Cuestiones metodológicas, estadísticas y prácticas en los ...sct.uab.cat/estadistica/sites/sct.uab.cat... · Clinical Trials E7 E7Studies in Support of Special Populations: Geriatrics
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JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 11
Cuestiones metodolCuestiones metodolóógicas, gicas, estadestadíísticas y prsticas y práácticas en cticas en los ensayos cllos ensayos clíínicos (EC). nicos (EC).
Posturas y opiniones de las Posturas y opiniones de las agencias reguladorasagencias reguladoras
JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 22
IntroducciIntroduccióónn
““The aim of any Clinical Trial should be to obtain The aim of any Clinical Trial should be to obtain a a truthful answertruthful answer to a to a relevantrelevant medical issue. medical issue. This requires that the conclusions be based on This requires that the conclusions be based on an an unbiasedunbiased assessment of assessment of objective evidenceobjective evidencerather than on a subjective compilation of rather than on a subjective compilation of clinical opinion.clinical opinion.””
((StuartStuart J. J. PocockPocock: : ““Clinical Trials. A practical approachClinical Trials. A practical approach””. Wiley, . Wiley, 1983)1983)
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Bases donde se fundamenta la Bases donde se fundamenta la estadestadíística aplicada a los ECstica aplicada a los EC
Organismos y normativas reguladores en Organismos y normativas reguladores en la investigacila investigacióón con EC: n con EC: ICHICH, , EMEAEMEA, , FDAFDANormativas en la publicaciNormativas en la publicacióón de EC: n de EC: ConsortConsort y y QuorumQuorumBuenas prBuenas práácticas en la investigacicticas en la investigacióón:n:–– GoodGood ClinicalClinical PracticePractice ((GCPGCP) y ) y GoodGood
StatisticalStatistical PracticePractice ((GSPGSP))
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International Conferences of International Conferences of Harmonization (ICH)Harmonization (ICH)
www.ich.orgwww.ich.org
Efficacy, Safety, Quality, Efficacy, Safety, Quality, MultidisciplinaryMultidisciplinary……
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ICHICHE_E_Clinical Study ReportsClinical Study Reports
E3 E3 Structure and Content of Clinical Study ReportsStructure and Content of Clinical Study Reports
DoseDose--Response StudiesResponse StudiesE4 E4 DoseDose--Response Information to Support Drug RegistrationResponse Information to Support Drug Registration
Good Clinical PracticeGood Clinical PracticeE6E6 Good Clinical Practice : Consolidated GuidelineGood Clinical Practice : Consolidated Guideline
Clinical Trials E7Clinical Trials E7E7E7 Studies in Support of Special Populations: GeriatricsStudies in Support of Special Populations: GeriatricsE8 E8 General Considerations for Clinical TrialsGeneral Considerations for Clinical TrialsE9 E9 Statistical Principles for Clinical TrialsStatistical Principles for Clinical TrialsE10 E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical TrialsChoice of Control Group and Related Issues in Clinical TrialsE11 E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Clinical Investigation of Medicinal Products in the PediatricPediatricPopulationPopulation
……
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The CHMP Working Group for Efficacy
(EWP)Role and Process
http://www.emea.eu.inthttp://www.emea.eu.int
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Joint CPMP/CVMP
Quality Working Party
CHMP
Working Parties
Specific ad-hoc working groups
PharmacovigilanceWorking Party
Safety Working Party
BiotechnologyWorking Party
Ad-hoc Blood and Plasma Group
Efficacy Working Party
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EfficacyWorking Party
QualityWorking Party
Safety Working Party
EU Scientific/Academic societies
and EFPIA
PharmacovigilanceWorking Party
Biotech.Working Party
National expertiseavailable from the EWP
MembersSpecific ad-hoc working groups orsubgroup meetings when needed
European List of Experts
CPMP Scientific Advice
CPMP/ICH Guidelines
Ad-Hoc Questions(emerging disciplines)
CPMP Request
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Actions Efficacy Working Party
Actions Actions Efficacy Working PartyEfficacy Working Party
Concept PapersConcept PapersPoints to ConsiderPoints to ConsiderGuidelinesGuidelinesScientific AdviceScientific Advice
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Initiation of the Concept Papers, Points to consider and Notes for Guidance
Initiation of the Concept Papers, Points to consider and Notes for Guidance
CPMP
CentralisedApplications
Referrals Scientific Advice
Working Parties Input
Concept Papers, Points to Consider and Notes for Guidance
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EWP suggestion
“ Draft Concept paper ”(Rapporteur/Co-Rapporteur appointment, Liaison with
EMEA responsible for Sc. advice)
EWP member’s comments and discussion (Timetable adoption)
Scientific Advice
Other Working Parties Input
Ad-Hoc Experts Group recommendation
CPMP MandateCPMP
Mandate
EWP
STEPS FOR DRAFTING EFFICACY GUIDELINES/‘POINT TO CONSIDER’ PAPERS
Concept paper
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STEPS FOR DRAFTING EFFICACY GUIDELINES/‘POINT TO CONSIDER’ PAPERS
•Transmission to CPMP for adoptionand to come into effect
Concept paper
Need to go for a“Full” guideline
Guideline as endorsed by EWP•Submission to the CPMP for adoption
Final guideline 6 months to come into effect
⇐ Checking consistency to existing guidelines.⇐ Format/heading checking ⇐Terminology compliance
•Transmission to CPMP for consultation•CPMP comments/recommendations
Revision of concept paper Expert Group and/or EWP
Final ‘point to consider’ paper
Transmission to Interested Parties
•Release for consultation •Release for consultation • Agreement by EWP• Discussion by the CPMP
•Release for 6-month public consultation
•Compilation of comments by EWP•Discussion by EWP
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EMEA: Methodological/ Statistical guidances
http://ferran.torres.name/docencia/guias.htmhttp://ferran.torres.name/docencia/guias.htm
http://www.emea.eu.inthttp://www.emea.eu.int …… Human Human ……GuidancesGuidances ……EfficacyEfficacy
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JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 2020
CPMP/EWP/2863/99CPMP/EWP/2863/99 PtCPtC on Adjustment for baseline on Adjustment for baseline CovariatesCovariatesCPMP/2330/99CPMP/2330/99 PtCPtC on Application with 1.) Metaon Application with 1.) Meta--analyses and 2.) One Pivotal studyanalyses and 2.) One Pivotal studyCPMP/EWP/2158/99CPMP/EWP/2158/99 PtCPtC on Nonon Non--Inferiority Margin Inferiority Margin CPMP/EWP/1776/99CPMP/EWP/1776/99 PtCPtC on Missing Dataon Missing DataCPMP/EWP/908/99CPMP/EWP/908/99 PtCPtC on Multiplicity issues in Clinical on Multiplicity issues in Clinical Trials Trials CPMP/EWP/2459/02CPMP/EWP/2459/02 CP Confirmatory Clinical Trials CP Confirmatory Clinical Trials with Flexible Design and Analysis Plan with Flexible Design and Analysis Plan CPMP/EWP/482/99CPMP/EWP/482/99 PtCPtC Switching between Superiority Switching between Superiority and Nonand Non--inferiorityinferiorityCHMP/EWP/83561/05CHMP/EWP/83561/05 Guideline on Clinical Trials in Small Guideline on Clinical Trials in Small PopulationsPopulations
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FDA FDA guidancesguidances
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FDAFDA
Centre for Drug (Biological) Evaluation Centre for Drug (Biological) Evaluation and Researchand Research–– CDER:CDER:
http://http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmwww.fda.gov/cder/guidance/index.htm
–– CBER:CBER:http://http://www.fda.gov/cber/guidelines.htmwww.fda.gov/cber/guidelines.htm
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NormativasNormativas RelevantesRelevantes No No RegulatoriasRegulatorias
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NormativasNormativas RelevantesRelevantes No No RegulatoriasRegulatoriasClClíínicalnical Trials: ConsortTrials: Consort–– http://www.consorthttp://www.consort--statement.orgstatement.org
Observational StudiesObservational Studies–– MOOSE; MetaMOOSE; Meta--analysis of analysis of obervationalobervational studies.studies.–– http://www.consorthttp://www.consort--statement.org/statement/moose.pdfstatement.org/statement/moose.pdf
& & JAMA; 2000:283:2008JAMA; 2000:283:2008--20122012MetaMeta--analisisanalisis of CCTof CCT–– QUORUM. Statement. QUORUM. Statement. Lancet 1999; 354: Lancet 1999; 354:
18961896--1900.1900.Data Monitoring CommitteesData Monitoring Committees–– Damocles Study Group. Lancet 2005; 365:711Damocles Study Group. Lancet 2005; 365:711--
722722
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NormativasNormativas RelevantesRelevantes No No RegulatoriasRegulatoriasRegistrosRegistros de de ensayosensayos clclíínicosnicos–– RegulatoriosRegulatorios
–– International Committee of Medical International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)Journal Editors (ICMJE)
WHO, NEJM, Lancet, etcWHO, NEJM, Lancet, etc……De Angelis, CD et al. N De Angelis, CD et al. N EnglEngl J Med 2005;352:2436J Med 2005;352:2436--24382438
–– OtawaOtawa statement (BMJ)statement (BMJ)http://ottawagroup.ohri.ca/http://ottawagroup.ohri.ca/
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NormativasNormativas RelevantesRelevantes No No RegulatoriasRegulatorias
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IntervenciIntervencióón del n del estadestadíístico en los EC. stico en los EC. PosiciPosicióón reguladoran reguladora
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IntroducciIntroduccióónn
El mEl méétodo cienttodo cientíífico aplicado a un ECfico aplicado a un EC::OBJETIVO DEL EC (hipOBJETIVO DEL EC (hipóótesis espectesis especííficas)ficas)
DISEDISEÑÑO DEL EC (protocolo)O DEL EC (protocolo)
DESARROLLO DEL EC (organizaciDESARROLLO DEL EC (organizacióón rigurosa)n rigurosa)
ANANÁÁLISIS DE LOS DATOS (tLISIS DE LOS DATOS (téécnicas estadcnicas estadíísticas)sticas)
CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los resultados)resultados)
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Personal que participa en un ECPersonal que participa en un EC
BiometrBiometríía, Gestia, Gestióón de Datosn de Datos ==> adaptaci==> adaptacióón de n de software para la informatizacisoftware para la informatizacióón de los datos n de los datos ((ClinicalClinical Software Software DeveloppersDeveloppers), codificaci), codificacióón n (Coordinador) y gesti(Coordinador) y gestióón de las base de datos, n de las base de datos, filtros y filtros y ‘‘queriesqueries’’..
BiometrBiometríía, Estada, Estadíísticastica ==> Plan del an==> Plan del anáálisis de lisis de datos en el protocolo, interpretacidatos en el protocolo, interpretacióón estadn estadíística stica de resultados.de resultados.
ProgramaciProgramacióón estadn estadíísticastica ==> Elaboraci==> Elaboracióón y n y documentacidocumentacióón de la programacin de la programacióón para el ann para el anáálisis.lisis.
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Apartados del protocolo Apartados del protocolo
Apartados con implicaciones Apartados con implicaciones estadestadíísticassticasApartados puramente estadApartados puramente estadíísticossticos
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Apartados del protocolo (I)Apartados del protocolo (I)
ObjetivosObjetivosCaracterCaracteríísticassticasDiseDiseññooVariables (Variables (ptopto. de vista cl. de vista clíínico)nico)AleatorizaciAleatorizacióónn ((randomizacirandomizacióónn))
Apartados con implicaciones estadísticas:
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CaracterCaracteríísticas del ECsticas del EC
Fase del estudio: I, II, III, IVFase del estudio: I, II, III, IVUnicUnicééntrico / ntrico / MulticMulticééntricontricoRandomizadoRandomizado / No / No randomizadorandomizadoAbierto / Abierto / SinpleSinple ciego / Doble ciego / ciego / Doble ciego / Evaluador ciegoEvaluador ciegoTiempo de duraciTiempo de duracióón del tratamienton del tratamientoDiseDiseññoo
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Apartados del protocolo (II)Apartados del protocolo (II)
PredeterminaciPredeterminacióón del taman del tamañño muestralo muestralPoblaciones a tener en cuenta en el Poblaciones a tener en cuenta en el ananáálisislisisTratamiento de los Tratamiento de los missingmissing datadataDefiniciDefinicióón de las variables (n de las variables (ptopto. de . de vista estadvista estadíístico)stico)MMéétodos / modelos estadtodos / modelos estadíísticossticos
Apartados puramente estadísticos:
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MMéétodos / Modelostodos / Modelos
ΔΔyyijij = = μμ + + ααjj + + ββ XXij0ij0 + + eeijij
La variable EGDP serLa variable EGDP seráá analizada mediante el analizada mediante el siguiente modelo de ansiguiente modelo de anáálisis de la lisis de la covarianzacovarianza (ANCOVA) (ANCOVA) ((refsrefs.):.):
donde,donde,ΔΔyyijij es el cambio respecto al valor basal (Y es el cambio respecto al valor basal (Y BASALBASAL -- Y Y 6 SEMANAS6 SEMANAS) )
en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el ftratado con el fáármaco jrmaco j
μμ es la media globales la media globalααjj es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)ββ es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP XXij0ij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente ies el valor basal de la variable EGDP del paciente i
tratado con el ftratado con el fáármaco jrmaco jeeijij es el tes el téérmino del error [N(0, rmino del error [N(0, σσ22
ee)])]
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Protocolo: gestiProtocolo: gestióón de datosn de datosEn el apartado de gestiEn el apartado de gestióón de datos del n de datos del protocolo, se especifican:protocolo, se especifican:–– Archivo de la base de datos del ensayo clArchivo de la base de datos del ensayo clííniconico–– Procedimiento que se va a seguir para la entrada de Procedimiento que se va a seguir para la entrada de
los datoslos datos–– GestiGestióón de las n de las queriesqueries–– Diccionarios que se van a utilizar para la Diccionarios que se van a utilizar para la
codificacicodificacióónn–– TrazabilidadTrazabilidad de los cambios en la base de datosde los cambios en la base de datos–– Control de calidad de la base de datosControl de calidad de la base de datos–– ExportaciExportacióón de la base de datos a estadn de la base de datos a estadíísticastica
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Fase experimentalFase experimental
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Fase experimentalFase experimentalDurante y/o una vez terminada la Durante y/o una vez terminada la
monitorizacimonitorizacióón:n:Control de los cuadernos de recogida de datos Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF (CRF TrackingTracking))Entrada de los datosEntrada de los datosValidaciValidacióón de los datosn de los datosQueriesQueries y listadosy listadosCodificaciCodificacióónnData Data BlindBlind ReviewReview
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Flujo de trabajo: PapelFlujo de trabajo: PapelCRF en
papelEntrada de
datos Doble entrada
InvestigadorValidación de
los datosQueries
Corrección de los errores
Cierre de la basede datos
Análisisestadístico
PapelPapel Sistema informSistema informááticotico
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Cierre de la base de datosCierre de la base de datos
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Control de calidadControl de calidadSe debe realizar antes del cierre de la base de Se debe realizar antes del cierre de la base de datosdatosComparaciComparacióón de la base de datos versus los n de la base de datos versus los cuadernos de recogida de datos originales en papelcuadernos de recogida de datos originales en papelSe verifica:Se verifica:–– 100% de las variables cr100% de las variables crííticas: Acontecimientos adversos, ticas: Acontecimientos adversos,
EvaluaciEvaluacióón final, Administracin final, Administracióón de la medicacin de la medicacióón del n del estudio, Variable(s) Principal(es), etc.estudio, Variable(s) Principal(es), etc.
–– 10% de los cuadernos de recogida de datos10% de los cuadernos de recogida de datosLa tasa de error que se debe alcanzar antes del La tasa de error que se debe alcanzar antes del cierre de la base de datos es:cierre de la base de datos es:–– 0% para los datos cr0% para los datos crííticosticos–– 0.1% o menor para los datos no cr0.1% o menor para los datos no crííticosticos
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Cierre de la base de datosCierre de la base de datos
Bases de datos estadísticas: SAS datasets
Flujo de las bases de datos
Área de Estasística Área de ProgramaciónEstadística
Estadística
Data Base Administrator(DBA)
Clinical DataCoordinator (CDC)
Gestión de Datos
Biometría
Clinical Data Manager(CDM)
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Blind Review
The checking and assessment of data during the period of time between trial completion (the last observation on the last subject) and the breaking of the blind, for the purpose of finalising the planned analysis.
JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 4444
Blind Review (II)Clave para asegurar fiabilidad de los Clave para asegurar fiabilidad de los resultados (15 veces en resultados (15 veces en ICHE9ICHE9))Calidad de los datosCalidad de los datosDesviaciones del protocoloDesviaciones del protocoloDefiniciDefinicióón de las poblacionesn de las poblaciones““ValidaciValidacióónn”” de modelos estadde modelos estadíísticossticos–– PatrPatróón de n de MissingsMissings–– InteracciInteraccióón lugar*tratamiento:n lugar*tratamiento:
EvaluaciEvaluacióón de incluir efecto centro, pan de incluir efecto centro, paíís o s o regiregióónn……–– Asunciones estadAsunciones estadíísticassticas
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Blind Review (IV)
DATA DATA BLINDBLIND REVIEWREVIEW REPORTREPORT ((contcont))–– 5. 5. BLINDBLIND DATA DATA REVIEWREVIEW MEETING MEETING
ASSESSMENTSASSESSMENTS5.1 5.1 SAFETYSAFETY POPULATIONPOPULATION EXCLUSIONSEXCLUSIONS::5.2 5.2 ITTITT EXCLUSIONSEXCLUSIONS::5.3 5.3 PPPP POPULATIONPOPULATION EXCLUSIONSEXCLUSIONS::5.4 5.4 PROTOCOLPROTOCOL VIOLATIONSVIOLATIONS / / DEVIATIONSDEVIATIONS::
–– 6. 6. CONCLUSIONSCONCLUSIONS: : PATIENTSPATIENTS’’ASSIGNMENTASSIGNMENT TOTO ANALYSISANALYSISPOPULATIONSPOPULATIONS
–– AppendixAppendix I: I: AnalysisAnalysis SetsSets–– AppendixAppendix IIII: :
PatientsPatients’’ exclusionexclusion fromfrom analysisanalysis setssets..ProtocolProtocol violationsviolations / / deviationsdeviations..
JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 4646
Plan de anPlan de anáálisis estadlisis estadíístico (PAE)stico (PAE)Se empieza a elaborar durante la Se empieza a elaborar durante la preparacipreparacióón de la fase experimentaln de la fase experimentalDescripciDescripcióón detallada de los modelos y/o n detallada de los modelos y/o mméétodos descritos en el protocolotodos descritos en el protocoloEspecificaciEspecificacióón de las asunciones de los n de las asunciones de los modelos y/o mmodelos y/o méétodos estadtodos estadíísticossticosFormato de las tablas, grFormato de las tablas, grááficos y listadosficos y listadosSe debe aprobar antes del cierre de la Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o apertura del cbase de datos y/o apertura del cóódigo de digo de randomizacirandomizacióónn
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JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 4747
ProgramaciProgramacióón estadn estadíísticastica
Plan de programaciPlan de programacióón estadn estadíística (PPE)stica (PPE)–– ElaboraciElaboracióón durante la preparacin durante la preparacióón de la n de la
fase experimentalfase experimental
JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 4848
ProgramasProgramas
EjecuciEjecucióón de prueba de los programas:n de prueba de los programas:–– Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el Pacientes ficticios y/o datos reales (sin abrir el
ciego)ciego)DocumentaciDocumentacióónn–– DescripciDescripcióón de la funcin de la funcióón que realiza cada mn que realiza cada móódulo dulo
del programadel programa–– Punto del PAE a que corresponde cada Punto del PAE a que corresponde cada
mmóóduloduloValidaciValidacióónn–– Asegurar que los programas hacen lo que deben de Asegurar que los programas hacen lo que deben de
hacerhacer–– TrazabilidadTrazabilidad de los programasde los programas
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JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 4949
Resultados preliminares / definitivosResultados preliminares / definitivos
Apertura del ciegoApertura del ciegoRevisiRevisióón de resultados preliminares y definitivosn de resultados preliminares y definitivosModificaciones requeridas por estadModificaciones requeridas por estadíístico y stico y responsable del ensayo clresponsable del ensayo clííniconicoEjecutar de nuevo los programas (resultados Ejecutar de nuevo los programas (resultados definitivos)definitivos)Validar los programasValidar los programas–– Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacerAsegurar que los programas hacen lo que deben de hacer–– TrazabilidadTrazabilidad de los programasde los programas
ElaboraciElaboracióón y aprobacin y aprobacióón del informe estadn del informe estadíísticostico
Estadística / Programación
Resultadosdefinitivos
JunJun--20052005 Ferran.Torres@uab.esFerran.Torres@uab.es 5050
Resultados preliminares / Resultados preliminares / definitivosdefinitivos
Bases de datos estadísticas
Ejecución de los programas- Tablas y gráficos- Listados
Programación
Área de Estasística Área de ProgramaciónEstadística
Estadística
Data Base Administrator(DBA)
Clinical DataCoordinator (CDC)
Gestión de Datos
Biometría
Clinical Data Manager(CDM)
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