IDH1/2 et gliomes - Medicongres.netIDH1/2 et gliomes Marc Sanson Service de Neurologie 2 UMR 975, IRCM Hôpital de la Salpêtrière Paris
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IDH1/2 et gliomes
Marc Sanson Service de Neurologie 2
UMR 975, IRCM Hôpital de la Salpêtrière
Paris
Arg
Ca++
Isocitrate NADP
isocitrate
α-ketoglutarate
NADP + IDH1 IDH2
isocitrate
NADP +
NADPH NADPH
Mitochondria
Krebs cycle
IDH3 NAD +
NADH
α-ketoglutarate
IDH1 mutations
La mutation Arg132His IDH1 représente plus de 90% des mutations
0 50 100 150 200 250 300 IDH1 Arg132His
IDH1 Arg132Ser
IDH1 Arg132Leu
IDH1 Arg132Gly
IDH1 Arg132Cys IDH2 Arg172Lys
IDH2 Arg172Met
IDH2 Arg172Ser
IDH2 Arg172Tyr
TGT=Cys GGT=Gly CTT=leu AGT=Ser CAT=His
GCT CAT CGT Arg132
GGT ATA IDH1
GCC CAC AGG Arg172
GGC ATT IDH2
TAT=Tyr AGC=Ser ATG=Met AAG=Ser
0 50 100 150 200 250 300 IDH1 Arg132His
IDH1 Arg132Ser
IDH1 Arg132Leu
IDH1 Arg132Gly
IDH1 Arg132Cys IDH2 Arg172Lys
IDH2 Arg172Met
IDH2 Arg172Ser
IDH2 Arg172Tyr Anticorps IDH1R132H
La mutation Arg132His IDH1 représente plus de 90% des mutations
Survie(années)0 2 4 6 8 101214161820
GBMAstroIIIMixteIIIOligoIIIAstroIIMixteIIOligoII
mutationIDH1liéeaugrade
75% mutations Arg132His IDH1
50% mutations Arg132His IDH1
6% mutations Arg132His IDH1
Mutation IDH1/IDH2 • Fréquente: 40% des gliomes (680 mutations/1637 gliomes)
• Marqueur pronostique majeur
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
1
0 50 100 150 200 250 Months
Survival grade II
No IDH1 mutation
IDH1 mutation
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250 Months
No IDH1 mutation
IDH1 mutation
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 Months
No IDH1 mutation
IDH1 mutation
Survival grade III
Survival grade IV Mutation (49/521= 9%) MS = 25.0 (13.2-15) months
MS = 14.2 (17-55) months
P<10-4
Mutation (168/363 = 46%) MS = 134.6 months
MS = 19.3 months
P<10-4
Mutation (253/345= 73%) MS = 138.7 months
MS = 88.5 months
P=0.006
Sanson 2009, Labussière 2010
La mutation IDH1 (IDH2) est étroitement lié au profil génomique
92% Mutations IDH1
3% Mutations IDH1
10q loss 9p21 loss
Gain 7 + amplif EGFR
1p loss
19q loss
8% Mutations IDH2
0% Mutations IDH2
Grade II
Months Months
Grade III
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 50 100 150 200 250
Survival % Survival %
1p19q codeletion and IDH mutation Only IDH mutation None of these alterations
La mutation IDH1 est étroitement liée à l’expression de gène pro-neuraux
Ducray 2009
La mutation IDH1 caractérise le ss-groupe « proneural des GBM
Verhaak 2010
IDH1 mutation is an independent prognostic marker
• Mutation IDH1 correlated with: – 1p19q codélétion – MGMT methylation – Grade – Young age
• Inversely correlated with – EGFR amplification and 10q deletion
Cox (adjusted) OR inf0,95 sup0,95 Pval
IDH1‐2muta:on 0,5959 0,4228 0,84 0,00312
Marqueur pronostique ou prédictif La mutation IDH1/2 prédit-elle la chimiosensibilité??
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 10 20 30 40 50 60
months
PFS
1- “Natural history” =non-treated subgroup (171 Patients)
2- Temozolomide treated subgroup (84 patients)
Houiller et al, 2010
IDH1 Radiotherapy arm Radiotherapy plus PCV arm N Median PFS
(months) %PFS at 2 Years Hazard
Ratio N Median PFS (Months) %PFS at
2 Years Hazard Ratio
Not Mutated 43 6.57
(5.4;8.7%) 11.6 (4.3;23.1%) 1.00 43 9.9
(7.8;18.6%) 25.6 (13.8;39.1%) 1.00
Mutated 33 43.3 (17.8;66.2%) 57.6
(39.1;72.3%) 0.29 (0.17;0.50%) 40 68.2
(49.0;N%) 71.8 (54.9;83.3%) 0.24
(0.13;0.43%)
IDH1/2 marqueur diagnostique?
• Mutation pratiquement absente dans les autres tumeurs solides
• Intérêt quand l’histologie – est en défaut: Biopsies « blanches » – ou n’est pas réalisable: ADN circulant
• enrichissement en séquences mutées: COLD PCR (co-amplification at lower denaturation temperature)
IDH1/2 marqueur diagnostique?
25%
0%-10%
0%-1%
25%-8% 5%-2%
0%-0.1%
25%-2%
0.25%-1%
25%
2%
0.25%
SansCOLDPCR
1COLDPCR
2COLDPCR
High resolution melting curves (HRM)
isocitrate
α-cetoglutarate
NADP +
NADPH
IDH1nal
2-0H glutarate
NADP +
NADPH IDH1mut
Conséquence de la mutation?
isocitrate
α-ketoglutarate
NADP + IDH1
NADPH
20H glutarate
NADP + NADPH
isocitrate
α-ketoglutarate
NADP + IDH1
mut NADPH
2-0H glutarate
NADP +
NADPH
Dang et al 2009
Dang et al 2009
Dosage du 2-OH glutarate
Dosage urinaire du rapport 2-OH-glutarate/α-cetoglutarate Chez les patients mutés vs non muté
Gliomes (échantillons chirurgicaux)
IDH1 normal IDH1 muté 0
5
10
15
20
2HG
con
cent
ratio
n (µ
M)
Surnageant culture: cellules U87 wt ou transduites
IDH1 normal IDH1 muté 0 10 20 30 40 50
2HG
con
cent
ratio
n (µ
M)
(amination)
(oxydation)
Dioxygénases alphacetoglutarate dépendantes
• Hydroxylation HIF (dégradation HIF)
• Histones déméthylase
• Methylcytosine hydroxylases (=TET) ⇒ ⇒ DNA deméthylation
• Collagene prolyl-hydroxylase
• ….
isocitrate
α-ketoglutarate
NADP + IDH1 IDH2
isocitrate
NADP +
NADPH
Cytoplasm Mitochondria
Krebs cycle
IDH3 NAD +
NADH
α-ketoglutarate
NADPH Glutathion
Reduit
Α-KG-dept dioxygenases
HIF
démethylation
des histones
hydroxylation
des 5methylcytosines
isocitrate
α-ketoglutarate
NADP + IDH1 IDH2
isocitrate
NADP +
NADPH
Cytoplasm Mitochondria
Krebs cycle
IDH3 NAD +
NADH
α-ketoglutarate
NADPH Glutathion
Reduit
Α-KG-dept dioxygenases
HIF
methylation
des histones
2-D-OH-Glutarate
-OH 5methylcytosines
IDH1
Methylation de l’ADN??
Unsupervised hierarchical analysis with the 220 TCGA GBM samples.
Laffaire J et al. Neuro Oncol 2011;13:84-98
© The Author(s) 2010. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.
LamutationIDH1/2estassociéeàunehypermethylationdel’ADN
IDH1/IDH2 future directions
Seltzer2010
• Response to oxydative stress: radio- and chemotherapy
• Specific targeting: – ex glutamine pathway:
glutaminase inhibition
Perspectives
• Marqueur pronostique (prédictif??) et diagnostique
• Altération précoce= compréhension de la tumorigénèse – Modèles in vitro – Souris transgéniques
• Cible thérapeutique
• Jean-Yves Delattre • Khe Hoang-Xuan • François Ducray • Ahmed Idbaih • Caroline Houiller • Damien Ricard
Neuropathologie • Karima Mokhtari • Virginie Desestret
• Xiao Wei Wang • Pietro Ciccarino • Marianne Labussière • Blandine Boisselier • Yannick Marie
Biochimie • Chris Ottolenghi (Necker) • Bernard Hainque (GHPS)
Neurochirurgie • Laurent Capelle • Philippe Cornu
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