Hvorfor virker ikke alle legemidler likt hos alle?

Hvorfor virker ikke

alle legemidler

likt hos alle?

Olav Spigset,

Overlege, professor dr.med.

Avdeling for klinisk farmakologi

St. Olavs Hospital

Hvorfor får noen dårlig effekt?

Hvorfor får noen bivirkninger?

15-25 % av alle innleggelser i sykehus

skyldes legemiddelrelaterte problemer

av typen

– Bivirkninger

– Mangelfull effekt

– (= feilbehandling)

Årsaker til variabilitet

• nivåer av endogent

substrat

• sykdommer

• menstruasjonsfase

• infeksjoner

Farmakokinetiske forhold

Inntatt dose

Absorpsjon

Distribusjon Effekt

Metabolisme

Ekskresjon

Absorpsjon

• Munntørrhet

• Nedsatt peristaltikk i øsofagus

• Endringer i pH i ventrikkelen

Absorpsjon av jernpreparater

• Absorberes best i surt miljø

– Vitamin C, appelsinjuice

• Absorberes best fastende

– Men gir også da mest

bivirkninger

• Kvalme/oppkast, magesmerter,

forstoppelse

• Opptaket reduseres av

melk, kaffe, te, osv.

Absorpsjon

• Nedsatt peristaltikk i ventrikkelen/tarmen

• Metabolisme i tarmen

• P-glykoprotein

• Nedsatt sirkulasjon/ødem i tarmveggen

• (Også presystemisk metabolisme viktig

for biotilgjengelighet)

Distribusjon

• Leversykdom (reduserte nivåer av albumin)

• Legemiddelreservoar i lunger, muskelvev,

fettvev etc.

• Graviditet

• Alder

• Kjønn

Blod/hjerne-barrieren

P-gp pumper (ikke-sederende)

antihistaminer m.m. ut

TJ = Tight junction

BCRP = Brystcancer-resistens protein

P-gp = P-glykoprotein

MRP-4 = Multidrug-resistance associate protein 4

OATP1A2 = Organisk antiontransportørpolypeptid 1A2

MCT-1 = Monokarboksylat-transportør 1

Oat 3 = Organisk antiontransportør 3

OATP1B1 og opptak i lever

Mutasjoner som reduserer effekten til OATP1B1:• Økt risiko for statin-indusert myopati

• Dobbelt så stort fall i blodglukose av repaglinid

Simvastatin (Zocor) mest følsom (3-4 x)

Deretter atorvastatin (Lipitor) (2-3 x)

Deretter pravastatin (Pravachol) (2 x)

og rosuvastatin (Crestor) (2 x)

Ingen effekt på fluvastatin (Lescol)

Metabolisme

• Genetikk

– CYP/UGT/TPMT/andre

• Alder

• Kjønn

• Menstruasjonsfase

• Hjertesykdom

• Legemidler/naturmidler

• Alkohol

• Leversykdom

• Graviditet

• Imflammasjon

• Frukt og grønnsaker

• Kaffe

• Røyking

Inflammasjon og CYP-aktivitet

• Inflammasjonsprosessen hemmer aktiviteten

til diverse enzymer og transportører

• Medieres trolig via IL-6, TNF-a, IFN-g m.fl.

• Kan spile en rolle ved kreft, infeksjoner,

kirurgi, autoimmune sykdommer m.m.

• Hva med TNF-a-hemmere etc.?

• Hva med interferoner?

• Hva med vaksiner?

Renal ekskresjon

• Genetikk av transportører– P-glykoprotein,

OAT, OATP, OCT

• Endringer av pH i urinen

• Legemidler

• Nyrefunksjon

• Alder

• Graviditet

GFR som

funksjon av alder

Farmakokinetikk vs.

farmakodynamikk

• Farmakokinetisk variabilitet: ofte 10 ganger

eller mer

• Farmakodynamisk variabilitet: ofte 10 ganger

eller mer

• Total variabilitet: 100 ganger eller mer ??

Farmakodynamikk

• Genetikk

• Kjønn

• Alder

• Nivå av endogent

substrat

• Tarmflora

• Mat, kaffe, alkohol

• Naturmidler, legemidler

Viktig og bør utnyttes!

Konklusjon

• Tenk alltid farmakologisk variabilitet !

• Tenk på risikogrupper– Forsiktighetsregler

– Kontraindikasjoner

• Tenk på bivirkninger

• Tenk på interaksjoner