Nefropatia Diabética
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NEFROPATIA DIABÉTICA
Universidade Federal de GoiásHospital das ClínicasServiço de Endocrinologia
Fernanda Maryelli Faria Ribeiro
INTRODUÇÃO
Causa líder de IRC em pctes que iniciam TRS A incidência de nefropatia diabética entre os
pctes que iniciam TRS dobrou de 1991 para 2001 Aumento da prevalência DM 2 Maior longevidade dos DM
ETIOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Diagnóstico 1987 1997
2005
Glomerulonefrite Crônica 36,5% 27,5%
13,0%N.T.I.C. / P.N.C. 16,5% 11,0% 9,0%
Nefroesclerose 10,8% 16,8% 27,1%Diabetes Mellitus 8,1% 13,0% 22,3%
D. Renal Policística 6,7% 3,0% 5,4% Nefropatia Lúpica 4,7% 1,3% 2,1% Outros 1,7% 4,6% 12,1%Indeterminado 15,0% 22,8% 9,0%
INTRODUÇÃO - PREVALÊNCIA
DM 1Microalbuminúria
33% com 18 anos de doença
Macroalbuminúria 30 a 40% com pico de incidência com 15 a 20 anos de
dça
DM 2Microalbuminúria –
Incidência - 2% ao ano Prevalência após 10 anos – 25%
Macroalbuminúria – 20%
FATORES DE RISCO A ND ocorre em 40% dos pctes diabéticos, mesmo com
hiperglicemia mantida por vários anos Suscetibilidade genética Etnia
Maior prevalência entre afro americanos, asiáticos e americanos nativos do que em caucasianos
Hipertensão A própria microalbuminúria e proteinúria induzem
progressão da dça renal A albumina induz lesão glomerular pela ativação de
fatores inflamatórios locais Dislipidemia / Tabagismo Conteúdo protéico da dieta Hiperfiltração glomerular
FISIOPATOLOGIA
HiperglicemiaVias intracelulares de metabolização da
glicose levam a produção de fatores de crescimento, citocinas
Proliferação de células mesangiais e produção excessiva de componentes da matriz extracelular (fibronectina, laminina, tenascina e colágeno)
Esclerose glomerular
AGEs: Produtos avançados de glicação não-enzimática; RAGEs: receptores para os AGEs; EROS: Espécies reativas de oxigênio; PARP: Poli(ADP-ribose) polimerase; GADPH:gliceraldeído-3-fosfato; DAG: Diacilglicerol; PKC: proteína quinase C; MEC: matriz extra-celular.
PATOLOGIA Espessamento da MBG
Expansão mesangial – depósito material amorfo PAS + :
Homogêneo Nodular – Kimmelstiel - Wilson
Glomeruloesclerose
Depósitos hialinos em arteríolas glomerulares
Fibrose túbulo-interticial
FASES DA NEFROPATIA DIABÉTICA
1. Hiperfiltração
2. Microabuminúria
3. Proteinúria
4. IRC
CORRELAÇÃO FUNCIONAL / MORFOLÓGICA
SCREENING
Qdo realizar? DM 2
Ao diagnóstico DM 1
5 anos após o diagnóstico Antecipar se houver controle glicêmico ruim Se adolescente – ao diagnóstico
SCREENING
Medir excreção de albumina em amostra isolada de urina Concentração de albumina – mg/l Razão albumina/ creatinina- mg/g de creatinina
Se normal – repetir anualmente Se anormal deve ser confirmada por 2
ou 3 exames com intervalo de 3 a 6 meses
Condições que aumentam a excreção de albumina ITU, hematúria, febre, dças sistêmica aguda, exercício físico, controle glicêmico ruim, HAS descontrolada e ICC
descompensada
SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA
SCREENING E DIAGNÓSTICO -MICROALBUMINÚRIA
Fator de risco para dça cardiovascular Taxa de progressão de micro para
macroalbuminúria DM1: 30 a 45% em 10 anosDM2: 2,8% / ano
Alguns podem regredir para normoalbuminúria
SCREENING E DIAGNÓSTICO Embora a microalbuminúria seja uma fase que antecede
perda de função renal, alguns pacientes podem ter diminuição no clearance de creatinina mesmo sem microalbuminúria
Portanto estimar a TFG periodicamente também faz parte do screening de nefropatia
Clearance de creatinina – urina de 24 h Estimativa –
Cockroft-Gault MDRD
Valor referencial – adultos jovens – 90 a 130 ml / min idosos - queda de 10 ml/min/ década após os 50 anos
SCREENING E DIAGNÓSTICO
Estimativa do clearance Fórmulas
Cockroft-Gault (140 – idade ) x peso X 0,85 (se mulher)
72 x Cr
Falhas: superestima TFG em obesos e pessoas com edema
MDRD: Fórmula recomendada pela NKF 186 x [Cr -1,154 x idade – 0,203 x 0,742 (se mulher) x 1,210
(se afro americano)]
É mais acurada para pctes com insuficiência renal moderada a avançada
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Em alguns casos o diag é fácil
DM 1 com mais de 10 anos de diabetes com retinopatia
DM 2 com proteinúria com retinopatia Diagnóstico incerto
DM 2 sem retinopatia até 28% dos DM2 com nefropatia diabética não
tem retinopatia Qdo realizar BX renal?
DM 1 com diabetes de curta duração e proteinúria e / ou rápido declínio da função renal, principalmente se não houver retinopatia
No DM 2 os critérios são menos claros Hematúria, proteinúria > 1 g sem retinopatia
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Prevalência de dça renal não diabética no DM2 – 12 a 38%
PERDA DE FUNÇÃO RENAL
DM1 com macroalbuminúria Taxa de declínio da função renal
1,2 ml /min/mês sem tto – 14,4 ml/min/ano
No DM 2 é variável 0,5 ml / min/mês - 6 ml/min/ano
Qdo Cl Cr < 30 ml/min – encaminhar ao nefrologista
PREVENÇÃO
PREVENÇÃO
Controle glicêmico intensivo DCCT - tto intensivo diminuiu incidência de
microalbuminúria em 39% UKPDS – redução de 30% no tto intensivo
Conclusão Manter A1C < 7%
PREVENÇÃO
Controle pressóricoO tto da HAS reduz dramaticamente o
risco cardiovascular e de eventos microvasculares em diabéticos
40% dos DM1 e 70% dos DM2 com normoalbuminúria tem PA > 140/90
UKPDS Redução na PAS de 155 p/ 144 reduziu risco de
microalbuminúria em 29% Conclusão
Manter PA < 130 /80 em todos diabéticos
PREVENÇÃO
Controle da dislipidemia LDL < 100 mg/dl em todos diabéticos
Cessar tabagismo
TRATAMENTO
TRATAMENTO
BLOQUEIO DO SRAA
BLOQUEIO DO SRAA
Efeito renoprotetor independente da redução na PA Diminuição da pressão intraglomerular e fluxo de
proteínas pelo túbulo proximal Diminui microalbuminúria e taxa de progressão
de Malb para outros estágios
BLOQUEIO DO SRAA
Meta análise com 698 DM1 não hipertensos com microalbuminúria O IECA diminuiu o risco de progressão para
macroalbuminúria em 60% e aumentou a chance de regressão para normoalbuminúria
ARA II – ibersartan 300mg em 590 DM 2 hipertenso com Malb diminuiu risco de progressão para
macroalbuminúria em 70% após 2 anos Regressão para normoalbuminúria em 34%
O uso de IECA ou ARAII é recomendado como 1 ª linha de tto para DM 1 e 2 com microalbuminúria, mesmo nos normotensos
BLOQUEIO DO SRAA
Após introdução de IECA e ARAII pode ocorrer até 35 % de aumento da Cr sérica, com estabilização em 2 meses – não interromper o uso.
BLOQUEIO DUAL
Mogensen et al:(CALM) study. BMJ 321:1440–1444, 2000 Desenvolveu novo conceito de duplo bloqueio do SRAA IECA e ARAII inibem o SRA em diferentes locais e a
combinação dos dois pode ter efeito aditivo na renoproteção
Candersatan 16mg/dl + lisinopril 20mg/dia em DM 2 hipertensos
foram mais efetivos em reduzir a PA e Malb do que qq droga sozinha
BLOQUEIO DUAL Sem benefício Hypertens Res 2007 – Abe
et al Japão – não encontrou
vantagens com o uso do bloqueio duplo
Kidney Int 2007;72:879–885 – IMPROVE trial Não mostrou vantagem do
bloqueio duplo com ibersatan e ramipril X ramipril na redução de albuminúria em hipertensos de alto risco
Efeito benéfico MacKinnon et al :Am J Kidney
Dis 2006;48:8–20 16 estudos com 654 pcte
comparando bloqueio duplo com cada agente isolado
Concluíram que o duplo bloqueio foi seguro nos pctes dça renal proteinúrica e provocou redução adicional de proteinúria
Curta duração, n pequeno. Kunz et al: Ann Intern Med
2008;148:30–48 Metaanalise – estudos
pequenos, curta duração A combinação teve benefício
adicional na redução da proteinúria nos primeiros 4 meses, mas este efeito foi eliminado entre 5 a 12 meses.
Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009
BLOQUEIO DUAL
ONTARGET N Engl J Med 2008;358:1547–1559 25mil pcts randomizados para uso de
telmisartan, ramipril ou a combinação de ambos. Seguimento – 56 meses O bloqueio duplo não teve benefício adicional e
obteve mais eventos adversos: hipotensão, síncope e disfunção renal
Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009
BLOQUEIO DUAL - ESPIRONOLACTONA
Schoedt et al O acréscimo de Espironolactona 25 mg
provocou diminuição adicional na Malb em 32% após 2 meses.
Am J Kidney Dis 2008;51:199–211 – revisão sistemáticaA adição de bloqueador de aldosterona a
IECA ou ARAII reduz albuminúria significativamente
A segurança desta associação não é determinada
Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009
BLOQUEIO DUAL - ALISKIRENO
Provavelmente é equipotente para redução de proteinúria
Poucos estudos a longo prazo
Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009
BLOQUEIO DUAL
“However, despite numerous studies, there is no real evidence that using double blockade offers an advantage in clinically relevant end points over the already time-honored single RAS blockade in combination with thiazide diuretics and calcium channel blockers.”
Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System in Diabetic Nephropathy DIABETES CARE, VOLUME 32, SUPPLEMENT 2, NOVEMBER 2009
TTO DA HAS
Tto agressivo da hipertensão reduz proteinúria e a diminuição da TFG
Geralmente são necessários 3 a 4 antihipertensivos para atingir o alvo
Se PAS >20 mmHg do alvo ou PAD> 10 mmHg – iniciar tto com 2 agentes
IECA ou ARAII + dose baixa de tiazídico ou furosemida se Cl Cr < 30
ml/min
TTO DA HAS
Se HVE – preferência por ARAII Bloq de canal de cálcio
Pode ser adicionado para controle pressórico Só acrescentar se já estiver usando IECA ou ARAII,
pois isoladamente pode aumentar a proteinúria Beta bloqueador
Úteis em caso de DAC – diminui evento cardiovascular em pctes com FC basal > 84 bpm
DIETA Restrição protéica – 0,6 a 0,8 g /Kg /dia Trocar carne vermelha por carne de frango
reduziu Malb em 46% Reduziu LDL e apolipoproteína B
A gordura poliinsaturada tem efeito benéfico sobre a função endotelial e também pode reduzir Malb.
Mecanismos – melhora do perfil lipídico e hemodinâmica glomerular
ANEMIA
É fator de risco para progressão da dça renal e retinopatia
Alvo de Hb – entre 12 e 13 Iniciar EPO qdo Hb< 11
NOVAS ESTRATÉGIAS EM ESTUDO Inibidor da proteína kinase C
Altas doses de tiamina Retarda o desenvolvimento de Malb por diminuir a ativação da
Proteína Kinase C, diminuir a glicação de proteínas e stress oxidativo
Ruboxistaurin Inibidor da prote´na Kinase C b Normalizou TFG, diminui Malb Melhorou lesões glomerulares
Inibe a formação dos AGE ALT-711
Quebra os produtos finais de glicação avançada Reduz Malb, PA e lesões renais
Pimagedine – inibidor dos produtos finais de glicação de 2ª geração
Sulodexide – glicosaminoglicano
BIBLIOGRAFIA 1 – Bases moleculares da glomerulopatia diabética. ABEM 2007 51-
6 2- Diabetic nephropathy: Diagnosis, prvention and treatment.
Diabetes Care volume 28, n1, january, 2005. 3 – Diabetes nephropathy. Diabetology &metabolic syndrome
2009, 1:10 4- Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic
nephropathy. Diabetes Care, vol 32, supplement 2, november, 2009
5 – Telmisartan, ramipril, ou both in patients at high risk for vascular events. The ONTARGET investigators. NEJM 358,15. April, 10, 2008
6 – Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. NEJM 358, 23 June, 5, 2008
7 – Renin angiotensin aldosterone system blockade in diabetes. Role of direct renin inhibitors. Postgraduate Medicine: volume 121, n3
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