir • Sistemik progresyon, 2. hat ALK inhibitörleri

Ceritinib yada Alectinib kullanılabilir .• Sistemik kemoterapi de bir seçenektir.

Welchart J Thorac 2012

Crizotinib Tedavisine Direnç

Ceritinib

• 2. jenerasyon ALK tirozin kinaz inhibitörü• Crizotinibe duyarlı ya da dirençli tümörlerde etkili

• Crizotinibe direnç geliştiğinde yada Crizotinibi tolere edemeyenlerde kullanılabilir.

Median survival• Mutasyonel analizi (+) ve Hedefe yönelik tedavi(+)

3.5 yıl*

• Hedefe yönelik tedavi alamayan grup 2.4 yıl*

• Herhangi bir onkogenik mutasyon (-) 2.1 yıl *p=0.01

Akciğer Kanseri Tedavisine Yön Veren ve Prognozu Belirleyen Faktörler

Hastalığın evresi

Histopatolojik tip

Hastanın performansı

Mutasyonel analizler