Ipertensione Polmonare, quadri polmonari specifici associati
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Quadri polmonari specifici associati ad ipertensione
Polmonare
F. MeloniPavia, 21/05/2011
Sarcoidosis –associated PH (SAPH)Pathophysiology
Pulmonary fibrosis (60% approx)Granulomatous vasculitis (mainly venous, 69%
in autopsy)PVOD-like disease (GG alteration and septal
lines)External compression pulmonary vessel by
enlarged lymph nodesHeightened vascular response ( ET-1 and
NO synthesis)
Prevalence of SAHP according to clinical stages
From Palmero et al, 2010
SAHP: DiagnosisDyspnoea on exertion 85%Chest pain 10%Cough 36%Palpitation 10%Asymptomatic 8%PFT : restrictive , disproportionate of DLCO6MWT median 280 mt (61-404)CT findings : fibrosis and signs of PH
From Palmero et al, 2010; Baughman et al, 2007;Lynch et al 1997
SAHP workout algorithm
From Palmero et al, 2010
SAHP: TherapySteroids no response if fibrotic diseaseProstacyclins small case series(8 pts with iv
epoprostenol, 22 pts with inhal iloprost) scarce evidence of clinical response.
Phosphodiesterase Inhibitors (1 study 25 pts, 12 terated with sildenafil, slight PVR and CI)
Endothelin Receptor Blockers (Baughman et al , Barnett et al, 16 pts treated mean PVR, 6MWT improvement WHO FC in roughly 50% cases, inversely correlated with FVC)
SAHP: PrognosisIn 43 pts with sarcolisted for Lung Tx,
Arcasoy found that RAP >15mmHg only independent prognostic factor of mortality in WL
Confirm by Shorr et al in two studies (427 pts with IPF and Sarco; 405 with sarcoidosis) mortality in WL 28-30% and PH the only predictive factor of mortality
COPD and PH
Disproportionate PHMean PAP > 35-40
mmHgDespite maximal
treatment and O2 therapy
>> prone to RHFMean FEV1 55%
predictedLower survival rates
Cigarette smokeInflammationTissue distruction/remodelingAlveolar hypoxia
Endothelial dysfunctionReduction of vascular bed Pulmonary artery modeling Pulm artery vasoconstriction Thrombosis
Pulmonary hypertension
Disproportionate PH in COPDChaouat et al., 2005: COPD investigated in stabilitySmall proportion of pts (n°27) : disproportionate PH
Among them >50% had associated diseases: restrictive disease, left heart disease, CTH, obesity and sleep apnoeas
Alveolar hypoxia and severe hypercapnia
Investigate such associate disorders
11 pts had PH with oxemia, e DLCOThabut et al, 2005 identified a similar group of COPD
pts. With moderate airflow limitation and PH
LOW NUMBER OF Patients: prompt referral to specialized centres
CPFEEnfisema e Polmonite interstiziale
(includendo in particolare la Fibrosi polmonare Idiopatica) sono entità definite da caratteristiche cliniche, funzionali, radiologiche e patologiche diverse.
La contemporanea presenza di queste due malattie in un numero sempre maggiore di casi ha portato vari autori a formulare l’ipotesi di una nuova e diversa entità patologica.
CFPE DefinizionePresenza di Enfisema sulla TC Torace, inteso
come aree ben demarcate di rarefazione della trama polmonare, in opposizione ad aree con trama normale, separate da parete molto sottile o assenza di parete e/o presenza di bolle multiple ++ ai lobi superiori.
Presenza di Fibrosi polmonare diffusa alla TC Torace definita come opacità reticolari ++ periferiche e basali, honeycombing, distorsione architetturale e/o bronchiectasie e bronchioloectasie da trazione, aree focali di ground-glass e/o aree di consolidamento alveolare.
QUADRO CLINICOStudi retrospettivi condotti esaminando: H R T C Biopsie polmonari Test di funzionalità
polmonare Pressioni polmonari hanno permesso di formulare un quadro
clinico che giustifichi la premessa iniziale di diversa entità patologica
CARATTERISTICHE E MANIFESTAZIONI CLINICHE
CPFE 5%-10% circa dei casi di malattie parenchimali interstiziali.
Interessa prevalentemente il sesso maschileTutti forti fumatori/ex: da 20 a 100 pack-yrs.Tempo medio sintomi-diagnosi: 2-3 anni.Età interessate: VI e VII decade.Dispnea da sforzo (di grado variabile)Ippocratismo digitale
Tosse nel 50% circa, non produttiva.Astenia e Dolore toracico più raramente.
Esame obiettivo toracico:Evidenza di rumori discontinui bibasali :
fini crepitazioni.Raramente evidenza di sibili in-espiratori. Isolati casi di normalità.
QUADRO RADIOLOGICOHTRC
ENFISEMA FIBROSI
Enfisema centrolobulare predominante ai lobi superiori
Enfisema parasettale in associazione
Bolle enfisematose
Honeycombing 95%Opacità reticolari
intralobulari 87%Bronchiectasie da trazione
73%Aree ground-glass 66%Pattern tipico UIP 50%Pattern suggestivo UIP o
tipo NSIP 30%Rari micronoduli e aree
cosolidative
QUADRO RADIOLOGICONella maggior parte concomitante evidenza
Tc di Fibrosi ed Enfisema. In ¼ circa l’evidenza Tc di Enfisema ha
preceduto la Fibrosi (in media di 5 anni). In qualche caso la Fibrosi ha preceduto lo
sviluppo di Enfisema.
BAL
Leucociti 240 ±200 x 106/L-1 (range 71-760).
Citogramma simile ad IPF: Macrofagi 76% ±24 (range 10-90).Neutrofili 10% ±19 (range 2-73).Eosinofili 2% ±10 (range 0-43).Linfociti 5 %±9 (range 0-43).
Funzionalità RespiratoriaVolumi polmonari normali o solo lievemente
ridotti.
Una minoranza di casi presenta un pattern di tipo chiaramente ristretto, mentre pochi e isolati sono i pattern solo ostruttivi.
Riduzione del flusso espiratorio a bassi volumi polmonari.
Funzionalità Respiratoria6mWT: significativa riduzione SaO2.
EGA in a.a.: ipossiemia con normocapnia.
Principale caratteristica di questi casi è la significativa riduzione della DLco.
Anche il Kco è ridotto
Ipertensione Polmonare
Elevata presenza di casi di PAH (47%) alla diagnosi della malattia con valore medio 48 mmHg.
Incremento ulteriore del valore pressorio durante il follow-up (2-3 anni), media 52 mmHg.
Sviluppo scompenso dx durante follow-up (circa 1/3 dei casi).
Correla con outcome
Quadro IstologicoDisponibile in una minoranza di casi
conferma Enfisema centrolobulare predominante ai lobi
superiori Quadro UIP ai lobi inferiori.
Trattamento Opzioni terapeutiche limitateCorticosteroidi per via orale.Altri immunosoppressoriOssigeno terapiaVasodilatatori polmonari ??? !!!! Cessazione abitudine tabagica
OUTCOMESopravvivenza:
1 anno 91,3%2 anni 87,5%5 anni 54,6%
Correlazione statistica tra sopravvivenza e presenza PAH all’esordio:Soggetti senza PAH sopravvivenza 9,1 anniSoggetti con PAH sopravvivenza 4,8 anni
Nessun significativo beneficio dal trattamento con corticosteroidi o immunosoppressori
Fisiopatologia della CPFELa fisiopatologia della sindrome è sconosciuta la costante presenza di anamnesi positiva di
forte fumatore porta a concludere con certezza che il fumo è un fattore fortemente determinante.
E’ nota la responsabilità del fumo di sigaretta nell’enfisema
E’ stato riscontrato in studi retrospettivi come il fumo rappresenti un fattore di rischio in IPF
Fisiopatologia della CPFEAltri studi:Correlano fibrosi e enfisema ad un comune
fattore scatenante (ambientale o genetico) con l’esposizione al fumo che gioca comunque un ruolo centrale
Ipotizzano un ruolo centrale del TNF-α nello sviluppo di enfisema e fibrosi polmonare (over-expressing tumor necrosis factor-α causa entrambi i fenotipi).
Possibile meccanismo patogenetico della CPFE
TGF-β e Smad signaling pathway sono gli elementi che svolgono un preminente ruolo nella patogenesi, con formazione di diversi microenviromentspro-fibrotici ed altri distruttivi tessutali.
ConclusioniNella CPFE coesistono enfisema nei lobi
superiori e fibrosi nei lobi inferiori, con un caratteristico profilo funzionale:
-Volumi polmonari normali -Capacità di diffusione del CO fortemente
ridotta -Ipossiemia sotto sforzo
TGF-β e SMAD PathwayIl polmone può rispondere a fattori esterni lesivi
(come il fumo di sigaretta) in modi diversi, che possono esitare in fibrosi parenchimale (formazione di tessuto connettivo in eccesso) o enfisema (perdita di parenchima).
L’aumento di espressione e l’attivazione del TGF-β sono gli hallmarks di progressione della fibrosi.
La differente suscettibilità individuale, con più o meno esaltata risposta TGF-β, è probabilmente alla base della diversa suscettibilità allo sviluppo di IPF.
L’attività costituzionale del pathway TGF-β /SMAD è necessaria affinchè si mantenga l’integrità alveolare e l’omeostasi della matrice extracellulare e della matrice vascolare
un’eccessiva attività di questo segnale esita in
una fibrosi ed in una ipertensione polmonare
mentre un’attività difettiva esita in una
distruzione per deficit dei meccanismi di
riparazione.
Squilibrio nella attivazione inattivazione di
questo pathway su base genetica
A.G. 67 anni. Forte fumatore.Inizio sintomi (dispnea da sforzo) dal 2001.
Diagnosi Tc nel 2005. Peggioramento nel 2006 con inizio OTD. Marzo 2007 comparsa di scompenso destro (PAPs 56 mmHg). Ulteriori ricoveri per scompenso e riacutizzazioni infettive.
EOP: rumore respiratorio ridotto bilateralmente; fini crepitazioni alle basi e ronchi bilateralmente
Spirometria: sindrome disventilatoria mista di rilevante entità. EGA: ipossiemia e normocapnia.
Cateterismo cardiaco destro ed Ecocardio: PAH lieve-moderata.
Outcome successivo non noto.
Pulmonary hypertension in patients withcombined pulmonary fibrosis andemphysema syndromeV. Cottin*,et al, ERJ, 2010
FEV1/FVC % 75 (29–107)TLC % pred 84 % (47–139)RV % pred 87 % (41–219)DLCO % pred 24 % (3–52)
Sex male/female n 38/2Age yrs 68.2¡8.9 (47.7–82.2)Current/ex/never-smokers n 2/37/1
NYHA class III 22 (55)NYHA class IV 12 (30)
6MWD m 244¡126 (78–689)6MWT Sp,O2 at end of test 77¡10 (62–96)
FVC % pred 86 % (46–116)FEV1 % pred 78 (38–114)
CFPE Delay in diagnosisThe mean delay between the diagnosis
of CPFE and the RHC demonstrating pulmonary hypertension was 16±25 months, and the mean delay between the first respiratory symptoms and the diagnosis of pulmonary hypertension was 53±66 months
Hemodynamic features of CFPE patients RAP mmHg 7±4 (0–
18)Mean PAP mmHg
40±9 (24–56)Diastolic PAP mmHg
26±6 (15–40)Systolic PAP mmHg
64±14 (39–90)PAPW mmHg 10±3
(2–14)
CO L/min-1 4.7±1.3 (2.8–7.6)
CI L/min-1/m-2 2. 5±0.7 (1.5–4.4)
PVR dyn/s/cm-5 521±205 (240–1040)
PVRI dyn/s/cm-5/m-2 947±401 (360–1912)
Cottin et al ERJ 2010
None of these variables significantly correlated with any PFT variable
Univariate analysis on variables influencing survivalNYHA class (II–III/IV)
2.25 p= 0.096DLCO % pred 0.93
p=0.049KCO % pred 0.94
p=0.0716MWD m 0.99 p=
0.157RAP mmHg 0.99 p=
0.904
Mean PAP mmHg 1.07 p= 0.049
CI 2 0.23 p= 0.054PVR 5 1.01 p= 0.002Medical treatment of PH
(yes/no) 1.32 p= 0.656High mean PAP, high
PVR, high heart rate and low DLCO were significantly associated with a poor outcome.Cottin et al ERJ 2010
CFPE: Survival CFPE 60% probability of survival at 1 yr from the diagnosis
of pulmonary hypertension
<IPF : 72% 1 yr survival when associated pulmonaryhypertension at RHC
<IPAH : 88% 1-yr survival (Ntl French registry)
** COPD with moderate PH : 36% survival at 5 years
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