Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT Pedro Chaná Centro de trastornos del Movimiento Universidad de Santiago Unidad de Movimientos Anormales.
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Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT
Pedro ChanáCentro de trastornos del MovimientoUniversidad de Santiago
Unidad de Movimientos AnormalesClínica Alemana Santiago
Evolución Enfermedad de Parkinson
Dx
Luna de
Miel
Rx
Inicio
0 3 8 15 20 años
Fluctuacionesmotoras
Complicaciones resistentes
Trastornos cognitivo
Muerte
Dx DiagnosticoRx inicio de la levodopaterapia
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
Etapas Iniciales Etapas Tardías
Farmacológica
de ApoyoTerapia
Algoritmo propuesto para el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson
Paciente con EP
¿Requiere tratamiento sintomático?
No
¿TratamientoNeuroprotector?
Si
Considerar edad y estado cognitivo
Terapia de apoyo
¿TratamientoNeuroprotector?
N Engl J Med, Volume 351(24).December 9, 2004.2498-2508
Recomendación:
Paciente jóvenes dosis de levodopa bajas <400 mg día
Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20).May 18, 2000.1484-1491
Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20).May 18, 2000.1484-1491
Recomendación:
Mantener una estimulación dopaminérgica continua
The Effects of Entacapone on Motor Complications in Levodopa Treated MPTP Marmosets Jenner et al. 2002
Levodopa QID Regimen Compared with levodopa
alone, QID levodopa combined with entacapone significantly: Enhanced
antiparkinsonian efficacy
Increased duration of ‘on’ time
Decreased the intensity and duration of dyskinesias
†P<0.05
† †
0
1
2
3
4
Day 1 Day 4 Day 7 Day 10 Day 13 Day 16
Levodopa QID + entacapone
Levodopa QID
Pea
k d
yski
nes
ia
n = 8Dyskinesias severity was measured as:absent (0), mild (1), moderate (2), marked (3) or intense (4)
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
Etapas Iniciales Etapas Tardías
Farmacológica
de ApoyoTerapia
Complicaciones EvolutivasEnfermedad de Parkinson
Trastornos motores Perdida de la eficacia
terapéutica de L-dopa Fluctuaciones de la respuesta
motora Disquinesias
Trastornos Neuro-Psiquiátricos
Trastornos autonómicos Otros
0
20
40
60
80
100
120
2 6 10 14 >16
AÑOS
%
F.Motoras Diskinesia
Chaná et al Mov Disord 9:(supp1);257 1994
Fluctuaciones motoras
DíasHoras
Semiología de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson avanzada
Horas
Diskinesias de peak dosis
Diskinesias bifásicas
Distonías
Parkinsonismo
Do
Evolución de la enferm
edad
Fisiopatología complicaciones motoras Enfermedad de Parkinson
Pre-sinápticos Disminuye la capacidad de
almacenaje Progresión enfermedad
Respuesta de larga duración
Post-sinápticos Hipersensibilidad de
receptores Estimulación pulsátil 95% neuronas Do
estriatales perdidas Diskinesia
Do
Do
Do
Ventana terapéutica
Discinesias,
ON
Horas
L-dopa
Evolución EnfermedadEstimulación pulsátil
DOC
Si
No
Uso conservador de levodopa ID plus ICOMT
>70
Levodopa ID plus ICOMT
<60
Levodopa ID plus ICOMT
Agonistas dopaminérgicos
Amantadina y anticolinérgicos
Asociación precoz Bajas dosis Ldopa
Predominio tembloroso
Tratamiento de la EP inicial
60-70Edad
Manejo fluctuaciones motorasFluctuaciones motoras
1 Fraccionamiento de la levodopa o formulaciones retardadas
2 Optimización de la cinética de la Ldopa3 Adición de otros fármacos
Inhibidores de la COMT Agonistas dopaminérgicos
4 Estimulación dopaminérgica contínua5 Cirugía
Optimización de la cinética periférica de la levodopa
Levodopa liquida Tomar medicación con
estomago vacío Evitar anticolinérgicos Evitar comida rica en
proteínas Mejorar el vaciamiento
gástrico Evitar el estreñimiento
Levodopa
EstomagoEstomago
Intestino delgadoIntestino delgado
Sistema sanguíneo
Cerebro
Nutt et al N
Engl J M
ed 310:483-488 1984
* Chana et al JNNP 2004
Improvements in Daily ‘On’-Time Using Entacapone as an Adjunct to DDCI/Levodopa
Cha
nge
in p
ropo
rtio
n of
‘on‘
tim
e
Time (weeks)
W2 4 8 16 240
5
10
15 P < 0.05
Ch
an
ge
in d
aily
‘on
‘ tim
e (
h)
B 2 4 8 16 24 WithdrawalTime (weeks)
-0.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
NOMECOMT: Rinne et al. 1998
UK-IRISH: Brooks et al. 2003
Ch
an
ge
in d
aily
‘on
’ tim
e (
h)
(me
an
of
mo
nth
s 4
an
d 6
)
Time (weeks)
CELOMEN: Poewe et al. 2002
To
tal ‘
on
’ tim
e (
h)
B 2 6 16 249
9.5
10
10.5
11
11.5
12
*
Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo
SEESAW: Parkinson Study Group, 1997
P < 0.001
Entacapone Placebo0
0.5
1
1.5 P < 0.01
*P < 0.05
Catecol -O- Metiltransferasa COMT Es una enzima que cataliza la transferencia de
grupos metilos.
Tiene múltiples sustratos: Catecolaminas (levodopa, dopamina...), Catecol
estrógenos, Acido ascórbico, Fármacos Se distribuye universalmente pero en especial en
hígado y riñones.
Inhibidores de la COMT
Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179.
HO
HO
C
NO2
C
CN
C
CH3
H CH2
Entacapone
O
N
CH3
CH2
O
HO
HO
C
NO2
Tolcapone
CH3
Inhibidores de la COMT en la enfermedad de Parkinson
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal
CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum
L-DOPA L-DOPA OralOral
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal
CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum
L-DOPA L-DOPA OralOral
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Otros MetabolitosOtros Metabolitos BHEBHE
L-DOPAL-DOPA
DopaminaDopamina
3-OMD3-OMD
Mucosa Mucosa IntestinalIntestinal CirculaciónCirculación EstriatumEstriatum
L-DOPA L-DOPA OralOral
Inhibidor Inhibidor DCDC+
+Inhibidor Inhibidor DCDC+ Inhibidor Inhibidor
COMTCOMT
Efectos de los inhibidores de la COMT
Disminuyen la metabolización hepática de levodopa
Reducen la O-Metilación de L-dopa
Aumentan la disponibilidad de L-dopa a nivel del sistema nervioso central
Prolongan la acción de levodopa
Tomografía de emisión de positronesacumulación de fluorodopa en el estriadoantes y despues del uso 800 mg entacapone
Efectos de los inhibidores de la COMT en modelos animales
Dosis de inhibidor COMT (mg/kg)
Do
pam
ina
enfl
uid
o d
e d
ialis
is e
stri
atal
(% d
e co
ntr
ol A
UC
0-2
80
min
uto
s)
CGP 28014
* = P<0.05.† = P<0.01 vs controles.AUC = area bajo la curva de concentración-tiempo.
Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179.
Dosis de Inhibidor COMT (mg/kg)
Vu
elta
s en
5 h
ora
s 15
min
uto
s
Entacapone
†
*
*
†*
†
0 3 10 0 3 10 0 3 10 Vehicle 10 10 10
Tolcapone CGP 28014Entacapone Tolcapone
0
50
100
150
200
250
0
500
1000
1500
2000
Entacapone
O
HO
HO
NO2
CN
NCH2CH3
CH2CH3
IC50 (hígado de rata): 160 nmol/LInhibidor periférico de la COMT Dosis: 200 mg concomitantemente con levodopa
Nissinen et al. 1992
EntacaponeInhibición de la COMT en los Eritrocitos(promedios de n=5-6 voluntarios sanos ) Keränen et al. 1994
140
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8Tiempo (h)
Act
iv. C
OM
T (
%d
e b
ase
line
)
5 mg25 mg50 mg100 mg200 mg400 mg800 mg
Entacapone
0.01
0.1
1
10
0 2 4 6 8 10 12Time (h)
Levo
do
pa (
µg
/mL
)
200 mg
Placebo
Niveles Plasmáticos de Levodopa (promedios de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993
Entacapone
+65%
+42%
+21%+29%
Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg
Lev
od
op
a A
UC
(µ
g/m
L)
Per
cen
t C
han
ge
(%)
0
2500
5000
100
50
0
Aumento en la Biodisponibilidad de Levodopa (AUC)(promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993
Entacapone
-58%
-46%
-22%
-35%
0
2000
4000
6000
8000
10000
Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg
3-O
MD
AU
C (
µg
/mL
)
Disminución en los Niveles Plasmáticos de 3-OMD (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993
Da Prada et al. 1990
TolcaponeO
HO
HO
NO2
CH3
CI50 (hígado de rata): 36 nmol/Linhibidor periférico y potencialmente central de la COMTDosis : 100 o 200 mg tres veces x día
Tolcapone
0
20
40
60
80
100
120
140
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Time (h)
CO
MT
acti
vit
y (
% o
f b
aselin
e)
10 mg
25 mg
50 mg
100 mg
200 mg
400 mg
800 mg
Inhibición de la COMT en los eritrocitos(promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
Tolcapone
Niveles plasmáticos de levodopa(promedios de n=8 voluntarios sanos) Jorga y col. 1995
200 mg
Placebo
0.01
0.1
1
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Time (h)
Levo
do
pa (
µg
/mL
)
TolcaponeAumento en la biodisponibilidad de levodopa (AUC)(promedios + SEM de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
+84%
+47%+52%
Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg
Levo
do
pa A
UC
(µ
g/m
L)
Perc
en
t C
han
ge (
%)
+94%
0
2500
5000
100
50
0
TolcaponeNiveles Plasmáticos de 3-OMD (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
-89%-87%
-71%
-79%
0
2000
4000
6000
8000
10000
Placebo 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg
3-O
MD
AU
C (
µg
/mL
)
Entacapone vs Tolcapone
Entacapone Tolcapone
Inhibición de laCOMT
Periférica Periférica ycentral
Dosificación 200 mg con cadadosis delevodopa
100 mg tresveces al día
Vida Media 1 hora 2 a 3 horas
EventosAdvesos
efectodopaminérgico
Diarrea
efectodopaminérgico enzimas
hepáticasDiarrea
Toxicidad
Tolcapone
Mitocondria
Bilis
--
Bilis
Toxicidad tolcapone
Prevalencia 2 a 3 % aumento enzimatico 1 por 1.000 eventos adversos severos 3 por 100.000 fatales
Factores de riesgo Dosis relacionado Enfermedad hepatica, desnutricion, fiebre.....
Estrategia Restricción prescripción (ultima linea) Monitoreo enzimatico Suspencioón si no se comprueban beneficios
Inhibidores de la COMT:Eventos adversos
Coloración amarilla de la orina Aumenta efectos dopaminérgicos
Náuseas, hipotensión postural, diskinesias, halucinaciones...
Efectos específicos Diarrea de inicio tardío Elevación transaminasas hepáticas
Interacción medicamentos metabolizados por la COMT
carbidopa/levodopa/entacapone (12.5/50/200 mg) tablets
carbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200 mg) tablets
carbidopa/levodopa/entacapone (37.5/150/200 mg) tablets
StalevoTM (carbidopa, levodopa and entacapone)
StalevoTM 50
StalevoTM 100
StalevoTM 150
Stalevo PI, 2003
Levodopa Bioavailability from StalevoTM (carbidopa, levodopa and entacapone) is Equal to Sinemet® (carbidopa/levodopa) plus Comtan® (entacapone)
1000
800
600
400
200
0
0 2 4 6 8 10 12
Time (hours)
ng
/ml
Stalevo (150)Sinemet plus Comtan
Stalevo (100)Sinemet plus Comtan
Stalevo (50)Sinemet plus Comtan
Data on file
Carbidopa, Levodopa, y Entacapone
Monografía productoMonografía producto
Levodopa Carbidopa
Standard PlotConcentration - Time Curve
0,0
50,0
100,0
150,0
200,0
250,0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Standard PlotConcentration - Time Curve
0,0
50,0
100,0
150,0
200,0
250,0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Estándar
Retardada
Estándar
250/25
Retardado
250/50
Stalevo 150/37.5/200
T1/2 87 min 115 min 90 min
Cmax 2310 1790 1270
Tmax 40 min 243 min 90 min
Infusión duodenal de levodopaLeWitt: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S9-S16
Stocchi: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S56-S63
Inhibidores de la COMT: Potenciales
beneficios
Fácil dosificación Se puede reducir la dosis y frecuencia de
administración de la levodopa No requiere monitoreo Es segura su administración en
asociación a otros medicamentos antiparkinsonianos. (agonistas dopaminérgicos, selegilina y otros)
Inhibidores de la COMT: Potenciales indicaciones y usos
Pacientes que presenta deterioro en su respuesta a la levodopa Deterioro final de dosis, claro beneficio Fluctuaciones motoras complejas
Pacientes sin fluctuaciones motoras Disminuye la liberación pulsátil de
levodopa
Paciente con Enfermedad de Parkinson inicial
Discinesias,
ON
Horas
L-dopa plasmática
Paciente hipoestimulación dopaminérgicaEnfermedad de Parkinson avanzada
Discinesias,
ON
Horas
L-dopa plasmática
Paciente con hiperestimulación dopaminérgicaenfermedad de Parkinson avanzada
Discinesias,
ON
Horas
L-dopa plasmática
Equipo Profesional
Director Médico Dr. Pedro Chaná
Neurólogos Dra. Carolina Kunstmann Dr. John Tapia Dra Olga Benavides
Kinesióloga Sra. Andrea Garin
Psicólogos Srta. Teresa Parrao Sra Soledad Hernández
Terapeuta Ocupacional Sra. Daniela Alburquerque Vannia Martínez
CENTRO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO
Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Santiago de Chile
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