Dukungan Kebijakan untuk Terciptanya Keunggulan … dan SP 2 DRN 14 NOV 2016...“Dukungan Kebijakan untuk Terciptanya Keunggulan Iptek Sel Punca Indonesia” ISMAIL H Dilogo Kepala

“Dukungan Kebijakan untuk Terciptanya

Keunggulan Iptek Sel Punca Indonesia”

ISMAIL H Dilogo Kepala UPT Teknologi Kedokteran Sel Punca RSCM-FKUI Ketua Stem Cells dan Tissue Engineering Research Center IMERI -UI Ketua Asosiasi Sel Punca Indonesia (ASPI) Ketua Komite Pengembangan Sel Punca dan Rekayasa Jaringan KEMKES

SEMINAR NASIONAL ’Mencari Terobosan untk Peningkatan Kemandirian dan Daya Saing Industri Nasional’ Sidang Paripurna II DRN, 14 Nopember 2016

Stem Cells in The World Clinical phases of mesenchymal stem cells-based therapy in the world (2013)

Percentage of The Common Diseases Now Treated with Mesenchymal Stem Cells (2013)

Stem Cells in The World

FDA has not approved any stem cell based products for use, other than cord blood derived hematopoietic progenitor cells (blood forming stem cells) for certain indications (patients with disorders affecting the body’s blood forming system) Hemacord®, product manufactured by the New York Blood Center)

FDA APPROVAL

Health Technology Assesment Reports (Malaysia, Australia, New Zealand)

Primary Goal of Stem Cell Research

• Advance scientific understanding

• Generate evidence for addressing unmet medical and public health needs

Key Points

• Integrity of the research enterprise

• Primacy of patient welfare

• Respect for research subjects (valid informed consent)

• Transparency

• Social justice (addressing unmet medical and public health needs)

5 Principles of ISSCR guidelines and examples of their

application

Kimmelman J. et al. New ISSCR guidelines: clinical translation of stem cell research. The Lancet vol 387, No. 10032; p1979-1981, 14 May 2016

Integrity of the research enterprise

• Studies designed to inform trial initiation should be replicated

• Launch of trials should be supported by a systemic appraisal of evidence

Primacy of patient welfare

• Trials must be prospectively vetted by independent experts in preclinical research and trial design

• Stem-cell based interventions should not be marketed to large patient populations before independent review of safety and efficacy

Respect for research participants

• Consent procedures should dispel potential research participants’ overestimation of benefit and therapeutic misconception

• When research participants lack capacity, risks from non-therapeutic study procedures should be limited to minor increase over minimum risk

Transparency

• Researchers should promptly publish results of trials and preclinical research, irrespective of whether they are positive, negative or inconclusive

• Researchers should communicate their findings to the public and other scientists in a balanced way

Social justice

• Trials should strive to include women as well as men, and members of racial and ethic minorities

• New products should not be approved for routine clinical use unless a favourable balance of risk and clinical benefit has been shown

©2015 ISSCR

Nine Things To Know About Stem Cell Treatments

Many clinics offering stem cell treatments make claims that are not supported by a current understanding of science.

1.

Currently, very few stem cell treatments have been proven safe and effective.

2.

There is something to lose when you try an unproven treatment.

3.

Different types of stem cells serve different purposes in the body.

4.

The same stem cell treatment is unlikely to work for different diseases or conditions.

5.

The science behind a disease should match the science behind the treatment.

6.

Cells from your own body are not automatically safe when used in treatments.

7.

Patient testimonials and other marketing provided by clinics may be misleading.

8.

An experimental treatment offered for sale is not the same as a clinical trial.

9.

The process by which science becomes medicine is designed to minimize harm and maximize effectiveness

23

Organisasi Sel Punca di Indonesia

Asosiasi Sel Punca Indonesia

Komite Nasional Pengembangan Sel Punca dan

Rekayasa Jaringan

Konsorsium Sel Punca Indonesia

Rejaselindo

Penandatanganan Kesepakatan Bersama Pengembangan Sel Punca dan Jaringan, Jakarta 13 Oktober 2014

1. Menteri

Kesehatan,

2. Menteri Riset

dan Teknologi,

3. Menteri Badan

Usaha Milik

Negara

4. Kepala Badan

Pengawas Obat

dan Makanan.

29

Terdiri dari unsur:

• Pemerintah

• Akademisi,

• Bisnis (Dunia Usaha)

• Klinisi (Organisasi Profesi)

Susunan Anggota Konsorsium Pengembangan Sel Punca dan Jaringan

30

31

32

1. Memberikan masukan dan pertimbangan kepada Menteri Kesehatan, Menteri Riset dan Teknologi, Menteri Badan Usaha Milik Negara, dan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam pengambilan kebijakan pengembangan sel punca dan jaringan, termasuk dalam hal penelitian, pengembangan, penerapan, pemanfaatan, pelayanan dan pengawasan di bidang sel punca dan jaringan;

2. Menyusun program terkait penelitian, pengembangan, penerapan,

pemanfaatan ilmu pengetahuan dan teknologi serta pelayanan dan

pengawasan sel punca dan jaringan.

3. Menyusun Panduan Terapi Sel Punca dan Jaringan sesuai standar profesi terkait penyakit : • Diabetes melitus, • Osteoarthritis/anti aging (penyakit degeneratif), • Penyakit jantung (infark myocard dan cardiomyopati), • Penyakit syaraf pusat dan syaraf tepi, • Trauma musculoskeletal • Penyakit-penyakit lain yang memerlukan terapi sel punca dan rekayasa jaringan

Tugas Konsorsium Pengembangan Sel Punca dan Jaringan

4. Memberikan masukan dalam hal menghasilkan produk mandiri

(Autologus dan Allogenic) yang telah terstandarisasi, antara lain :

produk sel punca, produk hasil metabolik sel punca dan produk bio

material; dan

5. Membuat laporan pelaksanaan kegiatan kepada Menteri Kesehatan

paling sedikit 1 (satu) kali dalam 1 (satu) tahun dan ditembuskan

kepada Menteri Riset dan Teknologi, Menteri Badan Usaha Milik

Negara, dan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

Tugas Konsorsium Pengembangan Sel Punca dan Jaringan

Permenkes Sel Punca (SP) & Bank Jaringan sudah selesai Standar profesi

Terbentuk Konsorsium Pengembangan SP & Jaringan (ABCG)

Sosialisasi Prog Konsorsium

Terapi SP

Terapi SP autologous

Dalam Negeri

Produk SP allogeneic Dalam

Negeri

Standarisasi Operasional & SDM, Pelayanan terapi SP autologus, Penerapan di 11 RS Pendidikan

Penerapan terapi SP autologus di 11 RS Pendidikan & Swasta, Hasil preclinical trial produk SP allogenik

Uji Klinik produk SP allogenik

Pelayanan terapi SP Autologus

Izin Edar Nasional (tidak perlu untuk SP autologus) “TUAN RUMAH DI NEGERI SENDIRI”

2014 - 2015

2016

2023

2017-2019

2019

Road Map Konsorsium Pengembangan Sel Punca & Jaringan

Stem Cells di RSCM-FKUI?

RSCM FKUI

UPT TEKNOLOGI KEDOKTERAN SEL

PUNCA

STEM CELLS & TISSUE ENGINEERING

RESEARCH CENTER MERC

STEM CELLS FKUI-RSCM

Sebelum 2013 SOTK UPT TKSP RSCM & SCTE FKUI

In Vitro & In Vivo Study

Eksplorasi, karakterisasi, diferensiasi, fenotyping & genotyping sel punca dari berbagai sumber

2015 Optimasi produksi sel punca otogenik & alogenik (Tali Pusat, Adiposa, BM)

In

Translasional Study, Pre-Clinical Trial

Penyusunan SPO & Clinical Pathway

Publikasi Nasional & Internasional

2016 Sertifikasi ISO 9001:2008

Sertifikasi cGMP untuk laboratorium Produksi

Produk Sel Punca otogenik & alogenik

Validasi Proses Produksi sel punca otogenik

Translational & Clinical Trial Fase I, II

Clinical Pathway, Panduan Praktek Klinis

Publikasi Nasional & Internasional

2017 Translasional, Clinical Trial Fase I, II, III

Validasi Proses Produksi sel punca alogenik

Pilot SCALE UP

Panduan Praktek Klinis, Pelayanan Terstandar

Publikasi Nasional & Internasional

Operasional laboratorium GLP Klaster SCTE MERC

Pengembangan bidang Tissue Engineering

2018-2020 Translasional & Clinical Trial Fase I, II, III

Validasi Proses Produksi sel punca otogenik & alogenik

SCALE UP & Produksi massal

Panduan Praktek Klinis, Pelayanan Terstandar Nasional

Publikasi Nasional & Internasional

ROAD MAP SEL PUNCA RSCM-FKUI

SCTE FKUI-UPT TKSP RSCM, DRPM UI, RISTEK DIKTI, BISNIS SCTE FKUI-UPT TKSP RSCM, KOMITE ETIK, KEMKES, BPOM, INDUSTRI UPT TKSP RSCM, Kimia Farma,

PROSTEM, REGENIC

Literature Review

In vitro study Animal study Translational

study Clinical trial

Routine clinical

application

Stem Cell & Tissue Engineering Cluster MERC FKUI

UPTTK SEL PUNCA RSCM

Stem Cell & Tissue Engineering Research Center FKUI-RSCM

Best Clinical Practice for Stem Cells Aplication di RSCM-FKUI

Klinik Bedside

• Optimasi kultur • Optimasi isolasi • Regimen • Kombinasi

tissue engineering

Bench Translasional

& Aplikasi klinik

Bedside

Laboratorum cGMP UPTTK Sel Punca

RSCM-FKUI

Laboratorium Kultur & Analisis UPTTK Sel Punca RSCM-FKUI dan Klaster Stem Cell & Tissue Engineering MERC FKUI

Pelayanan Sel Punca Berbasis Penelitian di RSCM-FKUI ‘From bedside to bench to bedside’

Academic Health Sytem (AHS) JCI Acreditation

KARS

Unit Pelayanan Fungsional multi disiplin di lingkungan RSUP Nasional Dr. Cipto Mangunkusumo dan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia yang berada di bawah dan bertanggungjawab kepada

Direktur Medik dan Keperawatan.

(Surat Keputusan Direktur Utama RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo No. 17807/TU.K/34/XI/2012)

Bertugas....

1. Menyediakan dan menyelenggarakan kegiatan PELAYANAN, PENGOLAHAN, PENDIDIKAN, PENGEMBANGAN dan PENELITIAN sel punca di Rumah Sakit.

2. Sebagai unit penunjang untuk pelayanan aplikasi klinis dan penelitian dasar.

VISI

To be the Mecca of adult stem cell and tissue banking research and service that creates infinite experience for all

MISI • Menjadi pusat pelayanan teknologi sel punca dan bank sel punca/jaringan

yang terakreditasi internasional

• Menyelenggarakan penelitian dan pendidikan dalam bidang sel punca melalui manajemen yang dinamis dan akuntabel

• Membina jaringan kemitraan dengan pusat sel punca dan bank sel punca/jaringan baik di dalam maupun luar negeri dalam upaya

meningkatkan kemampuan ilmiah, teknologi, ketrampilan, dan pelayanan teknologi sel punca.

• Meningkatkan kompetensi SDM melalui pendidikan dan pelatihan berkesinambungan

Professionalism

Leadership

Integrity

Humanism

Excellence

TATA NILAI

Struktur Organisasi

UPT TEKNOLOGI KEDOKTERAN SEL PUNCA

Laboratorium GMP Laboratorium GLP Bank Darah Tali Pusat

Clean Room

Laboratorium

Analisis

Penyimpanan jangka

panjang

Endokrin

Metabolik Kardiovaskular

Non kultur Kultur, ekspansi,

diferensiasi

Apheresis

Gedung A Lt 8

Apheresis CMU2 Lt 5

Laboratorium

Riset

Pelayanan Private

PT Kimia Farma, Tbk

Gedung A Lt 8

Bank

Jaringan

• Luas lantai 550 m2 Terbagi menjadi : • Ruang Non Laboratorium

• Ruang Laboratorium cGMP

• Ruang Laboratorium GLP

• Banking (processing & storage)

• Luas lantai non Laboratorium :

222 m2

• Luas Laboratorium 27x14 m2 =

378 m2

Black Area to Zona D Zona D to Zona C Zona C to Zona B

18 ORANG:

Praktisi Medis 7 orang

Praktisi Klinis 5 orang

Praktisi Non Klinis 2 orang

Praktisi Non Medis 11 orang

Penyelia Mutu & Administrasi

4 orang

Laboratory Officer 7 orang

Praktisi Medis (Klaster) :

29 orang

• Neuromuskuloskeletal :

9 orang

• Kardiovaskular & Div

Hematologi & Onkologi

Medik: 10 orang

• Integumen: 2 orang

• Endokrin Metabolik: 5

orang

• Visual & Balance: 3 orang

RSCM:

8 orang

KF: 5 orang

FKUI: 5 orang

18 orang

Sumber Daya Manusia (SDM)

Laboratorium cGMP

Sel Punca Mesenkimal

Sumsum Tulang

Tali Pusat

Jaringan Lemak

Laboratorium Kultur & Analisis

• Produksi sel untuk penelitian in vitro

& in vivo

• Karakterisasi & diferensiasi sel

• Uji sterilitas spesimen, uji toksisitas

skaffold terhadap sel dsbnya

Darah Perifer

Sel Mono Nuklir Laboratorium Penyimpanan/

Banking

• Sel punca, sel mononuclear

• Darah tali pusat

• Jaringan non patologis

Pelayanan Yang Dapat Dilakukan

Kasus-Kasus yang Telah Ditangani

Tumor resection with Reconstruction using

Joko-Sarov frame with MSCS + BMP-2 + HA

Case 2. 8 yo male, osteofibrous dysplasia with 8 cm bone defect post resection

Post Op

VAS: 1 LEFS:32.5%

LLD 0 cm

VAS: 1 LEFS:42.5%

LLD 0 cm

4 weeks

VAS: 1 LEFS:66.25%

8 weeks Pre Op

VAS: 1 LEFS:17.5%

LLD 5 cm

VAS: 1 LEFS: 66.25%

LLD: 5 cm

12 weeks 16 weeks

VAS: 1 LEFS:66.25%

LLD 0 cm

16 weeks

VAS: 1 LEFS:66.25%

LLD 0 cm

VAS: 0 LEFS: 41.25%

LLD 0 cm

12 weeks

VAS: 1 LEFS: 66.25%

LLD 5 cm

36 weeks 41 weeks

VAS: 0 LEFS: 41.25%

LLD 0 cm

VAS: 1 LEFS: 42.5%

LLD 0 cm Ex-Fix Extracted

42 weeks

1 year and 9 months follow up

1 year & 9 months follow up…..

1 year & 9 months follow up…..

1 year & 9 months follow up…..

Bone Defect After Osteofibrosis Dysplasia Resection

To our knowledge, this is the first report for combined therapy of BM-MSCs, HA, and BMP-2 for treating bone defect in human.

Bone Reconstruction for Neglected Difficult Fractures of the Atrophic Nonunion of the Long Bones and Critical-Sized Bone Defect using Mesenchymal Stem Cell Implantation, Hydroxyapatite, BMP-2 and

Mechanical stabilization

Ismail Hadisoebroto Dilogo

Stem Cell Integrated Medical Service Unit Ciptomangunkusumo Hospital

- Faculty of Medicine Universitas Indonesia

Department of Orthopaedic and Traumatology, Faculty of Medicine Universitas Indonesia-

Cipto Mangunkusumo Hospital

BEST RESEARCH - 1 RISTEK DIKTI-KALBE SCIENCE AWARD 2016

Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Therapy for Cartilage Defect

Andri M.T. Lubis1*, Lakshmi Sandhow2,3, Vita K. Lubis4, Charles Hoo1, Troydimas

Panjaitan1, Maurin Merlina2,3, Yuyus Kusnadi 1Department of Orthopaedic Surgery, Faculty of Medicine, University of Indonesia - Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta, Indonesia.

2Stem Cell & Cancer Institute, Jakarta, Indonesia.

3Laboratory of Regenerative and Cellular Therapy, PT. Bifarma Adiluhung, Jakarta, Indonesia.

4Innogene Kalbiotech, Pte. Ltd., Jakarta, Indonesia

1st patient : A 26 years old male (AP)

Grade III ICRS cartilage lesions on left lateral femoral condyle 5 cm

Grade III ICRS cartilage lesions on left lateral patella 3 cm

Osteokondral Lesi

Both negative for HIV, HbsAg, and HCV tests

Cartilage Reconstruction Procedure (AP & NF)

After 3 to 4 weeks culture : 10.000.000 stem cell / m3 (bacteria / fungi -)

Intra-articular injection

Two ml Hialuronic acid injection / week 3 weeks

Cartilage Reconstruction Procedure (AP & NF)

1st Patient (AP)

Before operation 6 months after stem cells

IKDC 40.2 IKDC 90.8

VAS 7 VAS 0 (0-10)

Follow Up (6 Months After Stem Cells Application)

Follow Up (6 Months After Stem Cells Application)

Allogeneic MSCs for Osteoarthritis Dr. dr. Ismail HD, SpOT(K)

Dr. dr. Andri Maruli Tua Lubis, SpOT(K)

Dr. dr, Jacub Pandelaki, SpRad

dr. Isabella Kurnia Liem, M.Biomed, PhD

dr. Tommy Supit

Tri Kurniawati, SSi

Tera Kispa, SSi

Fajar Mujadid, MSi

Novialdi, SSi, Apt

Muthia Rizkita, SSi

Pre Injection

1 Month

PATIENT JE 62 yo male, OA Genu Dextra K-L Stg III-IV, Sinistra K-L Stg II

Dx VAS : 3 IKDC : 42.5 % WOMAC : 43.75 %

Sin VAS : 3 IKDC : 45.97 % WOMAC : 35.42 %

Dx VAS : 5 IKDC : 51.72 % WOMAC : 44.79 %

T2 Femur (M/L) : 823/72 T2 Tibia (M/L) : 940/52

T2 Femur (M/L) : 56/75 T2 Tibia (M/L) : 93/69

Sin VAS : 3 IKDC : 45.98 % WOMAC : 35.42 %

OSTEOARTHRITIS LUTUT

3 Month 6 Month

PATIENT JE 62 yo male, OA Genu Dextra K-L Stg III-IV, Sinistra K-L Stg II

Dx VAS : 5 IKDC : 52.87 % WOMAC : 44.79 %

Sin VAS : 0 IKDC : 66.67 % WOMAC : 15.63 %

Dx VAS : 6 IKDC : 50.57 % WOMAC : 30.21 %

Sin VAS : 0 IKDC : 87.36 % WOMAC : 5.21 %

Spinal Cord Injury Project

Kelumpuhan Akibat Cedera Saraf Tulang Belakang

•

•

•

•

Sebelum pemberian Sel Punca mesenkimal Sesudah pemberian Sel Punca Mesenkimal Alogenik

Raw surface with exudate ++, granulation 1-2 mm

After MSCs application Day-26 local status: completed epitelization, tissue of epitelization

is soft

Terapi Lembaran Sel Punca untuk Luka Bakar

Terapi Bone Marrow Mononuclear Cells Otogenik pada Kasus Infark Miokard End Stage Cardiac Disease

Primary & Secondary Endpoints

Primary & Secondary Endpoints

Pre Stem Cell Post Stem Cell

• Perbaikan klinis • Pemeriksaan

angiografi menunjukkan hasil yang signifikan dengan adanya pembentukan beberapa pembuluh darah kolateral baru.

Evaluasi & Follow Up

Terapi Sel Mononuclear dan Sel Punca Hematopoitik CD34 pada Kasus Peripheral Arterial Disease Kaki Diabetik

Terapi Sel Mononuklear Sumsum Tulang pada Diabetes Melittus Type 2

Rapat tim Endokrin Matabolik & Kardiovaskular

• Penderita glaukoma stadium lanjut

• Anatomi sel ganglion dan RNFL menurun ( secara OCT cirrus HD 5000)

• - Fungsi penglihatan menurun ( secara perimetri Humphrey: makula dan pattern ERG)

• Perubahan ketebalan RNFL dan GCIPL : OCT cirrus HD5000

• Peningkatan sensitif makula retina dan luas pandang

• Perubahan pattern ERG

• Status refraksi meningkat

Terapi Sel Punca Mesenkimal pada Penurunan Visus Akibat Glaukoma Stadium Lanjut

1. Terapi sel punca untuk patah tulang yang gagal sambung (fraktur non union) dan fraktur tulang panjang dengan defek tulang kritis (defek tulang lebih dari 5 cm)

2. Terapi sel punca untuk defek tulang rawan (defek kartilago)

3. Terapi sel punca untuk Cedera Saraf Pusat (Spinal Cord Injury)

4. Terapi sel punca untuk infark miokard dan endstage cardiac disease

5. Terapi sel punca untuk penyakit pembuluh darah perifer (Peripheral Arterial Disease) pada penyandang diabetes dan Diabetes Melitus Type 2

6. Terapi lembaran sel punca untuk luka bakar dalam dan luas

7. Terapi sel punca untuk penyakit Cedera Saraf Perifer (Stroke)

8. Terapi sel punca pada penurunan visus hingga kebutaan pada penderita glaukoma akut

Pelayanan Sel Punca Unggulan OSS RSCM-FKUI

Stem Cells Tissue Engineering Research Center IMERI

Kencana Stem Cells Clinic : One Stop

Service for Stem Cells Therapy

5 SOP for Stem Cells Therapy Guidelined

Non Union fracture

Bone Defect

Osteochondral lesion

Osteoarthritis

Spinal cord injury

Pengajuan

PPK

DUKUNGAN KEBIJAKAN UNTUK TERCIPTANYA KEUNGGULAN IPTEK BIDANG KESEHATAN

KASUS STEM CELL

• Pendanaan Riset Translasional & Klinis

• Tersusun & diterbitkannya PPK hingga PNPK

• Standarisasi Produk Sel Punca Otogenik & Alogenik

• Sosialisasi, Edukasi & Diseminasi Sel Punca di Masyarakat

Percepatan Pelayanan Sel Punca berbasis Penelitian

di Indonesia

• Pembangunan Indonesia Stem Cells Institute (Ristek Dikti)

• Pembangunan National Stem Cells Hospital (Kemenkes)

• Tersusunnya Registry Riset Sel Punca Indonesia ~ Clinicaltrial.gov

Pembentukan Pusat Sel Punca Indonesia (Indonesian Stem

Cell Center)

2 Kebijakan 7 Action

Action 1. Pendanaan Riset Translasional & Klinis

Skema:

• Hibah Non Kompetitif (Blok Grant)

• Dana Pengembangan dari Institusi

• CSR/Filantrophy

Birokrasi

Durasi waktu

Luaran

• Pembiayaan prosesing sel • Memperbanyak kasus & jumlah pasien memperkuat evidence based • Pembangunan fasilitas & maintenance peralatan • Peningkatan kompetensi SDM

Action 2. Tersusun & Diterbitkannya Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNPK) serta Panduan Praktek Klinis (PPK)

Health Technology

Assesment (HTA)

• Efikasi

• Efektivitas

• Efisiensi

Panduan Praktek

Klinis (PPK)

Pedoman Nasional

Pelayanan

Kedokteran (PNPK)

Clinical Pathway

Algoritma

Protokol/Prosedur

• Penegakan diagnosis

• Pemberian

pengobatan

• Pemberian penjelasan

kepada pasien tentang

kemungkinan hasil

pengobatan

A

U

D

I

T

K

L

I

N

I

S

Action 3. Standarisasi Produk Sel Punca Otogenik & Alogenik

Mesenchymal

Otogenik

Alogenik

Hematopoietik

Otogenik

Alogenik

Karak

terisasi

Diferen

siasi

HLA

typing

Action 4. Sosialisasi, Edukasi & Diseminasi Riset & Pelayanan Sel Punca di Masyarakat

Seminar

• Seminar Ilmiah

• Seminar Awam

Pendidikan

• Akademik

• Fellowship

Penyebaran informasi

• Penerbitan Buku Populer

• Buletin

• Majalah

• Brosur, leaflet dll

Kolaborasi

• Akademisi

• Government

• Business

Skema Pembiayaan

• BPJS

• Asuransi swasta

a

b

d E

Action 5. Pembangunan

Indonesia Stem Cells Institute (Ristek Dikti)

Action 6. Pembangunan

Nasional Stem Cells Hospital (Kemenkes)

One Stop Service

Action 7. Tersusunnya Registry Riset Sel Punca Indonesia (~ Clinicaltrial.gov)