Formazione Permanente Obbligatoria per M.M.G. Anno 2011 ASL … · 2015-11-28 · Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005 RVR NR PR SR cEVR ... Dosaggio degli Interferoni Pegylati
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Formazione Permanente Obbligatoria
per M.M.G.
Anno 2011
ASL Napoli 2 Nord
Epatiti croniche ad eziologia virale
HCV
• Obiettivo Primario
– Eradicare l’infezione da HCV
• Obiettivi Secondari
– Rallentare la progressione della malattia
– Migliorare l’istologia
– Redurree il rischio di HCC
– Migliorare la qualità di vita
Obiettivi della terapia della epatite da HCV
Trattamento di scelta
• La terapia standard è basata sull’interferone +
ribavirina
• E’ il solo metodo di trattamento provato nei trials
clinici per ridurre l’HCV a livelli non dosabili
– La risposta sostenuta virale (SVR) complessiva è circa del
50%(genotipo 1b)-(fino al 75-80% genotipo 2a)
Antiproliferative activity
B Lymphocytes
• Immunoregulatory activity
• Proliferation, differentiation, activation of
different cell types heavily involved in
immune responses Th1/Th2
Natural killer (NK) cells
T Lymphocytes
Activation
Proliferation
Survival
Dendritic cells
Muscle
Fibroblasts
Differentiation
Antiviral activity
Many cell types
Adipocytes
IFN
Antiangiogenic
Antifibrotic
Come agiscono gli interferoni?
Add courtesy of Stewart Cooper, MD
Perchè gli Interferoni Pegylati?
• Il legame covalente ,variamente configurato, al
polyethylene glycol (PEG)
– Ritarda l’assorbimento
– Diminuisce la clearance
– Consente una dose settimanale
– Prolunga l’attivazione immune e gli effetti antivirali cytokine-
derivati
Risultato: una più elevata efficacia
Limiti dell’Interferone standard
0 24 48 72 96 120 144 168 192
• T1/2 3–8 ore1
• Periodi di tempo in cui l’IFN non è incircolazione1
• ri-emergenza virale2
Tempo (ore)1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A. 2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.
IFN
Co
nce
ntr
atio
ne
Profilo Concentrazione-Tempo:4 settimana
0
10
100
1000
2000
(pg
/mL)
Co
nce
ntr
azi
on
e M
ed
ia
0 10 20 40 60 80 120 140 160
ore
PEG IFN αααα-2b 1.5 µµµµg/kg SC una
volta a settimana
Standard IFN αααα-2b
3 MIU tre volte a settimana
10,000
20,000
PEG IFN αααα-2a 180 µµµµg SC una
volta a settimana
Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.
Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
0
1
2
3
4
5
6
7
8
-6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Settimane
HC
V R
NA
(IU
/mL)
Nessuna Risposta
Parziale Risposta
SVR
2-Log Diminuzione
Limite delTest
PEG IFN/RBV
Relapse
• Relapse
HCV RNA diviene e rimane non dosabile durante il trattamento ma
riappare quando la terapia viene interrotta
• Non-risposta
L’ HCV RNA diminuisce di 2 logs ma non diviene mai non dosabile
• Null response ( nessuna risposta)
L’ HCV RNA diminuisce meno di un log dopo 4 settimane e meno di
2 logs dopo 12 settimane di terapia
• Breakthrough virale
L’ HCV RNA si positivizza dopo che era divenuto non dosabile
durante la terapia
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report
Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
• Very rapid virological response (vRVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 14 giorni di terapia
• Rapid virological response (RVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia
• Extended rapid virological response (eRVR)
L’ HCV RNA diviene non dosabile dopo 4 settimane di terapia e rimane
non dosabile a 12 settimane
• Partial early virological response (pEVR)
L’ HCV RNA diminuisce di almeno 2 logs a 12 settimane
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report
Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
• Complete early virological response (cEVR)
L’ HCV RNA rimane non dosabile dopo 12 settimane di terapia
• End-of-treatment response (EOT) o End of Therapy
response(ETR)
L’ HCV RNA rimane non dosabile a fine trattamento
Slow Virologic response (SR)
Diminuzione di 2 log a 12 settimane e HCV RNA negativo 24 settimane
• Sustained virological response (SVR)
HCV RNA non dosabile 6 mesi dopo la fine del trattamento- Cura
Adapted from the Treatment Action Group 2010 Pipeline report
Definizioni della risposta alla Terapia Anti-HCV
Benefici della Sustained Viral Response
• Migliorata funzione epatica
• Migliorata istologia epatica
• Diminuita infettività
• Perdita dell’HCV RNA dal fegato
• Migliorata qualità di vita
Altri benefici della
Sustained Viral Response
• Marcata riduzione del rischio di HCC
• Riduzione del rischio di scompenso epatico
• Miglioramento della sopravvivenza
4 12 24
Settimane di trattamento
Liv
eli
di
HC
V R
NA
Slide courtesy of Donald M Jensen, MD, 2005
RVR
NR
PR
SR
cEVR
Quale paziente ha la maggiore probabilitàdi avere SVR?
Uso della cinetica virale come predittore di risposta durante il trattamento
Predittori di Risposta
Principali
• genotipi 2/3
• assenza di fibrosi
• bassa carica virale
• Età giovanile
• Sesso femminile
• Peso
Aggiuntivi
– Assenza di steatosi
– insulina resistenza
– Aderenza alla terapia
– Precoce risposta virale
– Dosaggio di ribavirina
– Clearance virale a 4
settimane
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485. Patton HM, et al. J Hepatol. 2004;40:484.
Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958.
� 2 interferoni pegylati
– peginterferon alfa-2a (Pegasys®)
– peginterferon alfa-2b (PEG-Intron®)
� Four ribavirins are now FDA-approved
– Copegus®
– Rebetol®
– Ribavirina generica
• A breve per casi selezionati
– Triplice terapia:PEGIFN+RBV+Boceprevir(Telaprevir)
Terapia Standard
• genotipo 1a/b– interferone pegylato alfa-2a o 2b più plus ribavirina (1000-1200 mg/d) per
48 settimane
• genotipo 2, 3– interferone pegylato alfa-2a o 2b più ribavirina (800 mg/d) per 24
settimane
• Dati emergenti– genotipo 1 – trattamento per 72 setimane o solo 24 settimane
– genotipo 2, 3 – trattamento per 14-16 settimane
– La durata del trattamento è basata sulla risposta virologica precoce (a 4 settimane)
Dosaggio degli Interferoni Pegylati
– peginterferone alfa-2b – 1.0-1.5µg/kg una volta la settimana
– peginterferon alfa-2a – 180 µg una volta la settimana
Terapia Standard
Actività Antivirale della Ribavirina
Dixit NM and Perelson SA. Cell Mol Life Sci. 2006;63:832-42.
� Limitata attività antivirale se usata in monoterapia
� Meccanismo non chiaro
� I dati clinici supportano il dato che la ribavirina è
fondamentale in tutti gli stadi della terapia dell’HCV :
La Ribavirina è un componente chiave per
l’eradicazione virale
Interferone: Effetti collaterali
• flu-like symptoms
– cefalea
– Stanchezza o astenia
– mialgia, artralgia
– febbre, brividi
• nausea
• diarrea
• Sintomi psichiatrici
– depressione
– insonnia
• alopecia
• Reazioni al sito di iniezione
• leucocitopenia
• tiroidite
• autoimmunità
• trombocitopenia
Complicazioni
della terapia con IFN
• survey di 11,241 pazienti trattati con interferone in
Italia1
– 5 morti (0.04%)
– 2 tentativi di suicidi
– Convulsioni (in altre casistiche fino a 1%)
– Il trattamento può essere più rischioso della biopsia epatica
• 68,276 biopsie 1973-83 in Italia2
– Morti 3 cirrotici e 3 pazienti con cancro
(mortalità < 1/10,000)
1 Fattovich et al J Hepatol 1996;24,38
2 Piccinino et al J of Hep, 1986;2:165
• incidenza della depressione in corso di terapia con IFN
– 24% sindromi depressive e 12% con depressione
maggiore in 3MU TIW1
– 45% depressioni maggiori in 20MU/m2 per 5d/wk2
– 29-31% svilupparono depressione con peginterferone3
1 Castera et al, Hepatology 2002;35:9782 Musselman et al NEJM 2001;344:9613 Manns et al, Lancet 2001;358:958
Ribavirine: Effetti collaterali
• In genere lievi
• tosse, dispnea, prurito, rash, riduzione dell’appetito
• Eventi avversi gravi:
– Anemia emolitica
– Difetti neonatali
Anemia
• L’anemia è frequente1
– Fattori di rischio di anemia grave:–sesso femminile, etàavanzata, ridotta funzione renale, deficit di ferro
• L’emoglobina diminuisce di 2-3 g/dL entro le prime 4 settimane di pegIFN/ribavirina2
• Il 9%-22 dei pazienti richiede una modifica della dose 1, 3
• Il 36% delle cause di interruzione della terapia è dovuta all’anemia4
1 Russo MW, et al. Gastroenterology. 2003;124:1711.
2 De Franceschi, et al. Hepatology. 2000;31:997.
3 Rebetol PI. Kenilworth, NJ: Schering Corp; 2001.
4 Gaeta GB, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1633.
Consequenze degli effetti collaterali della
terapia di combinazione
• anemia
– stanchezza, ridotta aderenza alla terapia
– Rischio teorico di ischemia miocardica,
– ↓ della dose di RBV = ↓ SVR
• neutropenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predisposizione alle infezioni
• trombocitopenia
– ↓ della dose di pegIFN
– Rischio teorico di predisposizione alle emorragie
Prevalenza degli effetti Neuropsichiatrici
con PegIFN/Riba
pegIFN αααα-2a/RBV1
• irritabilità, anxietà,
nervosismo: 33%
• insonnia: 30%
• depressione: 20%
• Riduzione della
concentrazione: 10%
pegIFN αααα-2b/RBV2
• anzietà, labilità emotiva,
irritabilita: 47%
• insonnia: 40%
• depressione: 31%
• Riduzione della
concentrazione: 17%
• agitazione: 8%
• nervosismo: 6%
1. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.
2. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.
Depressione e HCV
• La Depressione è presente in persone con HCV in maggiore
percentuale che nella popolazione generale
• A causa del rischio dello sviluppo di depressione o
dell’aggravarsi di una depressioe preesistente questa deve
essere accuratamente ricercata e trattata
• Idee suicide sono una controindicazione alla terapia con IFN
Disturbi psichiatrici
– Sono la causa più frequente della interruzione della terapia1,2
– La depressione è la causa più frequente di mancata aderenza alla
terapia
• L’etiologia della depressione associata alla terapia con IFN è
probabilmente legata ad alterazione del metabolismo della
serotonina 4
• I pazienti con anamnesi psichiatrica sono più suscettibili alla
depressione indotta da IFN
1. Manns MP, et al. Lancet. 2001 Se22;358(9286):958-65p.
2. Pegasys PI. Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals; 2002.
3. DiMatteo MR, Lepper HS, Croghan TW. Arch Intern Med. 2000;160(14):2101–7.
4. Zdilar D, et al. Hepatology. 2000;31:1207.
Depressione e terapia con IFN:
Considerazioni Pratiche
• Anmnesi psichiatrica
• trattare/stabilizzare le condizioni neuropsichiatriche
prima di iniziare la terapia
• Rivalutare I pazienti ogni settimana nei primi 2 mesi e poi
ogni 2-4 settimane
– antidepressivi
– riduzione/discontinuizzazione della dose di pegIFN
• Terapia con supporto dello psichiatra
� Significativa fibrosi alla biopsia epatica
(METAVIR 2-4; stage 3,4)
� Genotipo 2,3 (tutti gli stages)
� Sintomatologia severa
� Crioglobulinemia Clinica
� Volontà del paziente
Quando la trapia è fortemente
raccomandata?
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