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MIGUEL URINA MD, MSc, FACC, PHD ( c )
} ".. se entiende por fármaco,cualquiersustancia biológicamente activa,capaz de modificar el metabolismo de lascélulas sobre las que hace efecto. En elcampo de la medicina se utilizan con finesterapéuticos,diagnósticos o preventivos(profilaxis) .."
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Anecdotal experience
Mass Screening
“Rational”Drug Design
Pre-clinical screening
Cell Cultures/other in vitro testing
Animal Testing
Too toxic/not effective
Reformulate
Early Toxicity Testing(Phase Ia trials)
Other candidates
Too toxic/not effective
Continued Toxicities &Preliminary activity
(Phase 1b)
Activity/early efficacy(Phase II)
Efficacy(Phase III)
Refining the usageclarifying dosing ,
etc(Phase IV)
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• Estudios preclínicos. • Estudios clínicos. • Estudios post comercialización
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} Esta etapa comprende desde que se descubreuna nueva molécula hasta que está lista parapoder ser evaluada en humanos.
} Se realizan estudios químico-farmacéuticos ytoxicológicos, y se determinan algunoselementos en modelos animalesexperimentales que sugieran su utilización enseres humanos con cierta seguridad.
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} La síntesis química, el inicio del desarrollo químico de un compuesto.
} Estudios hechos con cultivo de células, tejidos aislados y en animales determinan:◦ Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis◦ Los efectos toxicológicos incluyendo la
mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis◦ LD50◦ Absorción, distribución, metabolismo y excreción
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} Estudiar:
◦ La absorción que incluye las rutas de administración, dosis, efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de absorción y el efecto del paso por el hígado.◦ La distribución, incluye la distribución en los
tejidos, la comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo, orina y bilis.◦ El metabolismo se refiere a los órganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de los metabolitos.◦ La excreción se refiere a las cantidades y rutas.
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} Esta etapa comprende la realización de losllamados ensayos clínicos, los cuales atraviesanpor 4 fases, en las cuales se determina laseguridad del producto, su efecto terapéutico ysu eficacia.
} El producto se somete a un monitoreo estrecho ysólo es administrado a centenas de pacientes.
} Una vez concluidos estos estudios, se somete elexpediente del producto con la informacióngenerada durante los mismos a la consideraciónde la Agencia Regulatoria del país, la cual lorevisa y determina si el producto debe ser puestoen el mercado o no.
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Un ensayo clínico es una evaluaciónexperimental de un producto,sustancia, medicamento, técnicadiagnóstica o terapéutica que, ensu aplicación a seres humanos,pretende valorar su eficacia yseguridad.
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Desarrollo clínico
• Fase I • Fase II • Fase III • Fase IV
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Estudios clínicos fase I
Representa la primera administración en humanos,generalmente en pequeño número, que rara vez esmayor de 100. Para esta fase, la administración serealiza generalmente en adultos jóvenes de sexomasculino, con el fin de detectar posibles signosincipientes de toxicidad, lo que permitiríadeterminar luego el rango seguro de dosificación.Los aspectos farmacocinéticos se suelen medirtambién, aunque su estudio no es el objetivoprincipal de esta fase.
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} Duración.◦ De corto plazo, 1 mes aproximadamente
} Población:◦ 20-80 sujetos sanos ◦ Se puede escoger una población especial. ◦ En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar
pacientes en vez de sujetos sanos} Metas◦ Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco
en seres humanos
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} Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.} La farmacocinética (con una o varias dosis).} La bio-disponibilidad } La bio-equivalencia (genéricos)} Las dosis proporcionales.} El metabolismo del fármaco.
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} Estudios de dosis única o ascendente.
} Estudios de dosis máxima para predecir concentraciones plasmáticas o el acaecimiento de reacciones adversas
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} Seguridad
} Signos vitales
} Pruebas cognoscitivas.
} Concentraciones plasmáticas y séricas.
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Estudios clínicos fase II
Si la comprobación preliminar de seguridad en la fase I ha sidosatisfactoria, se pasa a esta fase, la cual involucra la administración delfármaco a individuos que presentan la enfermedad para la que se haconcebido su empleo. Este grupo de pacientes debe ser relativamentehomogéneo en sus características basales (presentar solo la enfermedaden cuestión) y no se suelen incluir más de 100 a 200 individuos (a veces,esta fase se subdivide en dos: IIa y IIb, según el número de pacientes).En esta fase, el fármaco debe compararse con los mejoresmedicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedadimplicada y si tales fármacos no existen, la comparación sería conplacebo. La finalidad de la fase II es la de establecer medicionespreliminares de la relación eficacia terapéutica/toxicidad, así comoestablecer la dosis óptima o sus límites de variación en la condición atratar.
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} Duración◦ De corto plazo, varios meses aproximadamente.
} Población ◦ 200-300 sujetos ◦ Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere
curar.} Metas◦ Definir las dosis en pacientes.◦ Establecer la efectividad de un fármaco en una
población o en enfermedades específicas.
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Estos estudios son los primeros en usar pacientes que sufren las enfermedades o condiciones hacia las cuales está dirigido el nuevo fármaco.
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} La seguridad a los pacientes.} La eficacia y los efectos farmacológicos.} La farmacocinética (dosis única o múltiple).} La bio-disponibilidad.} Las interacciones fármaco-enfermedad.} Las interacciones entre los diferentes
fármacos.} La eficacia en diferentes dosis.
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} Respuesta a la dosis del fármaco.
} Tolerancia.
} Reacciones adversas inesperadas.
} Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o terapias
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Estudios clínicos fase III
Si se obtiene razonable evidencia de las fases I y II,comienzan los estudios de fase III, que puedeninvolucrar múltiples médicos tratando cientos oincluso miles de pacientes. Aparte de verificar laeficacia del medicamento, se busca determinarmanifestaciones de toxicidad previamente nodetectadas. En esta fase se obtiene una mejorperspectiva de la relación entre seguridad yeficacia, parámetros que han de cuantificarse en elcontexto del desorden que se pretenda tratar.
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} Duración◦ Es paralelo a un tratamiento anticipado◦ Pueden durar varios años para enfermedades
crónicas.
} Población ◦ Pueden incluir de cientos o miles de sujetos
} Metas◦ Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población mayor.
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} Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos poblacionales.
} Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)
} Las interacciones entre los diferentes fármacos.
} Interacciones fármaco-enfermedad.
} Riesgo versus beneficios.
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} Mayor número de pacientes que la Fase II.
} Los estudios pueden incorporar dos o tres grupos de tratamiento
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} Los parámetros de la eficacia◦ Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con
estatinas para la hiperlipidemia.
} Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones adversas inesperadas y los resultados de laboratorio.◦ Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad
relativa y la eficacia entre dos medicinas.
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Estudios clínicos fase IV
También conocidos como estudios defarmacovigilancia consisten en el seguimiento delfármaco después de que ha sido comercializado. Sebusca básicamente la detección de toxicidadpreviamente insospechada, así como de laevaluación de la eficacia a largo plazo. En la fase IVse pueden detectar reacciones adversas raras,mientras que en las fases previas es excepcional eldescubrimiento de aquéllas con frecuencia menor a1/1000
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} Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta que la Administración de Alimentos y Medicinas (FDA) haya aprobado el fármaco.
} A veces puede hacerse una revisión rápida y aprobarlas en el menor tiempo posible y se puede hacer la fase IV.
} La fase IV es contínua.
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} Duración◦ Continuamente en marcha
• Población◦ Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico)
} Metas ◦ Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
poblaciones.◦ Si un nuevo uso se encuentra, a compañía
farmacéutica puede repetir una fase anterior� Uso de la carbamezapina en psiquiatría
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} Reacciones adversas o efectos colaterales inesperados.
} Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos
} Datos epidemiológicos} Ejemplo:◦ Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento
corto con dos medicinas aprobadas para la misma enfermedad o situación.
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Aspecto de la intervención
• Explicativos
• Pragmáticos
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Objetivo
• Equivalencia Terapéutica • Búsqueda de dosis • Dosis-respuesta • Concentración-respuesta • Bioequivalencia • Biodisponibilidad • Estudio piloto
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Clasificación de los ensayos clínicosFactor de clasificación
Tipos de ensayos clínicos
Enmascaramiento
• No enmascarado / Abierto
• Enmascarado / Ciego /Cerrado
• Simple ciego
• Doble ciego
• Triple ciego
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} Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label):◦ Tanto el sujeto como el investigador o el que hace
la evaluación conocen el tratamiento.} Ensayo clínico a ciego simple (single blind):◦ Ni el sujeto, ni el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
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} Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded):◦ Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
investigador o el que hace la evaluación, no conocen el tratamiento
} Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double dummy):◦ Se usa para cegar a fármacos con apariencia
distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento. Las etiquetas están selladas.
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Exposición
• Paralelo
• Cruzado
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} Ensayo clínico paralelo (parallel groups):◦ Los sujetos reciben un tratamiento por un tiempo
definido.} Ensayo clínico cruzado (crossover):◦ Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada
uno es por un periodo de tiempo definido. Generalmente tienen un periodo en el cual el paciente no tima ninguna medicina (washout)
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Control• Controlado
• No controlado
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} Sin control (uncontrolled).◦ No contiene ningún grupo control.
} Placebo:◦ Compara uno o varios tratamientos con una forma
de dosificación que no contiene medicina activa.} Activo◦ Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
diferentes ingredientes activos.
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} Histórico:◦ Compara los resultados observados en un estudio
en marcha con otro previamente realizado; ambos son similares.
} Sin tratamiento (no – treatment):◦ Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
tratamiento activo.
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Clasificación de los ensayos clínicos
Factor de clasificación Tipos de ensayos clínicos
Aleatorización• Aleatorizado
• No aleatorizado
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} Asignación – (randomización)◦ Es el proceso usado para asignar equitativamente a
los sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.
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} Asignación aleatoria:
◦ Consiste en distribuir a cada participante a uno de los grupos de tratamiento por un método disciplinado de azar, de modo que cada sujeto tenga exactamente las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento.
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} Asignación aleatoria estratificada. ◦ Método por el que, antes de la asignación aleatoria,
los pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de características y pronósticos similares y
◦ Después son asignados de manera aleatoria, por separado para cada estrato, a cada una de las modalidades de tratamiento.
◦ De este se forman los grupos y subgrupos finales de tratamiento que son desde luego comparables.
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} Asignación aleatoria por bloques.
◦ Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre grupos en caso de análisis intermedio o de interrupción del ensayo clínico.
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} Asignación aleatoria por minimización .
◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:� Identificar las variables relevantes que se desea
distribuir equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del infarto agudo de miocardio, se toman cuenta la edad, hábito de fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)
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} Asignación aleatoria por minimización .
◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:� Formar estratos según las variables de interés (en el
ejemplo, pacientes de menos de 70 años o de 70 o más, fumadores o no fumadores, con antecedente de cardiopatía isquémica o sin él, y diabéticos o no diabéticos);
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} Asignación aleatoria por minimización .
◦ Método de asignación aleatoria que consiste en:� Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los
estratos en una y otra modalidad de tratamiento,
� Asignar el nuevo paciente a la modalidad de tratamiento en la que los sujetos de sus características estén menos representados
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} Asignación aleatoria por minimización .
◦ Asignación alterna. � En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de
asignación de tratamientos en el que el primer paciente recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A, el cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.
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} Asignación aleatoria por minimización . ◦ Asignación no oculta. � Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento a los investigadores responsables de evaluar a los pacientes para decidir su inclusión en un ensayo � (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de
ocultación, sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que contienen elementos que no convencen de la ocultación).
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} Asignación aleatoria por minimización . ◦ Asignación oculta.� Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que se tomaron medidas adecuadas para ocultar las asignaciones de los pacientes a cada grupo a los responsables de la evaluación de los pacientes
� Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres numerados, opacos y cerrados contenidos en una bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases numerados o codificados u otras descripciones con elementos que convenzan de la ocultación.
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} Es el conjunto de los procesos que ejerce el organismo sobre el fármaco: ◦ Absorción◦ Distribución◦ Metabolismo◦ Excreción
} Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
} El consentimiento informado es indispensable} La revisión del estudio por el comité ético científico
(IRB) es absolutamente indispensable.
◦ Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de un fármaco en sujetos normales.
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} Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el organismo, a través de su interacción con receptores mas o menos específicos.
} Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales como presión arterial, ECC.
} Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
} El consentimiento informado es indispensable} La revisión del estudio por medio del comité ético
científico (IRB) es absolutamente indispensable.
◦ Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una droga en pacientes a después de un infarto agudo del miocardio.
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} Pueden ser exclusivamente revisiones literarias para respaldar una solicitud para aplicar por la aprobación de una droga nueva.◦ Generalmente son resultados de investigaciones
previas.
} Se hacen cuando hay casos de emergencia o por compasión.
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} Son permitidos por la FDA si la información que se tiene demuestra que es una droga en estado experimental.◦ Puede ser efectiva◦ No presenta riesgos extremos◦ Le da al paciente acceso a un tratamiento de
enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro tratamiento comparable
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} Se requiere ◦ protocolo, ◦ folleto del investigador◦ Aprobado por el Comité ético científico (IRB)
} Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA◦ Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en
pacientes terminales con metástasis.
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} Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de que esta sea sometida para su aprobación
} La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la autorización del envío de la droga.
} Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.
} El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5 días después de la administración de la droga.
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} Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles para una Investigación Clínica conducida en la forma clásica.
} Los protocolos no tienen muchos detalles.} Hay que obtener el consentimiento informado } El Comité Ético Científico debe revisar el caso y
aprobarlo.
} Ejemplo: Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un estudio a doble ciego en una Fase III
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} Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo.
} Los protocolos son limitados en detalles.} Hay que obtener el consentimiento informado.} El comité Ético Científico debe revisar el caso y
aprobarlo.
} Ejemplo: Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al SIDA
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Bases de datos internacionales de ensayos clínicos•ClinicalTrials.gov: Registro de ensayos clínicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (NLM), parte del National Institutes of Health (NIH). El registro comprende ambos, ensayos federales y con financiación privada.•(CENTRAL): Base de datos de la Colaboración Cochrane que contiene alrededor de 430.000 (marzo de 2005) informes de ensayos clínicos publicados. •Current Controlled Trials (CCT): El CCT es parte del Current ScienceGroup (CGS) y en publicada por BioMed Central (publicación Open AccesNow). El CCT da acceso libre a la información sobre ensayos clínicos de todos los países del mundo y en todas las áreas de la salud. •ISRCTN. El International Standars Randomised Controlles Trial Number, esquema de asignación de 8 dígitos para cada ensayo clínico.•metaRegister. Recopilación internacional de ensayos clínicos completados o en desarrollo incluyendo los ensayos randomizados de la UK Medical Research Council, la National Health Service (NHS) y el US Deparment of Veterans Affairs Co-operative Studies Program•TrialsCentral.org: Base de datos de ensayos clínicos que recoge aproximadamente 200 bases de datos de Estados Unidos. •Registro latinoamericano de ensayos clínicos: Base de datos de ensayos clínicos dirigida a Latinoamérica.
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} Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com)
} Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH
} The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com)
} A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
} Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com)
} Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins} Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington,
DC} Investigator 101 Public Responsibility in Medicine &
Research – (www.primr.org)
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