Neoplacias de celulas b maduras

NEOPLACIAS DE CELULAS B MADURASPor:

•MIRANDA MACAVILCA ,GeorgeDE LA CRUZ AEDO Marco

Antonio

EVOLUCION EN LA COMPRENSION Y CLASIFICACION DE LOS LINFOMAS

1950. RAPPAPORT: Reconoce valor de crecimiento nodular/difuso y tamaño de la célula (linfocito/histiocito).

1970. Se reconoce que los linfomas son tumores del sistema inmune, y que derivan de linfocitos B ó T . Esto da origen a: CLASIFICACION DE 1) LUKES Y COLLINS Y 2) KIEL.

1982. WORKING FORMULATION . intenta mejorar la intercomunicaciónentre patólogos y clinicos de diferentes partes del mundo.

EVOLUCION EN LA COMPRENSION Y CLASIFICACIONDE LOS LINFOMAS

1980-1990. mejor conocimiento de la biología del sistema inmune, adelantos en inmunología y citogenética permiten reconocer nuevas entidades.

1994. REAL (grupo internacional de estudio de los linfomas).

2001. WHO: publica clasificación de Tumores del t. linfoide.

GENERALIDADES

Linfoma: Neoplasia del tejido linforreticular.

Leucemia: Proliferación incontrolada de una clona linfoide, sea B ó T, que infiltra la M.O. e invade la sangre.

LINFOMA

Neoplasia del tejido ó células linfoides.

Hodgkin L. No Hodgkin

Células malignas de

Reed Sternberg (LB)

Célula de origen

Linfocitario T y B

Sistema Linfático

Linfoma no Hodgkin

• Expansión clonal o policlonal de LT y B

• 7ma causa de muerte por cáncer

• 42 años: Mayor incidencia• Sexo masculino y raza blanca• Incidencia: 50% en 15 años.

Clasificacion de la oms - who

NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK

NEOPLASIAS DE CELULAS B

ENFERMEDAD DE HODKING

LINFOMA/LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA DE

CÉLULA PRECURSORA B

NEOPLASIA DE CÉLULA PERIFÉRICA B

ENFERMEDADES INMUNOSECRETORAS

(VARIANTES CLÍNICAS O MORFOLÓGICAS)

MO

TIMO

sp

manto z.marginal

Stemlinfoide

Folículo 1º Folículo 2º

Ganglio

Precursor Blinfoblasto

Precursor Tlinfoblasto

Linfocitovirgen

Centro germinal

centroblasto

c. manto

Blasto folicular centrocito

z. medularinmunoblasto

l. Plasmo citoide

plasmocito

ANTIGENO

l.memoria

T4

T8

sp

z.paracorticalTh1

Th2

citotóxicos

NK

Ontogenia de células B

HistopatologíaFactores implicados:

• Virus: VEB, HTLV-1, HHV-8

• Oncogenes y genes supresores (p53)

• Regulación del ciclo celular y apoptosis

HistopatologíaFactores implicados:

• Virus: VEB, HTLV-1, HHV-8:Escapan a la “vigilancia”

inmuneActivan oncogenesAumentan la producción de

citocinas

HistopatologíaFactores implicados:

• Oncogenes y genes supresores:C-myc: Sitio de ruptura de t (8:14) t (8:22), la traslocación se coloca en el locus de las Ig’s (zona hipermutable).abl: punto de ruptura t (9:22) –Cromosoma Philadelphia- (LMC). Se coloca delante del gen bcr ↑ la fosforilación → traducción.

HistopatologíaFactores implicados:

• Oncogenes y genes supresores:bcl - 2: sitio de ruptura de la t (14:18) propia de los LF, el bcl – 2 se trasloca al locus de las Igs pierde la capacidad de inhibir la apoptosis y produce sobreexpresión de Igs.ras: sus proteínas se involucran con la traducción de señales de la membrana al núcleo, N ras: LMA y MM

HistopatologíaFactores implicados:

• Oncogenes y genes supresores:p53: Promueve la estabilidad genética, mantiene a las células en forma quiescente. Inhibe el crecimiento de las células tumorales. 1/3 de L Burkitt

HistopatologíaFactores implicados:

• Traslocaciones genéticas• Delecciones• Mutaciones

Activación deOncogenes

c-mycbcl-1bcl-2bcl-3bcl-6

Inactivación de genesSupresores de Tu

+

p53

C.”B” PRECURSORAS. C.”B” PRECURSORAS.

NEOPLASIAS DE CELULAS ”B” MADURAS

NEOPLASIAS DE CELULAS ”B” MADURAS

LINFOMA FOLICULARL. de CELULAS del MANTOL. de la Z. MARGINAL NODAL

L. B. de C. GRANDES DIFUSO subtipos: *MEDIASTINAL (Timico) *INTRAVASCULAR *L. 1rio de las CAVIDADES

LINFOMA DE BURKITT

LEUCEMIA (LLA)/LINFOMA LINFOBLASTICO

L.MALT (Z.Marginal)

WHO 2001

LINFOMAS EXTRANODALES 1ª

LINFOMAS PREDOMINANTEMENTE NODALES L.C.PEQUEÑAS

L.AGRESIVOS

PREDOMINANTEMENTEDISEMINADASLEUCEMIAS/LINFOMAS

LLC y otrasLeucemias L crónicas

Mieloma

NEOPLASIAS DE CELULAS B

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA B (LLC-B) / LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS

Rasgos clínicos: Enfermedad indolente, no curable y usualmente leucémica, de adultos de más de 40 años con afectación constante de médula ósea y frecuente de ganglios linfáticos, bazo e hígado.

•INMUNOFENOTIPO SIg, CD20, 19,79a, 22+; CD5,CD23, CD43+. CD10-. CD23 es útil para distinguirlo del linfoma de células del manto

GENÉTICATrisomía 12 (33%), alteraciones en 13q (25%), reordenamiento de IgH y IgL

Fig. 2: LLC. Patrón difuso con presencia de centros de proliferación (pseudofolículos). La citología está compuesta por linfocitos maduros pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos

Morfología: Citología compuesta por linfocitos pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos con formación de seudofolículos . Presencia de folículos linfoides atrapados

LLC. Patrón difuso con presencia de centros de proliferación (pseudofolículos). La citología está compuesta por linfocitos

maduros pequeños, prolinfocitos y parainmunoblastos

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B (LPL-B)

Rasgos clínicos: presencia de esplenomegalia marcada, sin linfadenopatía. Edad superior a 60 años. Linfocitosis muy alta en sangre periférica (con frecuencia >100x103/mm3). Frecuente anemia y trombocitopenia. Es una enfermedad relativamente agresiva con pobre respuesta a la quimioterapia convencional

Inmunofenotipo: Fuerte expresión de inmunoglobulina de superficie (sIg), IgM/D. FMC7+, CD79b+, CD23-, CD5-/+.

Genotipo: Es posible detectar translocaciones afectando 14q32- t(11; 14). Existen frecuentes mutaciones de p53, que en algunas series alcanzan el 50% de casos

Morfología: Patrón difuso, sin formación de seudofolículos. En médula ósea, infiltración difusa, sobre todo intertrabecular. En bazo, infiltración de pulpa blanca y roja, con nódulos grandes en la pulpa blanca. Los prolinfocitos se definen como células de mediano tamaño, doble que un linfocito pequeño, cromatina nuclear moderadamente condensada, nucleolo grande destacado central, relativamente baja ratio núcleo/citoplasma, contorno nuclear usualmente regular

: Infiltración difusa del bazo por LPL. Los prolinfocitos son células de tamaño intermedio, núcleo redondeado y nucleolo central llamativo

LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS

Rasgos clínicos: Pacientes adultos con esplenomegalia, pancitopenia y usualmente linfocitosis tumoral discreta. Curso indolente, con buena respuesta a interferón, deoxicoformicina o 2-clorodeoxiadenosina

Inmunofenotipo y genotipo: CD20+ CD5- CD10- CD23- CD11c+ CD25+ FMC7+ CD103+.

En secciones parafinadas la inmunotinción con el anticuerpo DBA44 es útil para reconocer las células neoplásicas, especialmente en biopsias de médula ósea, en las que la afectación intersticial puede fácilmente pasar desapercibida. Algunos casos pueden mostrar expresión nuclear de Ciclina D1

Leucemia de células peludas. Expresión Inmunohistoquímica de DBA44

Morfología: Proceso linfoproliferativo que afecta preferentemente a bazo y médula ósea. Las células tumorales en la sangre periférica tienen unas prolongaciones citoplasmáticas vellosas características, que se hacen evidentes en el frotis de sangre.

MIELOMA MÚLTIPLE

Rasgos clínicos: La mayoría de los pacientes tiene más de 50 años. La destrucción ósea produce lesiones osteolíticas, dolor óseo, fracturas patológicas, hipercalcemia y anemia.

Inmunofenotipo y genotipo: Ig monoclonal citoplasmática, más frecuentemente IgG ó IgA. Puede verse sólo cadenas ligeras. La mayoría de los casos son CD20-, CD38+, CD79a+, CD138+, CD56+, CD45-/+. Otros marcadores inmunohistoquímicos son también útiles en el reconocimioento de las células plasmáticas: EMA, PAX5, MUM1

Con frecuencia se detectan translocaciones de IgH con Ciclina D1 (es frecuente detectar expresión nuclear de Ciclina D1), c-myc, CDK6 o CiclinaD3

Morfología : plasmocitosis superior al10% de las células nucleadas de la médula ósea (la densidad del infiltrado tiene valor pronóstico). Estas células plasmáticas aparecen además con una distribución irregular en la médula ósea, formando agregados de distribución perivascular.

LINFOMA LINFOPLASMACÍTICO/ INMUNOCITOMA

Tumor derivado de linfocitos B con marcada diferenciación plasmocitoide,

Inmunofenotipo y genotipo: IgM, IgG, IgA de supercicie y citoplasmática. CD23 -/+, CD5 -, CD43+/-

Una alteración genética característica de alguno de estos procesos es la translocación que afecta al gen PAX5, localizado en 9p13. Estos tumores tienen un moderado grado de mutación somática del gen de las inmunoglobulinas

Morfología: Patrón difuso, en ocasiones interfolicular. Citología compuesta por linfocitos pequeños, linfocitos plasmocitoides (con amplio citoplasma similar al de las células plasmáticas), células plasmáticas e inmunoblastos. Se suelen identificar Cuerpos de Dutcher (inclusiones nucleares)

Inmunocitoma con presencia de cuerpos de Dutcher nucleares (flecha)

LINFOMA FOLICULAR (LF)

Afecta a adultos. El pronóstico se correlaciona con el grado histológico: grado I tienen curso indolente y no son curables y grado II son más agresivos y potencialmente curables. Progresión a linfoma difuso de célula grande en un 60%.

INMUNOFENOTIPO SIg +, bcl-2 +, CD10 -/+, CD5 -, CD19,20,22,43,79a +. Mallas prominentes CD21,23+

GENÉTICA: t(14;18), reordenamiento para bcl-2 (70-95% de los casos), sobreexpresión de proteína BCL-2, genes de IgH y IgL reordenados

MORFOLOGÍAProliferación de linfocitos B centrofoliculares (centrocitos/linfocitos hendidos (cc) y centroblastos/linfocitos no hendidos (cb) del centro folicular) que al menos focalmente tienen patrón folicular. Generalmente predominan los centrocitos. Gradación según la proporción de centroblastos: Grado I: nº de cb menor 50% del área folicular (a: 0-5/hpf y b: >6/hpf); Grado II: nº de cb mayor 50% del área folicular (IIa: predominio de cb con presencia aún de cc y IIb: cb formando sábanas sin cc residuales)

Linfoma folicular. Patrón nodular y coexpresión de Bcl2 y Bcl6 por las

células tumorales

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (LCM)

Afecta a adultos. Curso moderadamente agresivo (media de supervivencia de 3-4 años). No es rara la afectación extranodal, particularmente del tracto gastrointestinal (poliposis linfomatoide)

INMUNOFENOTIPO SIg + , CD5 +, CD10 -/+, CD19,20,22,79a +, CD23 -, bcl-2 +, ciclina D1+.

GENÉTICA t(11;14), reordenamiento para bcl-1 (70%), sobreexpresión de PRAD1/Ciclina D1, genes de IgH y IgL reordenados.

Linfocitos pequeños irregulares de forma centrocitoide

Patrón difuso en un linfoma de células del manto. La sobreexpresión nuclear de Ciclina D1 es secundaria a la translocación t(11;14) (FISH en

sección de parafina)

LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS (MALT)

Afecta a adultos. proceso inflamatorio o autoinmune: gastritis crónica asociada a Helicobacter pylori, síndrome de Sjögren o tiroiditis de Hashimoto. Curso indolente y generalmente localizado. Las recidivas pueden afectar otras localizaciones extranodales. Pueden inducirse remisiones mediante antibioticoterapia en los linfomas asociados a H. pylori. Pueden transformarse a linfomas difusos de célula grande B

INMUNOFENOTIPO S y CIg +, CD5 -, CD10 -, CD19,20,22,79a +, CD23 -. GENÉTICA Trisomía 3 (60%) y t(11;18) en algunos casos. No reordenamiento de bcl-2 y/o bcl-1. Genes de IgH y IgL reordenados

Células pequeñas tipo centrocito, células B monocitoides, linfocitos pequeños y células

plasmáticas. 

Linfoma MALT de bajo grado. a) infiltración linfoide nodular, perivascular y peribronquial. HE, 20x; b) infiltración linfoide nodular confluente. HE, 20x;

c) infiltración linfoide homogénea de células pequeñas. HE, 100x; d) infiltrado tumoral de linfocitos pequeños con diferenciación plasmacitoide.

HE 400x

LINFOMA GANGLIONAR DE LA ZONA MARGINAL

Edad>40 años. En una enfermedad ganglionar, frecuentemente contigua con una localización mucosa (típicamente adenopatía cervical). Se describe frecuentemente asociación con síndrome de Sjögren

INMUNOFENOTIPOIgual que el de los linfomas extranodales de la zona marginal tipo MALT.GENÉTICAReordenamiento de IgH y IgL; no reordenamiento de genes de bcl-1 ni bcl-2

LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONA MARGINAL (LEZM)

Edad>50 años. Esplenomegalia, con grado variable de linfocitosis y pancitopenia. Enfermedad indolente, no curable, con buena respuesta a la esplenectomía. Un porcentaje (15-20%) de los casos sufre transformación agresiva, ligada a mutaciones de p53

INMUNOFENOTIPO S y C Ig M+, Ig D generalmente +, CD20,79a +, CD23 - CD5 -, CD43 -.

GENÉTICA Reordenamiento de genes de IgH y IgL; en algunos casos se ha detectado reordenamiento del gen de bcl-1, t(11;14) y expresión de ciclina D1 (no definitivo)

Células pequeñas tipo centrocito, celulas B monocitoides, linfocitos y células plasmáticas. Centros germinales esplénicos hiperplásicos o atróficos pero rodeados por estas cél. tumorales que afectan al manto y a la zona marginal. La pulpa roja puede estar afecta. 

Linfoma esplénico de la zona marginal. Linfocitos vellosos en sangre periférica. Infiltración esplénica con patrón micronodular. Infiltración de

médula ósea con la característica invasión intrasinusoidal (CD20)

LINFOMA B DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES (LBDCG)

Afecta a niños y adultos. En adultos supone un 30-40% de los LNH. Suelen presentarse con una masa grande, de crecimiento rápido y con afectación nodal o extranodal (40%). Curso agresivo pero potencialmente curable

INMUNOFENOTIPO CIg +/-, SIg -/+, CD5 -/+, CD10 -/+, CD19,20,22,79a +, CD45 +/-. La mayoría de los anaplásicos son CD30 +. Ki67 alta (>40%).GENÉTICA t(14;18) y reordenamiento de bcl-2 en un 20-30%.Anomalías en la región 3q27 en el 30% y reordenamiento bcl-6. Reordenamiento de genes de IgH y IgL. Infrecuente el reordenamiento del c-myc

La citología puede estar compuesta por células tipo centroblasto, inmunoblasto o células grandes pleomórficas. El diagnóstico diferencial con linfomas T siempre requiere estudio inmunofenotípico y molecular

Linfoma B difuso de células grandes con citología de tipo centroblástico y reordenamiento de Bcl6 (FISH en sección de parafina)

LINFOMA DE BURKITT (LB)

Más frecuente en niños; en adultos generalmente se asocia a inmunodeficiencia.

Tumor de frecuente localización extraganglionar, con citología cohesiva de tamaño medio, contorno nuclear relativamente redondeado, varios nucleolos paramediales, citoplasma basofílico con vacuolas, alto índice mitótico

INMUNOFENOTIPOSIgM +, CD19,20,22 +, CD10 +/-, CD5,23 -, TdT -.GENÉTICAGeneralmente t (8;14) y menos frecuentemente t (2;8) o t (8;22)). Reordenamiento del c-myc. Genoma del virus Epstein-Barr en la mayoría de los casos africanos, en el 25-40% de los casos asociados a VIH y menor en el resto

Linfoma de Burkitt. Determinación de reordenamiento de c-MYC mediante FISH (secciones de parafina)

VEB +Traslocaciones

c-myc/genes de Ig

Producción autocrinade Fact de crecimiento

Expansión

LB transformado

Linfoma de Burkitt

LB

Activaciónc-myc

VEB y Linfoma de Burkitt

bcl-2 (-) TdT (-)CD20+, CD10+, bcl-6

FOLICULOPRIMARIO

LinfocitosB.CD5+

CORTEX

MEDULA

L. FOLICULAR

bcl2

L.C.del MANTO

bcl-1

L.Z.MARGINAL ( L. MALT)

L.DIFUSO C. GRANDES

p53

bcl6

LLC/ L.LINF.PEQUEÑOS

?

p53

L.BURKITTc-myc

bcl 10/ P53

DISTRIBUCIÓN DE LOS LIFOMAS DE ACUERDO A LA CLASIFICACION

DATOS CLINICOS CON RELACION A LAS NEOPLACIAS

NEOPLASIAS CON SUS RESPECTIVAS ALTERACIONES CITOMORFOLOGICAS

FENOTIPOS CON RELACION A LAS NEOPLASIAS

ALTERACIONES CITOGENETICAS EN LAS NEOPLASIAS

GRACIAS