MIASTENIA GRAVIS LAMBERT-EATON BRUNO DE AMBROSI 2008.

MIASTENIA GRAVIS MIASTENIA GRAVIS LAMBERT-EATONLAMBERT-EATON

BRUNO DE AMBROSIBRUNO DE AMBROSI

20082008

TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULARNEUROMUSCULAR

Miastenia gravis congénitaMiastenia gravis congénita

Miastenia gravis autoinmuneMiastenia gravis autoinmune Miastenia gravis neonatalMiastenia gravis neonatal Miastenia gravis crónicaMiastenia gravis crónica

Síndrome de Lambert-EatonSíndrome de Lambert-Eaton

ToxinasToxinas Clostridium botulinumClostridium botulinum Venenos de serpiente y arañasVenenos de serpiente y arañas Drogas y sustancias tóxicasDrogas y sustancias tóxicas

MIASTENIA GRAVISMIASTENIA GRAVIS

DEFINICIONDEFINICION

Es un trastorno autoinmune, mediado por Es un trastorno autoinmune, mediado por anticuerpos que interfieren con la acción anticuerpos que interfieren con la acción de la acetilcolina a nivel de la placa de la acetilcolina a nivel de la placa neuromuscularneuromuscular

TRANSMISION TRANSMISION NEUROMUSCULARNEUROMUSCULAR

MECANISMO FISIOPATOLOGICOMECANISMO FISIOPATOLOGICO

Producción de anticuerpos dirigidos contra Producción de anticuerpos dirigidos contra el receptor de la acetilcolina.el receptor de la acetilcolina.

Los anticuerpos contra el receptor de la AchLos anticuerpos contra el receptor de la Achinducen una rápida degradación de los inducen una rápida degradación de los receptores.receptores.

Los anticuerpos inducen una lisis de la membrana Los anticuerpos inducen una lisis de la membrana post-sináptica. post-sináptica.

SIGNOS Y SINTOMASSIGNOS Y SINTOMAS

Oculares: ptosis palpebral; Oculares: ptosis palpebral; diplopíadiplopía

Bulbares: disfagia; disfoníaBulbares: disfagia; disfonía

Fatigabilidad fluctuante e Fatigabilidad fluctuante e intolerancia al ejerciciointolerancia al ejercicio

Sensibilidad normalSensibilidad normal

Reflejos osteotendinosos Reflejos osteotendinosos normalesnormales

Ausencia de trastornos Ausencia de trastornos autonómicosautonómicos

CLASIFICACION CLINICACLASIFICACION CLINICA

Grupo I (forma ocular pura): buen pronóstico. 20 %.Grupo I (forma ocular pura): buen pronóstico. 20 %.

Grupo IIa (forma generalizada leve): sin compromiso Grupo IIa (forma generalizada leve): sin compromiso bulbar. Buen pronóstico. 30 %bulbar. Buen pronóstico. 30 %

Grupo IIb (forma generalizada moderada): afectación Grupo IIb (forma generalizada moderada): afectación bulbar sin crisis. Menos satisfactorio. 25 %.bulbar sin crisis. Menos satisfactorio. 25 %.

Grupo III (forma grave fulminante): aguda, comp bulbar, Grupo III (forma grave fulminante): aguda, comp bulbar, crisis. Mala respuesta. Timoma. 15 %.crisis. Mala respuesta. Timoma. 15 %.

Grupo IV (forma grave tardía): aguda y grave. 15 %.Grupo IV (forma grave tardía): aguda y grave. 15 %.

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

ClínicaClínica HistoriaHistoria ExamenExamen

LaboratorioLaboratorioTest farmacológico: edrofonioTest farmacológico: edrofonioTest serológico: ACRATest serológico: ACRATest electrofisiológico: EMG; ER; EFU. Test electrofisiológico: EMG; ER; EFU.

TESTS INMUNOLOGICOSTESTS INMUNOLOGICOS

ACRA: raro falso positivo. Sensibilidad gralizada ACRA: raro falso positivo. Sensibilidad gralizada 70-95%, ocular 50-70%. Su concentración no 70-95%, ocular 50-70%. Su concentración no predice gravedad.predice gravedad.Anticuerpos anti músculo estriado: el primero en Anticuerpos anti músculo estriado: el primero en describirse. En 30% de MG adultos. Alta describirse. En 30% de MG adultos. Alta asociación a timoma. Raro falso positivo (AR, asociación a timoma. Raro falso positivo (AR, LEMS, graft vs host TAMO).LEMS, graft vs host TAMO).Ac anti MuSK: IgG anti tirosina kinasa específica Ac anti MuSK: IgG anti tirosina kinasa específica del músculo. Se ve en un 40-70% de los ACRA del músculo. Se ve en un 40-70% de los ACRA negativos pero no en los positivos. Mayor negativos pero no en los positivos. Mayor afectación facial, bulbar y respiratoria.afectación facial, bulbar y respiratoria.

TEST EDROFONIOTEST EDROFONIO

Inhibidor acetilcolinesterasa.Inhibidor acetilcolinesterasa.Inicio 30 segundos, fin 5-10 minutos.Inicio 30 segundos, fin 5-10 minutos.EV: 2 mg iniciales, y luego 3´8 mg hasta EV: 2 mg iniciales, y luego 3´8 mg hasta llegar a 10 mg totales.llegar a 10 mg totales.EA: salivación, transpiración, dolor EA: salivación, transpiración, dolor abdominal, fasciculaciones, hipotensión, abdominal, fasciculaciones, hipotensión, bradicardia (atropina).bradicardia (atropina).Sensibilidad 72 al 95 %. Especificidad Sensibilidad 72 al 95 %. Especificidad desconocida.desconocida.

CMAPCMAP

TEST TEST ELECTROFISIOELECTROFISIO

LOGICOLOGICO

Prueba de Prueba de estimulación estimulación repetitivarepetitiva

Prueba de estimulación repetitivaPrueba de estimulación repetitiva

2-5 hz.2-5 hz.

Diversos músculos.Diversos músculos.

Pre y post esfuerzo isométrico (30 a 60 Pre y post esfuerzo isométrico (30 a 60 segundos).segundos).

Se considera 1º y 4º potencial. Positivo Se considera 1º y 4º potencial. Positivo caída mayor al 10% de la amplitud.caída mayor al 10% de la amplitud.

ELECTROMIOGRAFIA DE FIBRA ELECTROMIOGRAFIA DE FIBRA UNICAUNICA

Jitter normal

Jitter anormal

EMG de fibra únicaEMG de fibra única

MGMG

OCULAROCULAR

(%)(%)

GENERALIZADA GENERALIZADA (%)(%)

ACRAACRA 5555 8080

ERER 4848 7676

EFUEFU 9797 9999

Se asocia con otras enfermedades autoinmunes:Se asocia con otras enfermedades autoinmunes:

Hipertiroidismo Hipertiroidismo

Artritis reumatoideaArtritis reumatoidea

Lupus eritematoso sistémicoLupus eritematoso sistémico

EsclerodermiaEsclerodermia

SarcoidosisSarcoidosis

Enfermedad de Sjogren Enfermedad de Sjogren

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Inhibidores de la acetilcolinesterasaInhibidores de la acetilcolinesterasa

InmunoterapiaInmunoterapia esteroidesesteroides InmunosupresoresInmunosupresores IVIGIVIG plasmaféresisplasmaféresis

Timectomía Timectomía

Inhibidores de la acetilcolinesterasaInhibidores de la acetilcolinesterasa

Inhibidores de la acetilcolinesterasaInhibidores de la acetilcolinesterasa

Piridostigmina: inicio 15-30 minutos, fin 3-Piridostigmina: inicio 15-30 minutos, fin 3-4 horas.4 horas.

Inicialmente 30-60 mg cada 4-6 horas, Inicialmente 30-60 mg cada 4-6 horas, máximo 120 mg cada 3 horas.máximo 120 mg cada 3 horas.

EA: muscarínicos: calambres EA: muscarínicos: calambres abdominales, diarrea, nauseas y vómitos, abdominales, diarrea, nauseas y vómitos, aumento de secreciones en general.aumento de secreciones en general.

CORTICOESTEROIDESCORTICOESTEROIDES

Inmunosupresión: Disminuyen los Inmunosupresión: Disminuyen los linfocitos T.linfocitos T.

Estimulan la síntesis del receptorEstimulan la síntesis del receptor

Efecto presináptico facilitatorio: Aumenta Efecto presináptico facilitatorio: Aumenta la frecuencia y amplitud de MEPPla frecuencia y amplitud de MEPP

CORTICOESTEROIDESCORTICOESTEROIDES

Inicio 1-1.5 mg/kg.Inicio 1-1.5 mg/kg.Máximo efecto a los 5-6 meses.Máximo efecto a los 5-6 meses.Puede haber empeoramiento inicial (por lo Puede haber empeoramiento inicial (por lo tanto algunos empiezan con dosis más tanto algunos empiezan con dosis más bajas o internan la primer semana).bajas o internan la primer semana).En oculares parecería disminuir su En oculares parecería disminuir su progresión a generalizada.progresión a generalizada.Tapering : no más de 5 mg cada 2 Tapering : no más de 5 mg cada 2 semanassemanas

AZATIOPRINAAZATIOPRINA

Inmunosupresión: Inhibe la proliferación deInmunosupresión: Inhibe la proliferación delas células T.las células T.

1 a 3 mg/kg/dia1 a 3 mg/kg/diaLatencia muy prolongadaLatencia muy prolongadaEfecto ahorrador de corticoidesEfecto ahorrador de corticoidesMejoría del 70 al 80% de los pacientesMejoría del 70 al 80% de los pacientesEfectos hematológicosEfectos hematológicosHepatotoxicidadHepatotoxicidadGastrointestinalesGastrointestinales

CICLOFOSFAMIDACICLOFOSFAMIDA

CitostáticoCitostático

Inhibe la proliferación celular incluyendo células Inhibe la proliferación celular incluyendo células T y B.T y B.2 a 3 mg/Kg/día2 a 3 mg/Kg/díaAnemia Anemia LeucopeniaLeucopeniaPlaquetopeniaPlaquetopeniaCistitis hemorrágicaCistitis hemorrágicaEsterilidadEsterilidad

CICLOSPORINACICLOSPORINA

Inmunosupresor: Inhibe los linfocitos T Inmunosupresor: Inhibe los linfocitos T helper y bloquea la síntesis de interleukina helper y bloquea la síntesis de interleukina 2 (IL-2)2 (IL-2)

Dosis 3-5 mg/kg/díaDosis 3-5 mg/kg/día

Nefrotóxica Nefrotóxica

HipertensiónHipertensión

INDICACIONES DE IGIVINDICACIONES DE IGIV

-Crisis miasténica-Crisis miasténica

-Control de pacientes con forma clínica -Control de pacientes con forma clínica grave en plan para timectomía grave en plan para timectomía

-Terapia coadyuvante en pacientes con-Terapia coadyuvante en pacientes con fatiga que responden parcialmente a otrosfatiga que responden parcialmente a otros inmunosupresoresinmunosupresores

-Terapia de mantenimiento en pacientes -Terapia de mantenimiento en pacientes refractarios a otros esquemas terapéuticosrefractarios a otros esquemas terapéuticos

MECANISMO DE ACCION DE LA MECANISMO DE ACCION DE LA IGIVIGIV

Interacción idiotipo-antiidiotipoInteracción idiotipo-antiidiotipo

Disminución de la producción de anticuerposDisminución de la producción de anticuerpos

Inhibición de moléculas de adherenciaInhibición de moléculas de adherencia

Inhibición de la citocinasInhibición de la citocinas

Bloqueo de los receptores FcBloqueo de los receptores Fc

REACCIONES ADVERSAS DE REACCIONES ADVERSAS DE LAS IGIVLAS IGIV

-Cefaleas-Cefaleas

-Fiebre-Fiebre

-Mialgias-Mialgias

-Meningitis aséptica-Meningitis aséptica

-Reacción anafiláctica grave-Reacción anafiláctica grave

-Necrosis tubular-Necrosis tubular

-Accidentes tromboembólicos-Accidentes tromboembólicos

TIMOTIMO

Atrofia Atrofia 20% de los pacientes con MG20% de los pacientes con MG>50 años>50 años

HiperplasiaHiperplasia60%-80% de los casos60%-80% de los casos< 40 años< 40 añosMujeres> varones (4:1)Mujeres> varones (4:1)ACRA positivo 65%ACRA positivo 65%

TIMOMATIMOMA

Incidencia 15%Incidencia 15%

Edad: 4ta y 6ta décadaEdad: 4ta y 6ta década

Sexo: varones = mujeres Sexo: varones = mujeres

ACRA positivo 90 % de ACRA positivo 90 % de los casoslos casos

TIMOMATIMOMA

Unica indicación clara de cx.Unica indicación clara de cx.

Timectomía trans esternal.Timectomía trans esternal.

A mayor resección mayor efectividad.A mayor resección mayor efectividad.

Precx estabilización con IVIg o Precx estabilización con IVIg o plasmaféresis. plasmaféresis.

Raro en formas oculares.Raro en formas oculares.

Menor efectividad en ancianos.Menor efectividad en ancianos.

CRISIS MIASTENICACRISIS MIASTENICA

Es el deterioro rápido de la función muscular que Es el deterioro rápido de la función muscular que conduce a insuficiencia respiratoria y a la necesidad conduce a insuficiencia respiratoria y a la necesidad de ventilación mecánica situación que se produce de ventilación mecánica situación que se produce cuando la CVF disminuye debajo de los 15 ml/Kg. de cuando la CVF disminuye debajo de los 15 ml/Kg. de peso.peso.

Factores desencadenantesFactores desencadenantesInfeccionesInfeccionesDrogas con acción sobre la unión neuromuscularDrogas con acción sobre la unión neuromuscularEmbarazoEmbarazoPuerperioPuerperio

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Intubación y respiración mecánicaIntubación y respiración mecánica

Supresión de los anticolinesterásicosSupresión de los anticolinesterásicos

No utilizar drogas con acción sobre la placa No utilizar drogas con acción sobre la placa neuromuscularneuromuscular

PlasmaféresisPlasmaféresis

IVIGIVIG

M G IATROGENICAM G IATROGENICA

Penicilamina: tratamiento de la enf. de Penicilamina: tratamiento de la enf. de Wilson, artritis reumatoidea, Wilson, artritis reumatoidea, enfermedades autoinmunes.enfermedades autoinmunes.

Interferon-alpha: capaz de gatillar Interferon-alpha: capaz de gatillar procesos autoinmunes.procesos autoinmunes.

Reacción del injerto contra el huéspedReacción del injerto contra el huésped

Anti Musk PositivoAnti Musk Positivo

68 % mujeres.68 % mujeres.

Similar MG pero mayor afectación facial y Similar MG pero mayor afectación facial y bulbar y menos de extremidades.bulbar y menos de extremidades.

Crisis respiratorias.Crisis respiratorias.

IgG anti Musk.IgG anti Musk.

No respuesta a medicaciones habituales No respuesta a medicaciones habituales ni a la timectomía. Inmunosupresores ni a la timectomía. Inmunosupresores (pueden agudizarse).(pueden agudizarse).

LAMBERT EATONLAMBERT EATON

GENERALIDADESGENERALIDADES

Alteración de la acetilcolina a nivel Alteración de la acetilcolina a nivel presináptico.presináptico.

Ac anti canales de calcio voltaje Ac anti canales de calcio voltaje dependientes.dependientes.

En personas mayores, más frecuente en En personas mayores, más frecuente en hombres.hombres.

50% cáncer, células pequeñas.50% cáncer, células pequeñas.

CLINICACLINICA

Indistinguible paneoplásicos y no Indistinguible paneoplásicos y no paraneoplásicos.paraneoplásicos.Debilidad y fatiga insidiosa.Debilidad y fatiga insidiosa.Músculos del tronco , cintura pelviana y mmii.Músculos del tronco , cintura pelviana y mmii.Luego mms y luego cara o bulbar.Luego mms y luego cara o bulbar.Empeora con el ejercicio aunque un 50 % Empeora con el ejercicio aunque un 50 % facilita.facilita.ROT disminuidos pero aumentan con ROT disminuidos pero aumentan con facilitación.facilitación.75% tnos autonómicos.75% tnos autonómicos.

Puede responder al tensilon (edrofonio).Puede responder al tensilon (edrofonio).Empeoran con relajantes musculares.Empeoran con relajantes musculares.Pueden empeorar con aminoglucósidos, mg, Pueden empeorar con aminoglucósidos, mg, bloqueantes cálcicos y contraste ev.bloqueantes cálcicos y contraste ev.Defecto: reducción de la liberación de los Defecto: reducción de la liberación de los cuantos de acetilcolina calcio dependiente.cuantos de acetilcolina calcio dependiente.En los NO paraneoplásicos: autoanticuerpos En los NO paraneoplásicos: autoanticuerpos células parietales y antimicrosomales tiroideos.células parietales y antimicrosomales tiroideos.Otras: anemia perniciosa, LES, enf celíaca, MG.Otras: anemia perniciosa, LES, enf celíaca, MG.90% IgG anti canales de calcio P/Q.90% IgG anti canales de calcio P/Q.

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Electrofisiología: estimulación repetitiva de alta Electrofisiología: estimulación repetitiva de alta frecuencia (50 Hz) luego de la cual aumentan los frecuencia (50 Hz) luego de la cual aumentan los potenciales. potenciales.

Fibra única: jitter prolongado y bloqueo intermitenteFibra única: jitter prolongado y bloqueo intermitente..

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Buscar tumor.Buscar tumor.

Se utilizaba el clorhidrato de guanidina.Se utilizaba el clorhidrato de guanidina.

Se ha reemplazado por 3-4 Se ha reemplazado por 3-4 diaminopiridina 20 mg 4-5 veces día con diaminopiridina 20 mg 4-5 veces día con piridostigmina. piridostigmina.

IVIg y plasmaféresis. IVIg y plasmaféresis.

Azatioprina y ciclofosfamida.Azatioprina y ciclofosfamida.

CMAP: n cubital.CMAP: n cubital.

ReposoReposo

Post esfuerzoPost esfuerzo

Estimulación repetitiva de un nervio Estimulación repetitiva de un nervio cubitalcubital

ESTIMULACION REPETITIVAESTIMULACION REPETITIVAMuscle & Nerve 2001; 24Muscle & Nerve 2001; 24

Elegir músculo sintomático.Elegir músculo sintomático.10% de decremento. 10% de decremento. 100% de facilitación de Lambert-Eaton.100% de facilitación de Lambert-Eaton.Suspender medicación 12 hs antes.Suspender medicación 12 hs antes.Inmovilizar el miembro.Inmovilizar el miembro.2-5 Hz.2-5 Hz.Ejercicio o estimulación tetánica.Ejercicio o estimulación tetánica.Cada 30” por 5 minutos.Cada 30” por 5 minutos.Temperatura cutánea 35°.Temperatura cutánea 35°.

ERER

Tren de 4-9 estímulos.Tren de 4-9 estímulos.

2-5 Hz.2-5 Hz.

Comparar amplitud de 1a con 4a o 5a resp.Comparar amplitud de 1a con 4a o 5a resp.

Anormal: >10% de decremento.Anormal: >10% de decremento.

Contracción voluntaria por 1 minuto (o 50 Hz por Contracción voluntaria por 1 minuto (o 50 Hz por 1 seg.).1 seg.).

Repetir trenes c/30 seg durante 5 minutos.Repetir trenes c/30 seg durante 5 minutos.

Musc prox: mayor sensibilidad, dolor y artificio.Musc prox: mayor sensibilidad, dolor y artificio.

Sensibilidad ERSensibilidad ER

MG generalizada: 40% (distal); 70% MG generalizada: 40% (distal); 70% (prox).(prox).

Menor en miastenia ocular.Menor en miastenia ocular.

Mayor sensibilidad estudiando un número Mayor sensibilidad estudiando un número mayor de músculos.mayor de músculos.

LAMBERT-EATONLAMBERT-EATON

Decremento a bajas frecuencias (98%).Decremento a bajas frecuencias (98%).

1 músculo: incremento (100%) a altas 1 músculo: incremento (100%) a altas frecuencias (87%).frecuencias (87%).

Músculos proximales: no aumentan la Músculos proximales: no aumentan la sensibilidad del método.sensibilidad del método.