Myeloom̶ afwijkendeiwitspectrum: watmoetje daarmeedoen? · 2015-10-15 · Dankzegging • Leden van de HOVON Myeloom werkgroep: – Niels van de Donk en Sonja Zweegman, hematologen

Myeloom afwijkend eiwitspectrum:

wat moet je daar mee doen?

Michel van Gelder, hematoloog

MUMC

Dankzegging

• Leden van de HOVON Myeloom werkgroep:

– Niels van de Donk en Sonja Zweegman,

hematologen uit VUMC

– Gerard Bos, hematoloog, MUMC

• Collega’s uit MUMC

– Jan Damoiseaux, immunoloog

– Marjolein van de Poel, hematoloog i.o.

– Sandrine Bours, reumatoloog

Hoe ga ik het doen?

• casuïstiek

• opfrissen en opdoen van kennis

• interactief

een zak met knikkers kost € 20

de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak

hoeveel kost de zak?

Antwoord: € 1

(1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)

een zak met knikkers kost € 20

de knikkers zijn € 18 duurder dan de zak

hoeveel kost de zak?

Antwoord: de zak kost € 1

(1 +18 = 19; 19 + 1 = 20)

Casus

64-jarige man

blanco VG

toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar

Multipel Myeloom is in de D.D.

Waar ga je naar op zoek?

En welke tests verricht je dan?

Anemie,

Hypercalciëmie,

Osteolyse,

Nierinsufficiëntie

Eiwitspectrum

Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

+

Eiwitspectrum

gammafractie

Scheidt eiwitten op basis van grootte en lading

+

Zware Keten

Lichte Keten (kappa of lambda)

Zware Keten

Lichte Keten (kappa of lambda)

Constante delen (Fc)

Zware Keten

Lichte Keten (kappa of lambda)

Antigeen bindendevariabele delen

(Fab)

Constante delen (Fc)

Normaal

Waarom hebben we

antistoffen die verschillen in

hun antigeen-bindende

delen?

Monoklonale plasmacelziekteNormaal

Bij monoklonale plasmacelziekte is er een“band” in het eiwitspectrum?

normaal Multipel Myeloom

+ +

Wat is de verklaring voor de “band” in het eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte?

normaal Multipel Myeloom

+ +

Wat is de verklaring voor de “band” in het

eiwitspectrum bij monoklonale plasmacelziekte?

NormaalMonoklonale

plasmacelziekte

Polyklonale antistoffen

verschillen w.b. hun variabele

delen in:

1. aantal aminozuren

2. totale lading van de

aanwezige aminozuren

M-proteines hebben dezelfde grootte en lading; ze komen

daarom alle op dezelfde plek uit in eiwitspectrum

normaal Multipel Myeloom

+ +

Hoe ontstaat diversiteit?

Fab

Zware keten genherschikking

Samenvattend

• De band in het eiwitspectrum ontstaat

doordat

– er overproductie is van één enkele antistof door

vele plasmacellen die van een enkele afstammen

• deze afweerstoffen alle dezelfde grootte en lading

hebben,

– in tegenstelling tot polyklonale antistoffen

Eiwitspectrum

Hoe bevestig je monoklonaliteit van de band in eiwitspectrum?

Immuunfixatie

ELP G A M κκκκ λλλλ

Gammafractie van EWS

EWS

antistoffen gebruikt tegen

menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

normaal serum

Serum 1

+

Immuunfixatie

ELP G A M κκκκ λλλλ

Gammafractie van EWS

EWS

normaal 60% kappa en 40% lambda

normaal serum

Serum 1

+

Immuunfixatie

ELP G A M κκκκ λλλλ

waarom is er zo’n brede

“smear” in de gammafractie

en bij G, A, M, ƙ en ƛ?

EWS

antistoffen gebruikt tegen

menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

normaal serum

Serum 1

+

ELP G A M κκκκ λλλλ

brede “smear” in de gammafractie is omdat de

verschillende antistoffen verschillen in

grootte en lading van hun variabele delen

EWS

antistoffen gebruikt tegen

menselijk IgG, IgA, IgM, kappa en lambda

Normaal serum

+

ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

welke van deze sera

bevat monoklonaal eiwit?

EWS EWS

Serum 1 Serum 2

Serum 3 Serum 4

ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

Serum 1 polyklonaal

EWS EWS

Serum 1 Serum 2

Serum 3 Serum 4

ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

Serum 1 polyklonaal

Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal

Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal

Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa

EWS EWS

Serum 1 Serum 2

Serum 3 Serum 4

ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

Serum 1 polyklonaal

Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal

Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal

Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa

EWS EWS

Serum 1 Serum 2

Serum 3 Serum 4

ELP G A M κκκκ λλλλ ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

Serum 1 polyklonaal

Serum 2 monoklonaal IgM-kappa en polyklonaal

Serum 3 monoklonaal IgG-lambda en polyklonaal

Serum 4 alleen monoklonaal IgG-kappa

EWS EWS

Serum 1 Serum 2

Serum 3 Serum 4

ELP G A M κκκκ λλλλ

A

C

B

D

Immuunfixatie

EWS

Serum 2

Serum 4

Samenvattend

• Immuunfixatie is dé test om vast te stellen of

de band in het eiwitspectrum monoklonaal is

Casus

64-jarige man

blanco VG

toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar

Multipel Myeloom is in de D.D.

Geen band in eiwitspectrum

Immuunfixatie: geen M-proteïne

Myeloom uitgesloten?

Vrije lichte ketens (FLC)

Kappa Lambda

Normaal: Kappa Lambda verhouding 60% - 40%

Multipel myeloomNormaal

Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

0.1 1 10 100 1000 10000 100000

Serum flc Kappa (mg/L)

Se

rum

flc

La

mb

da

(m

g/L

)

Normalsera

Gevoeligheid 1 – 4 mg/L

Normaalwaarden vrije lichte ketens (FLC)

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

0.1 1 10 100 1000 10000 100000

Serum flc Kappa (mg/L)

Se

rum

flc

La

mb

da

(m

g/L

)

Normalsera

Wat gebeurt bij nierinsufficiëntie?

Lichte ketens worden renaal geklaard

0,1

1

10

100

1000

10000

100000

0,1 10 1000 100000

Se

rum

Lam

bd

a (m

g/L

)

Serum Kappa (mg/L)

Normal sera

Kappa LCMM

Lambda LCMM

Renal impairment

Lancet 2003; 361: 489-491

Multipel myeloom

0,1

1

10

100

1000

10000

100000

0,1 10 1000 100000

Se

rum

Lam

bd

a (m

g/L

)

Serum Kappa (mg/L)

Normal sera

Kappa LCMM

Lambda LCMM

Renal impairment

Lancet 2003; 361: 489-491

Gevoeligheid 1 – 4 mg/L

“niet-secernerend” MM (3%) negatieve immuunfixatie in bloed en urine

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

0.1 1 10 100 1000 10000 100000

Serum flc Kappa (mg/L)

Se

rum

flc

La

mb

da

(m

g/L

)

Normal sera

Kappa BJ

Lambda BJ

NSMM

Lancet 2003; 361: 489-491

• Eiwitspectrum scheidt o.b.v. grootte en lading

– en is semi-kwantitatief

• Polyklonaal Ig verschilt qua grootte en lading

• Monoklonaal Ig : geen verschil in grootte en lading

– daarom band in EWS

• Immuunfixatie bevestigt monoklonaliteit

• Vrije lichte keten bepaling verhoogt sensitiviteit voor monoklonaliteit tot 99%

Casus

64-jarige man

blanco VG

toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar

Multipel myeloom is in de D.D.

Geen band in eiwitspectrum

Immuunfixatie: geen M-proteïne

FLC: kappa / lambda ratio 689

Casus

64-jarige man

blanco VG

toenemende rugpijn en moeheid sinds 1 jaar

Geen band in eiwitspectrum

Immuunfixatie: geen M-proteïne

FLC: kappa / lambda ratio 689

Diagnose Myeloom gesteld?

Nee, Myeloom diagnose vraagt in dit

geval om aantonen monoklonale

plasmacellen

Pre-maligne

(expectatief beleid)

Maligne

(behandelen)

Concepten bij indeling klonale plasmacel ziekte

Klonale plasmacel ziekten zijn Heterogeen

Polderen over Criteria die Behandeling Rechtvaardigen

Rajkumar S V, et al., Lancet Oncology 2014, e538

Oude benamingen

• Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom

• MGUS = monoklonale gammoptahie van

onbekende significantie

Oude benamingen

• Ziekte van Kahler = Multiple Myeloom

• Smoldering Myeloma = “er tussenin”

• MGUS = monoklonale gammoptahie van

onbekende significantie

Pre-maligne =

Asymptomatisch

(expectatief beleid)

Maligne =

(bijna) Symptomatisch

(behandelen)

Concensus indeling klonale plasmacel ziektes

MGUS

Multipel Myeloom

Smeulend Myeloom

zonder kenmerken met >80% kans op

symptomen < 2 jaar

Smeulend Myeloom

met kenmerken met >80% kans op

symptomen < 2 jaar

Multipel Myeloom

huidige diagnostische criteria

≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom,

en ≥1 van de volgende criteria:

Multipel Myeloom

huidige diagnostische criteria

gereviseerde “oude criteria”

• Hypercalciëmie

– 0.25 mmol/L > ULN, of > 2.75

• Nierfalen

– klaring < 40 ml/min

• Anemie

– Hb > 1.2 mmol/l > ULN, of <6.2

• Osteolytische bot laesies

– ≥ 1 osteolytische botlaesies op

CT of PET-CT

≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom,

en ≥1 van de volgende criteria:

Multipel Myeloom

huidige diagnostische criteria

gereviseerde “oude criteria”

• Hypercalciëmie

– 0.25 mmol/L < ULN, of > 2.75

• Nierfalen

– klaring < 40 ml/min

• Anemie

– Hb > 1.2 mmol/l < ULN, of < 6.2

• Osteolytische bot laesies

– ≥ 1 osteolytische botlaesies op

CT of PET-CT

toegevoegde criteria bij

smeulend myeloom

• ≥60% klonale plasmacellen in

BM

• FLC kappa/lambda ratio ≥100

• >1 focale laesie (≥5 mm) op

MRI skelet

≥10% klonale plasmacellen in BM of PA bewezen plasmacytoom,

en ≥1 van de volgende criteria:

lager risico Smeulend Myeloom en MGUS

huidige diagnostische criteria

Lager risico smeulend myeloom

• M-proteïne (IgG of IgA) ≥30g/L,

of

• urine M-proteïne ≥500mg/24uur,

en/of

• 10-60% klonale plasmacellen in

beenmerg,

en

• geen Myeloom criteria,

en

• geen aanwijzing voor AL-

amyloidose

MGUS

• M-proteïne (IgG of IgA) <30g/L,

en

• urine M-proteïne <500mg/24uur,

en

• <10% klonale plasmacellen in

beenmerg,

en

• geen Myeloom criteria,

en

• geen aanwijzing voor AL

amyloidose

Hoe kun je klonaliteit van plasmacellen

aantonen?

Normaal

Plasmacellen in beenmerg verschillen, omdat

- ze verschillende afweerstoffen maken

- elke plasmacel, naast IgG,

of kappa of lambda gebruikt

Klonale plasmacellenNormaal

Plasmacel klonaliteit in beenmergbiopt

Plasmacel kleuring

(CD138)

kappa lambda

komt bij osteoporose spreekuur van de reumatoloog;

deze zet, conform de richtlijn, onderzoek in naar alternatieve oorzaken voor osteoporose….

Eiwitspectrum: band van 7 g/L in de gammafractie

reumatoloog belt internist:

”is dit myeloom?”

dilemma

• Broze botten komen heel veel voor

• > 50 jaar heeft 5% M-proteïne

• X-wervels niet altijd

zó duidelijk

dilemma

• Broze botten komen heel veel voor

• > 50 jaar heeft 5% M-proteïne

• Hoe vaak is sprake van Myeloom bij

(verdenking) osteoporose? A. 0.1%

B. 0.5%

C. 1%

D. 5%

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

13 (4%) MGUS

3 (0.8%) Myeloom

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

408 geen osteoporose

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

13 (4%) MGUS

3 (0.8%) Myeloom

8 (2%) M-proteïne (MGUS)

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”

(95%CI 10 – 160)

PPV 18%

number needed to test 122

408 geen osteoporose

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

13 (4%) MGUS

3 (0.8%) Myeloom

8 (2%) M-proteïne (MGUS)

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS

3 (0.8%) Myeloom

408 geen osteoporose

8 (2%) M-proteïne (MGUS)

Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”

(95%CI 10 – 160)

PPV 18%

number needed to test 122

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

799 patiënten door huisarts verwezen met vraag: “is sprake van osteoporose?”

685 ♀ ♀114 ♂ ♂26%>70 jaar

n=799

DEXA &

eiwitspectrum

366 osteoporose

21 M-proteïne

13 (4%) MGUS

3 (0.8%) Myeloom

Fragility fracturen:

- alle 3 myeloom patiënten

- 28% bij MGUS

- 36% bij geen M-proteïne

408 geen osteoporose

8 M-proteïne (MGUS)

Relatief Risico op Myeloom 75 t.o.v. “algehele populatie”

(95%CI 10 – 160)

PPV 18%

number needed to test 122

Bo Abrahamsen, BMJ 2004

Osteoporose +

fractuur +

M-proteïne

≠Myeloom

Osteoporose +

fractuur +

M-proteïne

≠Myeloom

• Je moet op zoek naar

osteolyse!

Myeloom en nierinsufficiëntie

Casus 1

• Man, 66 jaar

• Blanco voorgeschiedenis

• Hb 7.1 mmol/l

• Kreatinine klaring 37 ml/min

• FLC : 2400 mg/l lambda

12 mg/l kappa

Ratio 600

Casus 2

• Man, 66 jaar

• 32 jaar DMII, al jaren insuline

• Hb 7.1 mmol/l

• Kreatinine klaring 37 ml/min

• FLC : 165 mg/l lambda

12 mg/l kappa

Ratio 14

Myeloom en nierinsufficiëntie

Casus 1

• Man, 66 jaar

• Blanco voorgeschiedenis

• Hb 7.1 mmol/l

• Kreatinine klaring 37 ml/min

• FLC : 2400 mg/l lambda

12 mg/l kappa

Ratio 600

Casus 2

• Man, 66 jaar

• 32 jaar DMII, al jaren insuline

• Hb 7.1 mmol/l

• Kreatinine klaring 37 ml/min

• FLC : 165 mg/l lambda

12 mg/l kappa

Ratio 14

Myeloom-gerelateerde nierinsufficiëntie?

Nader onderzoek noodzakelijk?

Nierinsufficiëntie door Myeloom

• Uitsluitend cast nefropathie

– Lichte keten cylinders in de tubuli

– Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l

– PA is bewijzend

• Overdiagnose vermijden

– Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen

• AL-amyloidose

– Cave andere mogelijke oorzaken

Cast nefropathie

Nierinsufficiëntie door Myeloom

• Uitsluitend cast nefropathie

– Lichte keten cylinders in de tubuli

– Cast nefropathie waarschijnlijk als FLC > 1500 mg/l

– PA is bewijzend

• Overdiagnose vermijden

– Cave andere M-proteïne gerelateerde vormen

• AL-amyloidose

– Cave andere mogelijke oorzaken

Hoe goed zijn we in het vroegtijdig ontdekken

van Myeloom bij follow-up van MGUS?

• Mayo Clinic

• n=80 met “optimale” follow-up die Myeloom ontwikkelden

– 16% o.b.v. afwijkingen bij follow-up

– 45% na ernstige complicatie

• 67% hiervan had pathologische fractuur

– 25% na minder ernstige symptomen

– 11% tijdens medische work-up voor andere aandoening

Bianchi et al., Blood 2010, 2019

SEER-Medicare Populatie analyse

naar waarde van follow-up bij MGUS

• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])

– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties

• acuut nierfalen en/of dialyse

• pathologische of compressie fractuur

• ruggenmerg compressie

• hypercalciëmie

– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder?

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

SEER-Medicare Populatie analyse

naar waarde van follow-up bij MGUS

• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])

– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties

• acuut nierfalen en/of dialyse

• pathologische of compressie fractuur

• ruggenmerg compressie

• hypercalciëmie

– Wel of niet een MGUS gecodeerd polibezoek 4 – 15 maanden eerder?

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

Vrijwel altijd gaat MGUS vooraf aan Myeloom

SEER-Medicare Populatie analyse

naar waarde van follow-up bij MGUS

• 15.664 Myeloom patiënten (uit SEER database [USA])

– gezocht naar de volgende ernstige Myeloom-gerelateerde complicaties

• acuut nierfalen en/of dialyse

• pathologische of compressie fractuur

• ruggenmerg compressie

• hypercalciëmie

– Wel of niet een MGUS gecodeerde factuur 4 – 15 maanden eerder?

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

6%

totaal

wel “MGUS bezoek”

geen “MGUS bezoek”

Minder ernstige complicaties indien “MGUS bezoek”

4-15 maanden voor Myeloom diagnose

hyperCa++

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

Figure 2 Survival Rates Stratified by Follow-Up and No Follow-Up Cohorts Abbreviations: DSS = disease-specific survival; OS =

overall survival.

Go et al., Clin Lymph Myeloma Leuk 2015

Overlevingsvoordeel voor “MGUS bezoek” 4-15

maanden voorafgaand aan diagnose Myeloom

Myeloom specifiek

overall

“MGUS bezoek”

geen “MGUS bezoek”

Wanneer moet je “alles” doen om

Myeloom uit te sluiten?

Punten

M-proteïne 0 1 2

Concentratie ≤ 10 g/L >10 g/L

Type IgM IgG of IgA IgD of

alleen FLC

Score ≤ 1: myeloom niet waarschijnlijk (NPV 95%)

Score ≥ 2: myeloom goed mogelijk (PPV 80%)

Dit alles uiteraard bij afwezige mogelijke of

overduidelijke Myeloom definiërende criteria

Punten opgeteld levert “Myeloom score”

Ong F et al., Leuk Lymphoma 1997

Risk of progression

Prediction is very difficult,

especially if it’s

about the future.

Niels Bohr

Inschatten kans op progressie

bij MGUS*

Aantal risico

factoren

Kans op

progressie <

20 jaar (%)

% van alle

MGUS

* d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%

risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne

Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812

Inschatten kans op progressie

bij MGUS*

Aantal risico

factoren

Kans op

progressie <

20 jaar (%)

% van alle

MGUS

0 5 39

1 21 37

2 37 20

3 58 5

* d.w.z. een bij herhaling vastgestelde M-proteïne stijging van 10%

risico factoren: afwijkende FLC ratio, M-proteïne ≥ 15 g/L, niet-IgG M-proteïne

Rajkumar V et al., Blood 2005, p.812

MGUS en follow-up

• jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets

minder ernstige complicaties

– vragen naar botpijn

– M-proteïne

– Hb, kreat, calcium

MGUS en follow-up

• jaarlijkse controle leidt mogelijk tot iets

minder ernstige complicaties

– vragen naar botpijn

– M-proteïne

– Hb, kreat, calcium

• zeker bij hogere “Myeloom score” Myeloom

diagnostiek inzetten

Samenvatting te verkrijgen via secretaresse: esther.houben@mumc.nl