Infections invasives à pneumocoque Prévention ... - … · acquise ou rhumatisme inflammatoire traité par IS 3,1 (2,3-4,4) ... (3-428,5) Hemopathie maligne Klemets Thorax 2010
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Infections invasives à pneumocoquePrévention vaccinale de l’enfant à
l’adulte
Pr Odile LaunayCIC de vaccinologie Cochin Pasteur
Hôpital Cochin, Paris
16eme congrès de pneumologie de langue française, Lyon 27 janvier 2012
Liens d’intérêts2009-2012
Odile LAUNAY
• Participation à des groupes de travail : sanofi pasteur MSD, GlaxoSmithKline bio : pas de rémunération
• Invitations à des congrès ou des journées scientifiques : GSK bio, Abbott, Pfizer, MSD, Gilead
• Autres : investigateur coordonnateur pour des essais vaccinaux : MSD, GSK bio, spmsd, sanofipasteur : financement organismes d’appartenance
Pneumocoquepathogène majeur de l’enfant et de
l’adulte
• Enfants– Méningites : 100.000 cas/an – Pneumonies : 5.000.000
– Bactériémies : 10.000.000– Otites : 100.000.000
• Adultes: sujets âgés• Groupes à risque
Facteurs de risque d’IIP de l’adulteImmunodépression
Facteurs de risque Etude Facteur étudié OR ou risque relatif,
ajusté (IC 95%)* Immunodéprimés Klemets Thorax 2010 Immunodépression congénitale ou
acquise ou rhumatisme inflammatoire traité par IS
3,1 (2,3-4,4)
Asplénie (orga ou fonct.)
Klemets Thorax 2010 Pathologie splénique 35,6 (3-428,5)
Hemopathie maligne Klemets Thorax 2010 Hémopathie maligne 56 (20-157) Kyaw JID 2005 Hemopathie maligne
38.3 (15.9–92.2)
Tumeurs solides Klemets Thorax 2010 Cancer solide 5,1 (2,4-10,9) Kyaw JID 2005 Cancer solide
22.9 (11.9–44.3)
Transplantation Klemets Thorax 2010 Transplantation (moelle ou organe solide)
2.9 (1.0-8.8)
VIH Klemets Thorax 2010 VIH ou SIDA 14,3 (5,3-38,5) Kyaw JID 2005 VIH ou SIDA 48.4 (24.8–94.6)
Risques relatifs : 3 - 56 fonction des études et du type d’immunodépression
2,9 (1.9–4.3)Age ≥ 50 ansKyaw JID 2005Age
2.5 (1.2-5.1)Tabagisme passif
4.1 (2.4-7.3)bTabagisme actifNuorti NEJM 2000Tabagisme
27,2 (19,9-37,3)Pathologie liée à l’alcool, consultation pour alcoolismeKlemets Thorax 2010
2,9 (1,5-5,4)Alcoolisme ou pathologie liée à l’alcoolWatt AJE 2007
11.4 (5.9–21.9)Alcoolisme (consommation excessive)Kyaw JID 2005Alcoolisme
2,3 (1,6-3,5)DiabèteKlemets Thorax 2010
3.4 (1.8–6.4)DiabèteKyaw JID 2005
1.5 (1.1-2)Diabète traité (97% de diabète de type II)Thomsen Diabetes Care 2004Diabète
96,6 (10,6 886,9)Pathologie hépatique chroniqueKlemets Thorax 2010Pathologie chroniquehépatique
2,8 (1.0-8,2)Insuffisance cardiaqueKlemets Thorax 2010
6.4 (3.7–10.9)Pathologie cardiaque chroniqueKyaw JID 2005
2,6 (2,2-14,5)Pathologie cardiaque congestiveWatt AJE 2007Pathologie chroniquecardiaque
2.6 ( :0.9,7.7)aInsuffisance rénale chroniqueWatt AJE 2007Insuffisance rénale chronique
12,3 (5,4-28)Asthme sévère (traité et hospitalisé)
2,8 (2,1-3,6)Asthme modéré (traité)Klemets Thorax 2010
2,6 (2.0-3.1)Asthme sévère (hospitalisé, tt corticostéroides, ou ≥ 2 βagonistes)
1.7 (0.99-3.0)Asthme modéré
2.4 (1.9-3.1)Asthme (sévère ou modéré)Talbot NEJM 2005
6,7 (1,6-27,3)Asthme, adulte (≥ 18 ans)
2.4 (0,9-6.6)Asthme, tous âgesJuhn J Allergy Clin Immunol 2008Asthme
5.6 (3.2–9.9)Pathologie pulmonaire chronique (BPCO ou emphysème)Kyaw JID 2005Pathologie chroniquepulmonaire
OR ou risque relatif, ajusté (IC 95%)*
Facteur étudiéEtudeFacteur de risque
Facteurs de risque d’IIP (2)
Pneumocoque
• Cocci à gram positif• Commensal du rhinopharynx
• Capsule polyosidique : > 90 sérotypes– Facteur de virulence– Interaction avec les cellules phagocytaires– Inhibition de l’opsonisation– Résistance à la lyse bactérienne dépendant du
complément– Induit une réponse anticorps protective– Bon candidat pour un vaccin
Vaccin pneumocoque polyosidique non conjugué 23 valences : Pneumo23
• AMM depuis 1983 : enfants > 2ans et adultes• 23 sérotypes, polyoside dosé à 25 µg :
1-2-3-4-5-6B-7F-8-9N-9V-10A-11A-12F-14-15B-17F-18C-19A-19F-20-22F-23F-33F.
• Immunogénicité variable en fonction du sérotype• Peu efficace chez l’enfant (réponse T indépendante)• Pas d’effet sur le portage• Efficacité limitée: 50-70% sur les bactériémies• Protection transitoire (5 ans) sans effet rappel• Augmentation de la sévérité des réactions avec la revaccination• Induction d’un état immunitaire réfractaire “hyporesponsiveness”• Immunogénicité faible chez les sujets âgés et les
immunodéprimés
Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences et infection VIH
• Absence d’efficacité dans un essai randomisé avant HAART en Ouganda (+60% pneumonies ttes causes confondues), 1392 sujets adultes (French N et al. Lancet 2000;355(9221):2106-11)
• Etude rétrospective cas-témoin 01/1995-12/2005, 4 hôpitaux espagnols184 patients ayant fait une infection prouvée à pneumocoque et 552 contrôlesFacteurs associés au risque d’infection à pneumocoque en analyse multivariée:
- Cirrhose: OR: 5,64; IC95%, 2,53-12,53- BPCO: OR: 2,9; IC95%, 1,21-6,94- Alcool: OR:2,15; IC95%, 1,11-4,19- ARV: 0,23; IC95%, 0,14-0,36- Vaccination contre le pneumocoque: 0,44; IC95%, 0, 22-0,88
(Penaranda M et al, Clin Infect Dis 2007;45(7):e82-7)
• Méta-analyse récente des études publiées: « The current clinicalevidence provides only moderate support for PPV-23 immunization of HIV-infected adults » (Pedershen RH et al, HIV Medicine, 2011 Jul;12(6):323-33)
Vaccins polyosidiques et hypo-réponse
• Schéma MPV/MPV– nourrissons 3, 7, 12 mois– Pas de réponse mémoire, – Réponse diminuée au rappel– fortes doses de PS (25 or 100 mg)– Saturation des cellules B mémoires?
• Schéma PPV/PPV– Réponse Ac diminuée chez l’enfant et
l’adulte– Intervalle ?
Gold R et al. J Clin Invest 1975; 175: 1536-47.
O’Brien KL et al. Lancet Infect Dis 2007; 7: 597-606
1 = priming2 = booster
Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences : recommandations
Recommandations actuelles BEH 2011
Enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans
(soit 59 mois au plus), non préalablement
vaccinés avant 24 mois et appartenant aux
groupes à risque élevé d’IIP suivants
Adultes et enfants âgés de 5 ans et plus
présentant une pathologie les exposant à
un risque élevé d’IIP
Asplénie fonctionnelle ou splénectomie Asplénie fonctionnelle ou splénectomie
Drépanocytose homozygote Drépanocytose homozygote
Infection à VIH, quel que soit leur statut
immunologique
Infection à VIH, quel que soit leur statut
immunologique
Déficits immunitaires congénitaux ou
secondaires à :
- insuffisance rénale chronique ou
syndrome néphrotique
- traitement immunosuppresseur ou
radiothérapie pour néoplasie, lymphome
ou maladie de Hodgkin, leucémie,
transplantation d’organe
Syndrome néphrotique
Cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque
Pneumopathie chronique (à l’exception de
l’asthme, sauf asthme sous corticothérapie
prolongée)
Insuffisance respiratoire
Brèche ostéo-méningée Patients alcooliques avec hépatopathie chronique
Diabète Personnes ayant des antécédents
d’infection pulmonaire ou invasive à
pneumocoque
Candidats à l’implantation ou porteurs
d’implants cochléaires
Recommandations variables selon les pays:• âge > 65 ans dans certains pays (USA, Canada, Suède, Norgève, Danemark, Finlande,
Allemagne, Autriche, Suisse, Belgique, Grèce)
• populations à risque dans d’autres• immunodéprimés?
Vaccins polyosidiques conjugués
• Objectifs– Réponse primaire forte: niveaux élevés d’anticorps– Effet rappel et mémoire immunitaire (réponse T)
• Développement des vaccins conjugués– 1992 : Hib (monovalent)– 2000 : Men C (monovalent)– 2001 : Pnc (7-valent)– 2009 : PNC (10- and 13-valent)– 2010 : Men ACYW135 (4-valent)
CRM CRM
Corynebacterium
diphtheriae
CRMCross-
reactive
Material
(CRM)
capsule polysaccharide
link
capsule
(polysaccharide)
Streptococcus
pneumoniae
Prevenar
Fritzell B. Les vaccins conjugués. Thérapie 2005 Mai-Juin 60(3): 249-255.
PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F
2-4 µg
Effectiveness of PCV-7 in the USA
Pilishvili JID 2010;201:32
Schéma 3+1 chez le nourisson
Effectiveness of PCV-7 in the USA
Pilishvili JID 2010;201:32
Enfants < 5 ans
Incidence des IIP en France 1998-2010
Entre 1998- 2002 et 2008- 2009
• Tous âges confondus: + 23%
• Enfant 0-23 mois: - 25% (98 cas évités/an), -90% des IIP d STV
• Enfant 2-15 ans: + 41%, - 84% STV
• 16-64 ans: + 40%, - 57% STV
• > 64 ans: + 13%, - 60% STV
New pneumococcal conjugatevaccines
PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F
PCV 10* 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
PCV 13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A
Sérotypes et IIP
• En 2009:– 88% des IIP étaient dus à des sérotypes
non vaccinaux – 94% enfants < 2 ans– parmi les IIP dues à des sérotypes non
vaccinaux:58% étaient dues à l’un des 6 sérotypesadditionnels de PCV-13 72% enfants < 2 ans
Prévenar13
• 13 sérotypes, dosé à 2,2 µg polyoside, sauf sérotype 6B (4,4 µg) 1-3-4-5-6A-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F
(communs Pneumo 23: 1-3-4-5-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F) 6An’est pas compris dans le Pneumo23
• Immunogène chez le nourrisson (réponse T)• Impact sur le portage• Efficacité chez l’enfant vis-à-vis des méningites et bactériémies
• AMM 2009 : - prévention des maladies invasives, pneumonie et otite moyenne aiguëcausées par Streptococcus pneumoniae
- chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 semaines à 5 ans.
Prévenar 13 : recommandations
Évolution de l’incidence des IIP entre 2008-2009 et 2010
• Diminution de 4% tous âges confondus- baisse de l’incidence des IIP dues aux 6 sérotypes additionnels de PCV-13 - et une poursuite de la baisse des IIP dues aux sérotypes du PCV-7
Étude sur le portage
• Prélèvement naso-pharyngé chez des enfants présentant une OMA
• Année 2010- 2011: • 943 patients inclus
– < 1% non vaccinés– 30% vaccinés avec PCV-7
– 69% ont reçu au moins 1 dose de PCV-13
Cohen R & al. Impact of 13 valent conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012; in press
RésultatsDistribution des sérotypes et sensibilité à la
pénicilineNP Sp carriage%
Patients onlyvaccinated with
PCV7N = 285
Patients vaccinatedwith at least 1 dose of
PCV13N=651
P
Overall carriage 64.6 53.9 0.002
PCV7 serotypes 1.4 2.3 0.4
PCV13, 6 additional serotypes
20.7 9.5 <0.001
Non PCV13 serotypes
40.5 41.2 0.9
PI S. pneumoniae 27.7 20.1 0.04
PR S. pneumoniae 2.1 1.8 0.622
Prévenar 13 : perspectives chez l’adulte
• Extension d’AMM fin 2011 : adulte > 50 ans• Quelles recommandations?• Place du Pneumo23 : élargissement de la
couverture sérotypique mais phénomène d’hyporéponse
• Quelle place dans les populations à haut risque en particulier les immunodéprimés?
Combinaison vaccin PS23 (PS) et vaccin conjugué 7 valences (PnC)
Essai randomisé chez le sujet âgé > 70 ans
PnC
PnC
Ps
Ps PnC
(PnC/PnC)
(PnC/Ps)
(Ps/PnC)
Année 1 Année 2
N = 110
N = 109
Prélèvements pour IgG (ELISA) et capacité fonctionnelle des Ac (OPA) avant et un mois après vaccination
N=43
N=38
N=78
de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7): 1015-1023
> 70 ans : 7vPnC N = 110; 23vPs N = 109* statistically significant
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
7vPnc
23vPS
*
*
*
*
*
Immunogenicité après 1 dose du Prevenar > Pneumo23
*
GM
C (
µg/m
l)
De Roux, et al, CID, 2008
Ac ELISA
Séquence Pneumo 23 + PrevenarHyporéponse au PnC induite par PS
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
GM
C (µ
g/m
l)
PCV7 PPS23/PCV7
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
OP
A G
MT
PCV7 PPS23/PCV7
ELISAOPA
De Roux, et al, CID, 2008
Séquence Prevenar + Pneumo 23 Réponse au PS améliorée
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
GM
C (µ
g/m
l)
PPS23 PCV7/PPS23
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
OP
A G
MT
PPS23 PCV7/PPS23
ELISA OPA
*Statistically significant
De Roux, et al, CID, 2008
Seconde dose de PnC à 1 an :réponse similaire à la première dose
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
GM
C (µ
g/m
l)
PCV7 PCV7/PCV7
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4 6B 9V 14 18C 19F 23F
OP
A G
MT
PCV7 PCV7/PCV7
ELISA OPA
De Roux, et al, CID, 2008
Prevenar 13 : données disponiblesimmunogénicité > 50 ans
Etudes de non inferiorité/Pneum23
• Age Groups–50-59y–60-64y–≥65y
• Immunization Status–PPV naive–PPV pre-immunised
• Sequence of vaccines–Prevenar 13 and PPV
• Concomitant administration–Prevenar 13 and influenza
vaccine (TIV)
Immune response:
Opsonophagocytic activity (OPA)
of Prevenar 13 compared to PPV
Study 004: Pivotal non-inferiority study in PPV-naïve adults 50-64 years of age
Cohort 1 mean age : 62 Cohort 2 mean age : 54
Study design
1 month after dose
Prevenar 13 elicits functional antibody responses in pneumococcal vaccine-naïve
adults aged 60-64Study 004:
• Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes*
• Prevenar 13 induced superior antibody responses for 8 common serotypes** and for serotype 6A*
For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.
* Primary endpoints** Secondary endpoints
Study 3005: Pivotal non-inferiority study in PPV pre-immunised* adults ≥ 70 years of age
Study design
Prevenar 13 elicits functional antibody response in adults ≥70 years of age previously vaccinated
with PPV
For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.
Study 3005•Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes*•Prevenar 13 induced superior antibody responses for 10 common serotypes** and for serotype 6A*
1 month after dose
* Primary endpoint** Secondary endpoint
Study 3005: Previously vaccinated adults ≥≥≥≥80 years of age
Jackson L et al. ECCMID 2011
Prevenar 13 elicits similar functional antibody response in adults ≥80 years of age previously
vaccinated with PPV
Geometric Mean Ratio (GMR)
1 Objective:
- Bacteremic
Vaccine-Type CAP
2 Objectives:
- Non-bacteremicVaccine-Type CAP
- Vaccine-TypeInvasive PneumoccDisease (IPD)
R
Placebo
PCV-13 Adult Vaccine*
Screening/Recruitment
Start of enrollmentSept 2008
Results available~ III Quarter 2013T
imel
ine
Phase IV, 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Efficacyin Prevention of Vaccine-Serotype
- Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia (CAP)- Invasive Pneumococcal Disease (IPD)
R=randomization
Data on file, Pfizer Inc
End of RecruitmentJan 2010
84,496 Healthy volunteersaged 65 years and older
Hollande
Vaccins conjugués pneumo et immunodéprimés
• Données limitées: patients VIH+, tranplantés rénaux, allogreffés de moelle: - immunogénicité Prevenar® > Pneumo23®- tolérance satisfaisante du vaccin PnC
• 1 essai d’efficacité chez les adultes VIH+ (French N, et.al. N Engl J Med 2010;362:812-22).Essai randomisé réalisé au Malawi
- antécedent d’IPP- randomisation : PCV7 vs Placebo
Vaccine Endpoint Vaccine Efficacy (95% CI)
PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%)
All cause pneumonia 25% (-19%, 53%)*
Conclusion • Les vaccins conjugués : haut niveau de protection contre
les IIP chez l’enfants avec un effet d’immunité de groupe • Phénomène de remplacement par des SNV justifiant le
développement du Prevenar13 • Prevenar 13 est immunogéne > 50 ans. Son efficacité
clinique reste à démontrer. • Dans les populations immunodéprimées à haut risque
d’IIP, des données complémentaires sont nécessaires pour guider les recommandations concernant l’utilisation du Prevenar (nombre de doses, place du vaccin Ps)
• Les schémas de vaccination doivent prendre en compte:1. Le spectre d’activité des 2 vaccins et l’épidémiologie des IIP2. L’hyporéponse induite par le vaccin PS.
Place des stratégies de prime-boost?
Intérêt du vaccin conjugué dans une stratégie de prime-boost: Prevenar + Pneumo23 vs Pneumo 23 seul
Essai ANRS Pneumovac chez des patients CD4 entre 200 et 500/mm3
Meilleure réponse immunitaire dans le bras prime-boost
Pas de donnée d’efficacité de cette stratégie Lesprit P et al, AIDS 2007, 2425- 34
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