hepar.pdf

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Perubahan pola konsumsi masyarakat telah menyebabkan munculnya

berbagai penyakit Studi menunjukkan bahwa masyarakat di wilayah yang terlalu

banyak mengkonsumsi protein lemak gula dan garam misalnya ternyata lebih

banyak ditemukan penderita penyakit-penyakit degeneratif seperti arteriosklerosis

dan penyakit-penyakit yang berkaitan dengan organ pencernaan (hati pankreas

dan gastrointestinal) dibandingkan masyarakat di wilayah yang banyak

mengkonsumsi karbohidrat serat dan vitamin (Ruswandi 2005)

Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuh terhadap

terjadinya penumpukan zat berbahaya yang masuk dari luar misalnya obat

Banyak diantara obat yang bersifat larut dalam lemak dan tidak mudah

diekskresikan oleh ginjal Untuk itu maka sistem enzim pada mikrosom hati akan

melakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga metabolit yang terbentuk

menjadi lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau

empedu Dengan faal tersebut tidak mengherankan bila hati mempunyai

kemungkinan yang cukup besar untuk dirusak oleh obat Hepatitis karena obat

(HKO) pada umumnya tidak menimbulkan kerusakan permanen tetapi kadang-

kadang dapat berlangsung lama dan fatal (Dalimartha 2005)

Di Indonesia obat-obatan yang mengandung parasetamol dosis tinggi

telah bebas dijual dan beredar di masyarakat seperti Panadolreg dan Mixagripreg

Banyak masyarakat yang menggunakan parasetamol sebagai obat sakit kepala

Konsumsi obat (parasetamol) dosis berlebih merupakan salah satu penyebab

rusaknya membran sel hati Nekrosis hati terjadi karena interaksi radikal bebas

hasil metabolisme obat dan metabolisme tubuh dengan biomolekul penyusun

membran sel hati Interaksi radikal bebas ini menyebabkan perubahan dan

merusak membran sel (Anonimus 2006) Menurut Clark penggunaan obat yang

mengandung parasetamol berlebihan dalam jangka waktu tertentu akan

menyebabkan terjadinya kerusakan sel hati (Sutanto 1996)

Kerusakan sel hati yang diakibatkan parasetamol menyerupai kerusakan

yang ditimbulkan akibat infeksi virus hepatitis pada organ hati yaitu sirosis hati

2

Kerusakan sel hati menyebabkan meningkatnya lipid peroksida darah karena lipid

peroksida tubuh tidak dapat lagi didetoksifikasi dalam hati Jumlah radikal bebas

yang melebihi ketersediaan senyawa-senyawa penetralisir dalam hati

memungkinkan terjadinya reaksi antara radikal bebas dan membran sel hati Hal

ini mendasari dugaan mengenai kemampuan parasetamol sebagai hepatotoksikan

Kerusakan hati yang disebabkan oleh parasetamol pada penelitian ini diketahui

dengan cara menghitung persentase sel yang mengalami degenerasi dan nekrosa

sehingga pengaruh pemberian parasetamol dosis normal optimum terhadap

gambaran histopatologi hati mencit (Mus musculus) dapat dianalisa Kerusakan

hati jika terjadi dalam waktu yang lama dapat menyebabkan kematian

Tujuan

Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji pengaruh pemberian parasetamol

dosis normal optimum terhadap gambaran histopatologi hati mencit (Mus

musculus)

Hipotesa

H0 Parasetamol dapat menyebabkan kerusakan hati

H1 Parasetamol tidak dapat menyebabkan kerusakan hati

Manfaat

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi dasar

mengenai kerusakan hati yang ditimbulkan pada pemakaian parasetamol dosis

normal optimum

TINJAUAN PUSTAKA

Hati

Anatomi dan Histologi Hati

Salah satu organ yang sering menderita karena adanya zat-zat toksik

adalah hati Hati merupakan organ tubuh yang besar kompleks dan terdapat di

dalam rongga perut kanan atas tepat di bawah diafragma kanan dan dilindungi

tulang iga kanan bawah serta diselubungi oleh peritoneum Organ ini berwarna

coklat tua dan berbobot antara 1200-1600 gram atau 25 dari bobot total orang

dewasa Hati terbagi menjadi dua bagian dan bagian kanan besarnya enam kali

bagian kirinya (Ganong 2003)

Hati terdiri dari beberapa lobus tergantung pada spesiesnya Pada mencit

terdapat empat lobus (lobus medial lobus lateral kiri lobus lateral kanan dan

lobus kaudal (Harada et al 1999) Di dalamnya mengalir darah yang melewati

sel-sel hati melalui sinusoid dari cabang vena porta hepatika ke dalam vena

sentralis tiap lobulus (Ganong 2003) Setiap lobulus hati terdiri dari berbagai

komponen yaitu sel-sel parenkim hati (hepatosit) vena sentralis sinusoid

cabang-cabang vena porta cabang-cabang arteri hepatika sel Kupffer dan

kanalikuli biliaris (Handoko 2003) Vena porta arteri hepatika dan saluran

empedu akan bergabung dalam satu daerah vena porta (segitiga Kiernaan)

Empedu akan disalurkan dari hati ke duodenum melalui saluran empedu

intrahepatik dan ekstrahepatik (Guyton 1997) Di dalam hati juga ditemukan

banyak sel-sel RES (Reticulo Endothelial System) yakni sel-sel Kupffer yang

terdapat dalam dinding-dinding kapiler dan sinusoid-sinusoid hati berfungsi

untuk membersihkan benda-benda asing dari darah (fagositik) (Ganong 2003)

Sel hati (hepatosit) berbentuk polyhedral berdiameter 20-25 mikron pada

hewan dewasa sedangkan pada hewan muda sekitar 2-7 mikron Inti bulat

ditengah-tengah dan kadang-kadang tampak lebih dari satu inti akibat pembelahan

sitoplasma yang tidak sempurna (Hartono 1992) Hepatosit tersusun radial di

sekeliling vena sentralis Di antara sederetan hepatosit terdapat suatu saluran

sinusoid yang menuju vena sentralis Saluran ini merupakan sistem sinusoidal

yang membawa darah dari pembuluh portal menuju vena sentralis dan pembuluh

4

empedu Lobus hati secara histologis dibungkus oleh kapsula Kapsula lobus hati

terdiri dari kapsula fibrosa dan kapsula serosa Asinus hepatik dibagi lagi menjadi

tiga zona periportal midzonal dan sentrolobular Hepatosit pada zona periportal

menerima darah kaya oksigen dan nutrisi karena berdekatan dengan pembuluh

afferent sedangkan sel di sekitar zona sentrolobular terletak di distal dekat

mikrosirkulasi penerima darah yang mengandung gas dan metabolit Hal ini yang

menyebabkan zona sentrolobular tingkat sensitifitasnya lebih tinggi Midzonal

merupakan zona transisi dari kedua zona lain (Harada et al 1999)

Fisiologi Hati

Fungsi hati adalah mendetoksifikasi produk buangan metabolisme

merusak sel darah merah tua sintesis dan sekresi lipoprotein plasma serta

mempunyai fungsi metabolisme (sintesis glikogen glukoneogenesis menyimpan

glikogen beberapa vitamin dan lipid) (Burkitt et al 1995) Fungsi detoksifikasi

sangat berhubungan erat dengan fungsi ekskresi karena hati mempunyai

kemampuan untuk mengekskresikan berbagai macam substansia sederhana

seperti logam berat yang tidak diubah lewat empedu (Kelly 1993) Hati juga

mempunyai fungsi dalam mengatur kadar glukosa dalam darah Makanan berupa

glukosa akan diabsorbsi di usus kemudian diteruskan ke hati melalui vena portal

Sebagian dari glikogen yang disimpan akan dipecah dalam hati menjadi glukosa

Dalam keadaan normal kadar glikogen dalam hati cukup untuk mempertahankan

kadar glukosa darah Jika terjadi gangguan hati dapat menyebabkan terjadinya

hiperglikemia atau hipoglikemia (Ganiswara 1995)

Aliran darah masuk ke hati melalui dua sumber Bagian terbesar darah

masuk melalui vena porta sedangkan aliran darah yang lain melalui arteri hepatika

Darah balik seluruhnya dialirkan keluar hati melalui vena hepatika yang masuk ke

dalam vena cava caudalis Keistimewaan hati ialah karena sirkulasinya berlainan

dari alat tubuh lain Darah yang mengalir didalamnya terdiri dari 23 darah balik

dan 13 darah nadi (Ressang 1984) Vena porta dan arteri hepatika merupakan

pembuluh darah dari usus yang membawa nutrisi dan zat-zat lain yang diserap

oleh usus Nutrisi yang sampai di hati melalui aliran darah portal diolah dan

keluar sebagai bahan baru dalam aliran darah (Hartono 1992) Selain nutrisi turut

5

masuk berbagai bakteri darah merah yang sudah tua dan toksin yang harus diolah

dihancurkan atau mungkin juga disimpan Sebanyak 75-80 darah pada organ

hati berasal dari vena porta sedangkan dari arteri hepatika mengalir sekitar 20-

25 darah yang kaya oksigen (Lu 1995)

Toksikopatologi Hati

Hati merupakan organ sekresi terbesar dan mungkin merupakan kelenjar

pertahanan yang terpenting dalam tubuh Sel hati dapat rusak hingga lebih dari

80 tanpa menyebabkan gejala klinis yang berat dan dapat sembuh kembali

secara sempurna

Kerusakan pada hati dapat terjadi oleh beberapa faktor yaitu onset

pemaparan yang terlalu lama atau terlalu singkat durasi pemaparan dosis dan sel

inang yang rentan (Jubb 1993) Kerusakan yang terjadi pada sel hati dapat

bersifat sementara dan tetap Sel akan mengalami perubahan untuk beradaptasi

mempertahankan hidup pada kerusakan yang bersifat sementara Perubahan ini

biasa disebut degenerasi Degenerasi terjadi karena adanya gangguan biokimiawi

yang disebabkan oleh iskemia anemia metabolisme abnormal dan zat kimia yang

bersifat toksik Hal ini menyebabkan membran sel normal akan mengalami

kerusakan sehingga keseimbangan pengeluaran K+ dan pemasukan ion Na+ Ca+

dan air akan terganggu Kerusakan membran sel menyebabkan terjadinya

peningkatan jumlah air ke dalam sel sehingga menyebabkan sitoplasma menjadi

bengkak dan dipenuhi butiran-butiran air Apabila kerusakan membran sel terus

berlangsung maka sitoplasma sel akan berisi cairan yang membentuk vakuola-

vakuola sehingga sitoplasma terlihat lebih pucat keadaan ini dinamakan

degenerasi hidropis (Cheville 1999)

Pada degenerasi lemak terjadi penumpukan lemak di lobuli hati yang

sering terlihat pada akhir masa kebuntingan karena kekurangan oksigen dan

adanya bahan toksik dan lain-lain Hal ini terjadi karena adanya gangguan

keseimbangan antara trigliserida misel dan lemak globular Ketidakseimbangan

lemak terjadi karena pengangkutan lemak ke hati meningkat sintesis lemak di hati

meningkat dan penggunaan lemak dalam sel hati yang berkurang sehingga jumlah

lemak dalam sel hati meningkat (Donatus 2001) Lemak yang terserap usus halus

6

diangkut melalui plasma ke dalam hati dalam bentuk chylomicron (butir lemak

yang sangat halus) yang sebagian besar terdiri dari trigliserida tetapi mengandung

juga sedikit protein dan fosfolipid Di dalam hati trigliserida di hidrolisa menjadi

asam lemak dan gliserol Protein yang dibentuk oleh retikulum endoplasma

mengadakan ikatan dengan trigliserida untuk membentuk lipoprotein yang

dikeluarkan ke dalam plasma Adanya zat toksik dapat mengganggu produksi

protein sehingga lipoprotein tidak terbentuk Hal inilah yang menyebabkan lemak

tidak bisa disekresikan sehingga menjadi terakumulasi dalam sel hati Pada hati

secara histopatologis degenerasi lemak tampak seperti bulatan di dalam

sitoplasma yang mirip vakuol berbentuk bundar dan kosong Selain degenerasi

lemak sel juga sering mengalami akumulasi terutama akumulasi protein di dalam

sitoplasmanya (Carlton dan McGavin 1995)

Kerusakan sel secara terus-menerus akan mencapai suatu titik sehingga

terjadi kematian sel Mekanisme kematian sel terjadi melalui dua proses yaitu

apoptosis dan nekrosa Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram yang

dipicu oleh fragmentasi DNA dan biasanya terjadi pada satu atau sekelompok sel

saja Lain halnya dengan nekrosa kematian sel bersifat menyeluruh Pada nekrosa

biasanya ditemukan sel radang dan sitoplasma sel akan terlihat asidofilik Nekrosa

ini ada yang bersifat lokal dan ada yang bersifat difus (Lu 1995)

Hati dapat mengalami nekrosa yang disebabkan oleh dua hal yaitu 1)

Toksopatik disebabkan oleh pengaruh langsung agen yang bersifat toksik 2)

Trofopatik akibat kekurangan oksigen zat-zat makanan dan sebagainya (Ressang

1984) Degenerasi hidropis degenerasi lemak dan nekrosa merupakan stadium

permulaan dari proses kelainan dalam hati yang kemudian menjurus kearah suatu

proses peradangan (Harold 1971) Peradangan di dalam hati dapat terjadi secara

infeksius maupun non infeksius Peradangan secara non infeksius secara umum

disebabkan oleh toksin Hepatitis non infeksius atau toksik dapat terjadi secara

akut maupun kronis Secara mikroskopis sifat nekrosis disini adalah koagulatif

yang ditandai dengan piknosis dan sitoplasma yang asidofilik yang dilanjutkan

dengan penguraian dan menghilangnya komponen-komponen sel Menurut lokasi

dari perubahan-perubahannya nekrosa dalam hati bisa berbentuk (Nabib 1987)

7

1 Nekrosa yang difus dimana perubahan-perubahan meliputi bagian yang luas

tanpa batas-batas lobuler yang jelas

2 Sarang-sarang nekrosis (fokal) dimana terdapat sarang-sarang nekrosis kecil

dalam ukuran sublobular di sana-sini dalam lobuli Hal ini khas pada infeksi

yang tersebar dan sering terlihat pada hewan-hewan percobaan

3 Nekrosa perifer dalam hal ini terdapat nekrosis pada daerah tepi dari lobuli

Hal ini tidak begitu sering terjadi hanya bila toksin-toksin keras tiba dalam

lobuli melalui aliran darah tanpa menimbulkan gangguan sirkulasi dan

pemberian oksigen pada sel-sel Sel-sel dibagian perifer inilah yang terkena

pengaruh racun dan menderita kerusakan terlebih dahulu

4 Nekrosis bagian pertengahan lobuli (midzone) nekrosis terjadi di daerah

pertengahan antara bagian perifer lobuli dengan vena sentralis Bentuk ini

jarang terjadi pada hewan

5 Nekrosa sentrolobular dalam hal ini kerusakan terutama terjadi di sekitar vena

sentralis karena pengaruh toksin dalam aliran darah dan stagnasi dari aliran

darah dengan gejala-gejala anoxianya Bentuk ini yang biasanya terlihat pada

hepatitis toksik akut

Gambaran mikroskopis umum dari hepatitis toksik akut ialah suatu

nekrosa sentrolobular dengan lenyapnya sebagian besar sel-sel yang terletak di

sekitar vena sentralis dan tempatnya diambil alih oleh darah Sel-sel yang terletak

lebih perifer mengalami degenerasi lemak dan lebih perifer lagi degenerasi

hidropis Bila keadaan berjalan beberapa hari terdapat infiltrasi sel-sel limfosit ke

dalam tenunan ikat periportal (Harold 1971)

Makroskopis hati yang menderita hepatitis toksik akut memperlihatkan

gambaran seperti umumnya pada perubahan degenerasi hidropis degenerasi

lemak dan nekrosis Umumnya hati bengkak pucat belang sedangkan gambaran

lobular terlihat jelas Ukuran besar dari hati cenderung untuk mengecil karena

sejumlah sel-sel parenkhimnya menghilang akibat nekrosis tetapi pembendungan

oleh darah dan penimbunan lemak cenderung memperbesar volumenya sehingga

secara positif tidak bisa memberikan gambaran mengenai besarnya hati yang

menderita hepatitis toksik akut meskipun pada kasus-kasus yang parah hati

umumnya lebih kecil dari normal (Ressang 1984)

8

Penyebab hepatitis toksik akut adalah berbagai macam toksin sebagian

besar diantaranya masih belum diketahui Bahan toksik tersebut dapat dibagi

menjadi 3 golongan (Nabib 1987)

1 Racun-racun kimia termasuk didalamnya antara lain tetrachloroethylene dan

carbontetrachloride yang keduanya digunakan sebagai obat antihelmintik

Efek toksik dari kedua racun tersebut diantaranya menyebabkan sel-sel

parenkim hati mengalami nekrosa sentrolobular yang dapat berakibat pada

terbentuknya tumor dan kanker hati Oleh karena efek toksiknya yang

berbahaya maka sekarang kedua racun tersebut jarang digunakan

2 Racun tanaman diantaranya yang terdapat pada leguminosa pohon yang

diduga memiliki efek imunomodulator

3 Racun metabolik termasuk didalamnya bentuk-bentuk gastroenteritis tertentu

diduga dapat menimbulkan efek hepatotoksik

Tingginya kadar lipid peroksida dapat menjadi indikasi awal rusaknya sel

hati Peningkatan kadar lipid peroksida lebih jauh akan menyebabkan akumulasi

trigliserida pada sel hati dan kemudian menyebabkan terjadinya nekrosis hati

Oleh karena itu kadar lipid peroksida dapat digunakan sebagai parameter

kerusakan awal hati (Ruswandi 2005)

Kerusakan sel hati membuat proses pencernaan dan metabolisme

terganggu Lancarnya proses pencernaan sangat membantu proses penyembuhan

penyakit sebab tubuh mendapat asupan protein yang mampu meningkatkan daya

tahan tubuh Bahkan dengan membaiknya metabolisme sangat membantu hati

meregenerasi sel-sel hati yang rusak akibat hepatitis (Budi dan Paimin 2005)

Karakteristik dan Data Biologis Mencit

Mencit (Mus musculus) sebagai hewan percobaan

Hewan percobaan atau yang sering disebut sebagai hewan laboratorium

adalah semua jenis hewan dengan persyaratan tertentu untuk dipergunakan

sebagai salah satu sarana dalam berbagai kegiatan penelitian biologi dan

kedokteran (Sulaksono et al 1986) Hewan sebagai model atau sarana percobaan

haruslah memenuhi persyaratan tertentu antara lain persyaratan genetik atau

keturunan dan lingkungan yang memadai dalam pengelolaannya disamping faktor