EMERGING INFECTIOUS DISEASES - meduniwien.ac.at · EMERGING INFECTIOUS DISEASES Methodenseminar 23.5.2014 Angelika Wagner Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin MUW,

EMERGING INFECTIOUS DISEASES

Methodenseminar 23.5.2014

Angelika WagnerInstitut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin

MUW, Wien

Newly emergingre-emerging disease

Mohrens, Nature 2004

Definition

Neu auftretende Infektionskrankheiten oder bereits beschriebene Infektionskrankheiten, die sich innerhalb der letzten 2 Jahrzehnte innerhalb einer Population (Vektor oder Wirt) oder innerhalb eines geographischen Gebietes ausbreiten.

• „emerging“neu identifizierte Pathogene

• „re-emerging“bekannte Krankheitserreger, Inzidenz steigend

Infektionskrankheiten weiterhin unterden führenden Todesursachen weltweit

Mohrens, Nature 2004

~57 Mio Todesfälle/Jahr

Definition

• Das beinhaltet:

– Pathogene die eine Infektion hervorrufen können

– Auftreten neuer Pathogene (v.a. Viren)

– bereits bekannte Pathogene, deren Inzidenz steigt (Epidemien, sinkende Durchimmunisierungsraten…)

– Mutationen (Influenza)

– Erkrankungen, die erst später mit Infektionserregern in Verbindung gebracht wurden (HIV)

– Überschreiten der Speziesbarriere (Tier zu Mensch) (H1N5)

– Resistenzentwicklung gegen antimikrobielle Wirkstoffe (TB, HIV, MRSA)

• ~ 60% Zoonosen

• > 70% Ursprung von wildlebenden Tieren

Erreger + Wirt = Erkrankung

Immunstatus

UmweltfaktorenKlima

Erregermenge

asymptomatisch-

symptomatischVirulenz

Infektionsweg

Globalisierung…

Pathogenität

Empfänglichkeit

Resistenz

Surveillance

Übertragungswege

• Direkt – Reservoir: Mensch– Mensch: Mensch

• Indirekt – Vektoren– Essen

Mensch als zufälliger Wirt meist „dead end host“

Beeinflussende Faktoren

• Überbevölkerung in Großstädten mit schlechten Hygienebedingungen

• zunehmende Mobilität

• Exposition zu Erkrankungsvektoren und – reservoiren

Mohrens, Lancet 2008

Reisezeit von England nach Australien 1925-2000

Alirol; Lancet 2011

1087 Mio int. arrivals

Beeinflußende Faktoren

Factors in the Emergence of Infectious Diseases, Morse S, EID, Volume 1, 1995

Faktoren Beispiele: Faktoren Beispiele: Krankheiten

Ökologie Landwirtschaft, Dämme, Waldrodung, Klimawandel

Schistosomiasis, Hantaan

DemographieVerhalten

Bevölkerungswachstum und MigrationSexuelles Verhalten

DengueHIV

Reise/ Handel MenschenWaren

V. cholerae O139 nach SAVerbreitung von Vektoren:„Flughafenmalaria“

Technologie/ Industrie Globalisierung – LebensmittelMedizintechnologie

E. coli; Creutzfeld-JakobErkrankung, HBV, HCV

Erregeradaptation Selektionsmechanismen„mikrobielle Evolution“

Antibiotikaresistente Bakterien,Influenzavirus (antigenic drift)

Wegfall von Gesundheits-maßnahmen

Inadequate SanitäranlagenKürzungen von Präventionsprogrammen

Cholera in Flüchtlingslagern; Diphterie in ehem. Sowjetstaaten

(RE-)EMERGING INFECTIOUS DISEASES

NIAID National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Group I—Pathogens Newly Recognizedin the Past Two Decades

• Acanthamebiasis• Australian bat lyssavirus• Babesia, atypical• Bartonella henselae• Ehrlichiosis• Encephalitozoon cuniculi u.hellem• Enterocytozoon bieneusi• Hendra or equine morbilli virus• Human herpesvirus 8• Human herpesvirus 6• Lyme borreliosis• Parvovirus B19

Group II—Re-emerging Pathogens

• Enterovirus 71• Clostridium difficile• Mumpsvirus• Streptococcus, Group A• Staphylococcus aureus

Group III—Agents with Bioterrorism Potential

Ausgewählte Erkrankungen

• Dengue – Fieber

• West Nile Virus

• Chikungunya

• MERS CoV

Dengue - Virus

Flavivirus (Arbovirus)

• ss RNA-Virus

• 4 genetisch unterschiedliche Serotypen

DENV 1-4 – seit 2013 DENV 5

typenspezifischen Immunität nach durchgemachter Erkrankung

enge Verwandtschaft zu FSME-, YF-, JE-, West Nil-Virus

Normile, Science 2013

Dengue - Übertragung

Stechmücken der Gattung Aedes

• A. aegypti

• A. (Stegomyia) albopictus

- vollkommene Adaptation des Virus an den Menschen

- kein Tierreservoir erforderlich

- Zirkulation in nicht-humanen Primaten möglich

Aedes aegypti

Aedes (Stegomyia) albopictus

– ca. 2,5 Milliarden Menschen in Dengue-Risikogebieten

– mehr als 100 Länder betroffen

– ca. 50 -100 Mio. Dengue-Infektionen jährlich

– 500.000 Fälle von DHF/DSS (Letalität ca. 5%) jährlich

– mehr als 20.000 Todesfälle an DHF/DHS

– häufigste „emerging disease“ im internationalen Reiseverkehr

– zweithäufigster Grund für Hospitalisierung bei Tropenrückkehrern (nach Malaria)

CDC Yellow Book 2014

Dengue - Epidemiologie

Dengue - Epidemiologie

steigende Fallzahlen seit 1955 Durchschnittl. Anzahl an Denguefällen in den 30 hochendemischen Ländern 2004-2010

Quelle: WHO

Serotypenverteilung:

Dengue - Epidemiologie

1970

2004

http://www.nature.com/scitable/topicpage/dengue-viruses-22400925

Dengue - Erkrankung

„breakbone fever“

WHO KLASSIFIKATION

1. unklassifiziertes Fieber oder virales Syndrom = milder Symptomenkomplex

2. klassisches Dengue Fieber (DF): im Regelfall selbstlimitierendes KH-Bild

3. Dengue hämorrhagisches Fieber (DHF): Blutungen, Thrombozytenabfall, Hämokonzentration, capillary leakage

4. Dengue Schock Syndrom (DSS)

Dengue-Exanthem:makulo(-papulär)

Dengue: Krankheitsverlauf

Dengue Guidelines WHO 2009

• Inkubationszeit: 4-7 Tage (3-14)

• Ca. 75% asymptomatisch

• 5% der syptomatischen Patienten: schwerer Krankheitsverlauf DHF: dengue hemorrhagic fever DSS: dengue shock syndromLetalität: ca. 10%bei prompter Therapieeinleitung: <1%

• Fieber: 2-7 TageMyalgie, Arthalgieretroorbitaler Kopfschmerz

• Thrombozytopenie, Leukopenie,erhöhte Transaminasen

Fieber - krit. Phase - Genesung

Dengue

Virus-Tropismus: Monozyzen Macrophagen, dendritische Zellen – Proliferation

DHF:

Plasma leaquage: Zytokine (IFN-gamma, TNF), Komplement Vasodilatation, perivaskuläre Hämorrhagien, Ödem d. Gefäßwand

Blutgerinnungsstörung: Thrombozytopenie, DIC

Fokale Nekrosen in der Leber

- HLA Assoziation?

Rothmann, Nature Immunol Rev 2011

Dengue-Fieber: Falldefinition

Dengue Guidelines WHO 2009

Dengue: Differentialdiagnosen

Dengue Guidelines WHO 2009

Malaria!

Dengue: Diagnostik

Direkt:

• Virusnachweis mit RT-PCR (<5 Tage nach Fieberbeginn) im Serum

• DENV nonstructural protein 1 (NS1) Antigen

Indirekt:

• IgM-Antikörper (>4 Tage nach Fieberbeginn)

• IgG-Antikörperanstieg

• Dengue-Schnelltest

THERAPIE

• Flüssigkeitssubstitution

• Symptomatisch: Paracetamol (keine Acetylsalicylsäure/Ibuprofen)

• bei komplizierten Verläufen: intensivmedizinisches Monitoring

Cave:Kreuzreaktivität mit anderen Flavivirenwie YF, FSME, Japan Encephalitis

Dengue

Lebenslange typenspezifische Immunität jedochkeine kreuzprotektive Immunität

DHF-Risiko abhängig von:

– Virusstamm (DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1)

– präformierte Dengue-Antikörper (abgelaufene Infektion, maternale Antikörper)

• immun-enhancement-Phänomen?

• Immunkomplexe?

• Stimulation von kreuzreaktiven CD4+/CD8+ T-Zellen und Zytokinfreisetzung

– Wirtsfaktoren (z. B. Genetik, Grundkrankheiten)

– Alter

Rothman, Nature Immunol Rev 2011

Dengue: Madeira

ECDC

Ongoing outbreak of dengue type 1 in the AutonomousRegion of Madeira, Portugal: preliminary reportC A Sousa, Eurosurveillance 6.12.2012

• 2164 Fälle Oktober 2012 – Februar 2013 • Aedes aegypti als Überträger (seit 2005 in Madeira etabliert) • Dengue Virustyp I (genotypisch mit in Brasilien, Venezuela und Kolumbien

zirkulierendem Stamm verwandt)• keine schweren Dengue-Fieber Fälle; Keine Todesfälle

Wöchentliche Fallzahlen von 39/2012 – 3/2013

Dengue: Europa

18.11.2012-18.2.2013

Dutzende Fälle von Madeira

2012 nach ganz Europa exportiert:UK: 23D: 19F: 3FIN: 7A: 2einzelne Fälle in fast allen andereneuropäischen Ländern

Immer wieder Denguefälle in Reiserückkehrern

Seit 2010: vereinzelt autochtone Fälle in Frankreich, Kroatien

www.healthmap.org

cccc

CcCc

CcCc

www.promed.org

Dengue - Prävention

Individuell: Mückenstichprophylaxe!!!

WHO Ziele bis 2020:Senkung der Morbidität und Mortalität durch:

- Diagnostik/Management

- Surveillance

- Vektorkontrolle

- Vakzineentwicklung

- Forschung

Dengue-Impfstoffkandidaten

Impfstoffe in klinischer Testung:

Conference report, Vaccine 2014:

Recombinantlebend attenuierter tetravalenterDengueimpfstoff

Dengue Impfstoff (CYD-TDV) – Phase IIZusammenfassung

• n=4002• Applikation von drei Impfungen• Immunogen (Serotypen 1-4) und sicher in Anwendung • Probandenpopulation jedoch großteils Dengueantikörper gg.

zumindest 1 Serotypen• Wirksamkeit gesamt (efficacy) mit knapp über 30% bescheiden

134 laborbestätigte Denguefälle• unterschiedliche Wirksamkeit gegen verschiedene Serotypen: 4

(90%)>3(81,9%)>1(61,2%)>2 (0%)• kein „enhancement“ bei Vakzinedurchbrüchen• T-Zellimmunität?

Derzeit Phase III in Asien, Australien, Lateinamerika

Sabchareon et al, Lancet 2012

• ss RNA Arbovirus (arthropod-borne)

• Flavivirus

• Vektor: Stechmücken (Culex spp.)

• Erstisolierung 1937 in Uganda

• Übertragung aber auch durch Blutprodukte, Transplantationen, über die

Plazenta, Stillen?

– Hauptwirt: verschiedene Vogelarten

– Zufallswirt: Mensch, Pferd

West Nil Virus

West Nil Virus

• Verbreitungsgebiet:

– Ursprünglich endemisch in Afrika, Asien und Europa

– 1999 in die USA eingeschleppt

New York: epidemisches Auftreten

von Enzephalitis mit Todesfällen

May F J et al. J. Virol. 2011;85:2964-2974

West Nil Virus

• 1999 in die USA „importiert“… NY

West Nil Virus

• 2001

West Nil Virus

• 2002

West Nil Virus

• 2003

West Nil Virus

• 2009

West Nil Virus

• 2013

xx

x

http://diseasemaps.usgs.gov/wnv_us_human.html

West Nil Virus

• Warum konnte sich das Virus so schnell in den USA ausbreiten?

– Unterschiedliche Stechmücken = Vektoren

– Vögel = Reservoir

– Virusvermehrung in unterschiedlichen Vogelarten

– Internationale Reisetätigkeit

– Verbreitet durch virämische Vögel – Zugvögel

West Nil Virus - Europa

West Nil Virus - Infektion

• Inkubationszeit: 2-14 Tage

• >80% asymptomatisch

• Ca. 20% komplikationslose febrile Erkrankung, selbst limitierend

Plötzlicher Beginn, Fieber, papuläres Exanthem (Oberkörper, obere Extremitäten), Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie, gastrointestinale Symptome

West Nil Virus

• < 1% ZNS Beteiligung (neuroinvasiv)(5% der symtomatischen Fälle) Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Verwirrtheit

Meningitis, Enzephalitis, akut schlaffe Paralyse (asym. Schwäche, Reflexe abw.)

in 70% bleibende neuronale Defizite

Letalität: 2-18%

Risikofaktoren für ZNS Beteiligung:– Alter - Diabetes mellitus

– Immunsuppression - Alkoholismus

– Männer

West Nil Virus

Pathomechanismus:

• Virusreplikation in Langerhanszellen/DC´s der Haut

• Virusrezeptor dzt. unbekannt

• Wandern in Lymphknoten aus

• Virusamplifikation – Virämie (Milz, Leber, Nieren)

• Invasion des Gehirns - direkt?

- Blut-Hirn-Schranke durchbrechen? (TLR3)

- Transport entlang periph. Neurone?

• Immunantworten: Typ-I IFN Produktion

B-Zellen: IgM (7d p.i. detektierbar) IgG (3-4 Tage später)

CD8+ ins Gehirn rektrutiert

West Nil Virus

• Krankheitsdauer <7 Tage

• Diagnostik: Anamnese!– Serologisch (IgM)

– Liquor

– PCR (Screening, Surveillance)

– Liquorveränderungen (Pleocytose, Protein , Glucose )

– Nicht mittels bildgebender Verfahren

DD: Meningitis anderer Genese, Insult, Myopathie, Guillan-Barre-Syndrom

West Nil Virus

Therapie: symptomatisch

– Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Rehabilitation

Spätfolgen:

– Müdigkeit, Schwäche– Myalgie, Arthralgie, Kopfschmerz, neurologische Kompl. (Depressio,

Tremor, Konzentrationsstörungen…)

West Nil Virus

Prävention:– Pferdeimpfung– Humane Vakzine: mehrere Kandidaten (inaktiviert, attenuiert)

kosteneffektiv?SurveillanceVektorkontrolle - Stechmücken

• Brutplätze eliminieren• Versprühen von Insektiziden • Repellents• Kleidung, Mosquitonetze

Universelles Blut- und Organspenderscreening

Chikungunya

ChikungunyavirusErstisolation während einer Epidemie 1952/3 in TanzaniaChikungunya = „der gekrümmt gehende“ Arbovirus: Togaviridae (ss RNA-Virus)Vektor: Stechmücken v.a. AedesVertikale Transmission beschrieben

Sylvatischer Zyklus: „low level“ endemische Infektionen

Urbaner Zyklus: Epidemien, gehäuft in Regenzeit

Thiboutot, PLOS 2010

Chikungunya

endemisch:Afrika Saudi ArabienIndienSüdostasien

Schwartz, Nature 2010

2010

Emerging Chikungunya

2005/2006 La Reunion (FR)

> 266 000 Fälle (Eurosurveillance); 237 Todesfälle

Autochthone Fälle in Europa

Juli 2007 in Italien (Emilia-Romagna)

• Erster Chikungunyaausbruch in gemäßigter Klimazone

• Indexfall: Reiserückkehrer aus Kerala (Indien)

• 254 Verdachtsfälle davon 78 laborbestätigte Fälle

Sept. 2010 Frankreich

• 2 bestätigte Fälle

Chikungunya – Ausbrüche weltweit

Tilston, Int. Journal of health and Geographics 2009

2005/06

2007

Chikungunya – Karibik - Südamerika

Seit Dezember 2013

Seitdem >50 000 Verdachtsfälle

> 4 800 bestätigte Fälle

Chikungunya 2014

Chikungunya

Inkubationszeit: 3-7 (12) Tage

Klinischer Verlauf:

~15% asymptomatische Fälle

Aktue Phase: plötzlicher Beginn mit schweren Arthralgien, Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen, ev. Lymphadenopathie, Konjunktivitis, Enzephalitis

Besserung nach ca 2-3 Tagen

Makulopapuläres Exanthem

ev. Petechien, Zahnfleischbluten… DD: Dengue

schwerer Verlauf: Kindesalter, höheres Alter, Vorerkrankungen, Schwangerschaft

Chronische Phase: kein Virus mehr nachweisbar - immunmediiert

Lange Rekonvaleszenzphase, 5-10% chronische Polyarthritis (Schmerzen, Schwellungen)

Chikungunya

• Pathophysiologie:

nach Insektenstich Virusrepikation in der Haut

Befall von Fibroblasten

• Disseminierung über das Blut

• Starke Produktion proinflammatorischer Zytokine (Typ I Interferon, IL-6)

nach 4-7 Tagen wird Infektion beseitigt

V.a. natürliche Immunität: Typ I IFN

Schwartz, Nature 2010 Schwartz, Nature 2010

Chikungunya

Lymphopenie in 80%

Klinik – Anamnese!

Diagnostik: Serologisch (HHT, ELISA, Immunfluoreszenz), PCR

Therapie: symptomatisch: Bettruhe, Antipyretika, Analgetika, Kortison (chron. Phase)… in Studien: Chloroquin hemmt Viruseintritt in Zelle,

NICHT Virusreplikation

Prävention: Insektenschutz, lange Kleidung, Moskitonetze

Wasserreservoire entleeren (Autoreifen…), Insektizide

… derzeit Impfstoffentwicklung

Voraussetzungen für einen Chikungunyaausbruch

• Kompetenter Vektor für Virusreplikation vorhanden

• Suszeptible Bevölkerung (bisher nicht Exponierte)

• Infizierter mit Virämie „importiert“ Virus

(zunehmende Reisetätigkeit!)

• Ausreichende Viruslast des Infizierten für Infektion des Vektors

• Voraussetzungen (Umwelt und ökologische Faktoren) für Etablierung eines

natürlichen Infektionszyklus

Prävention:Vektor- und ViruskontrolleSurveillance

Chikungunya – Vektor in Europa

2007 2014

Novel coronavirus - MERS CoV

Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus

erstmals berichtet Sept. 2012

Vermutlich tierische Infektionsquelle: Fledermäuse?, Dromedare (Nachweis im Nasensekret)

Mensch zu Mensch Übertragung möglich(enge Kontaktpersonen, Gesundheitspersonal)

www.sciencenews.org

MERS CoV - Epidemiologie

Arabischen Halbinsel: Königreich Saudi Arabien, Jordanien, Katar, Oman,

Vereinigte Arabische Emirate, Kuwait, Jemen

Exportierte Fälle : Frankreich, Großbritannien, Deutschland, Türkei, Italien,

Griechenland, Tunesien, Philippinen, Malaysien, USA, Niederlande…

Morbidity and Mortality Weekly Report; MMWR 16.5.2014

MERS CoV

536 laborbestätigte Fälle lt. WHO (8.5.2014); 145 Todesfälle

Fallzahlen gesamt: nach Exposition:

Eher milderer Verlauf bei Sekundärfällen

MERS CoV - Klinik

Akuter Beginn: grippeähnlich (Fieber, Husten)

Eventuell gefolgt von: Pneumonie, ARDS

Häufiges Begleitsymptom: Diarrhoe;

Komplikation: Nierenversagen

Schwererer Verlauf bei Personen mit chronischen Grunderkrankungen (DM, Immunsuppr., Krebserkr.)

Falldefinition CDC:

• Fieber > 38°C

• Pneumonie oder ARDS (basierend auf Klinik oder Bildgebung)

und

• Reiseanamnese Arab. Halbinsel 14 Tage vor ersten Symptomen oder

• Kontakt zu erkrankter Person mit Reiseanamnese

MERS CoV - Diagnostik

• Vorzugsweise Probe aus unterem Atemtrakt:Sputum, Trachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage

(da falsch-neg. Resultate bei Material aus oberen Atemtrakt beobachtet wurden)

• Probe aus oberem Respirationstrakt (2 Proben)

PCR

oder

Antikörpernachweis (2 Serumproben: innerhalb 1 Wo und 28 Tage nach Krankheitsbeginn)

Therapie: symptomatisch - supportiv

MERS CoV - Präventionsmaßnahmen

Verdachtsfall:

• Erweiterte Basishygiene im Krankenhaus

• Atemschutzmaske

• Kontaktpersonen abklären (insbes. symptomatische Personen)

Wahrscheinliche/Bestätigte Fälle:

• Räumliche Isolierung

• Schutzkleidung und Atemschutzmasken für Personal

• Desinfektionspläne

Impfstoffentwicklung in Diskussion

3M

MERS CoV - Präventionsmaßnahmen

Reisende – arabische Halbinsel:

• Händewaschen mit Seife bzw. akoholische Händedesinfetionsmittel

• Augen, Nase und Mund nicht mitungewaschenen Händen berühren

• Engen Kontakt mit Erkrankten vermeiden

• Bei Symptomen Mundschutz

• Oberflächendesinfektion

• Keine Dromedarprodukte konsumieren/ Kontakt zu Dromedaren vermeiden

Cave: Reisende mit chron. Vorerkrankungen

Suppreme Council of Health, Quatarhttp://www.sch.gov.qa

Das Problem der Emotionalität

• Infektionskrankheiten begleiten den Menschen seit jeher

• „gewohnte“ Krankheitsbilder werden als allgemeines

Lebensrisiko akzeptiert

– Schnupfen, Durchfall

– Saisonale Grippe

• Exotik ist immer interessant!

– Ebola in Afrika

– SARS in China

– Dengue in Madeira

Das Informationsproblem

• Mediales Interesse hat nur das Außergewöhnliche– Je drastischer desto besser– Hohe Letalität der Ebolaerkrankung ist weit interessanter

als z.B. Masern

• Dadurch völlig falsche Risikoperzeption:– Ebola hat in

40 Jahren3.567 Erkrankungen hervorgerufen und 2.250 Menschen getötet

– An Masern erkrankten jährl.Ca. 20 000 000 Menschen und 122 000 Todesfälle wurden geschätzt (WHO, 2012)(die durch Impfung grossteils verhinderbar gewesen wären)

Todesfälle, Todesfälle…

Beispiel 1:

• An der Krankheit X verstarben bisher 1 pro Million Erkrankter

• Bei einer neuerlichen Erhebung wird festgestellt, dass 2 pro Million Erkrankter versterben

• Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 100%

• Jedoch de facto nur 1 Toter mehr

Beispiel 2:• An der Krankheit Y verstarben

bisher 50.000 pro Million Erkrankter

• Bei einer neuerlichen Erhebung stellt man 55.000 Tote pro Million Erkrankter fest

• Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 10%

• Jedoch de facto 5.000 Tote mehr

Eine Sterblichkeitszunahme um 100% hat im „risk assessment“ mehr Gewichtals eine Zunahme von 10%, wenn man die absoluten Zahlen nicht kennt!

EMERGING INFECTIOUS DISEASES

Entscheidend ist aber

der „Überraschungseffekt“:

• Eine neuauftretende, bisher unbekannte Erkrankung wird stets durch die damit verbundene prognostische Unsicherheit

– Mehr Interesse hervorrufen

– Mehr Spekulationen erzeugen

– Und immer sehr wenig Substanzielles bieten

EMERGING INFECTIOUS DISEASES

Der Zeitfaktor• Innerhalb von 48 Stunden kann jeder Erreger jeden anderen

möglichen Ort auf der Welt erreichen

• Gegenmaßnahmen:– Infektionsüberwachung („surveillance“)– „tracking“ der Infektionen– Isolation der Erkrankten– Beschränkung der Bewegungsfreiheit möglicher Infizierter– Therapie (sofern möglich)

• Wird in vielen Fällen erfolgreich sein, bei neuen Erregern jedoch hohe Wahrscheinlichkeit des Versagens oder des zeitlichen Verzugs

Be prepared!