Cortisolo o Idrocortisone GLUCOCORTICOIDI. Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei HO H3CH3C H3CH3C CH 3.

Cortisolo o Idrocortisone

GLUCOCORTICOIDI

ColesteroloMembrane cellulari

Ormoni steroidei

HO

H3C

H3C

CH3

CH3

CH3

Cortisolo o Idrocortisone

Cholesterol Steroid20 hydroxylase

20-OH-cholesterol P450sccCYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzymePregnenolone Progesterone Aldosterone P45017CYPXVIIA Steroid17 hydroxylase17-OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone 3-HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase17-OH-progesterone Androstenedione Oestrone P45021CYPXXIA Steroid21 hydroxylase11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol P45011CYPXIB Steroid11 hydroxylase

Cortisol (hydrocortisone)

Sistema immunitarioLinfociti, neutrofilimonociti/macrofagi

___

IL-1IL-2TNF-

+

+

Cortisolo

• Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene

• La biosintesi e la liberazione è indotta dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dall’ipofisi, a sua volta sotto il controllo dell’ipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone).

• L’ACTH (via un recettore serpentino, Gs): • 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato

nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450scc)

• 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici

Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003

Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003

da Barnes, Nature, 402(S), 1999

Glucocorticoidi

Recettore Glucocoiticoidi

GR monomero

Inibizione fattori di trascrizioneNF-kB, AP-1, NF-ATTransrepressione

GR dimero

Transattivazione Trascrizione genicaProteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali

Glucocorticoid regulated genesa) Increased gene trascription• Lipocortin-1 (annexin-1)• 2-adrenoceptor• Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10• IL-RII, IL1ra• IkB-

b) Decreased gene transcription• Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11,

IL-13, TNF-, GM-CSF• Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1, MIP-1, MCP-3• Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2)• Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1• Receptors (IL-2R, NKiR)

Adcock & Caramori (2001)

Goodman & Gilman’s, 2001

Principali usi terapeutici dei GC a) Patologie endocrine

Terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria

b) Patologie non endocrineMalattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica)Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa)Malattie allergicheAsma bronchialeMalattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB)Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)Malattie oculari

Principali usi terapeutici dei GC (segue)

b) Patologie non endocrine Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?)Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti d’organo)

GC e metabolismo intermedioa) Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici

(t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN)Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari

b) Promozione gluconeogenesi (fegato)Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio-2,6-bifosfonati)

effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto

GC e metabolismo intermedio (segue)c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti -adrenergici e

GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi

Redistribuzione del grasso nell’organismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –”buffalo hump, “moon facies”, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)

Effetti collateri della terapia con GC• Obesità e ridistribuzione del grasso nell’organismo (”buffalo hump,

“moon facies”, area sopraclavicolare, strie addominali); • Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella

cicatrizzazione delle ferite;• Riduzione delle masse muscolari • Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta,

diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione);• Modificazioni dell’umore (euforia e psicosi);• Cateratta;• Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le

infezioni;• Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di

alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno)

• Ritardo della crescita nei bambini (?) • Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dell’asse

ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. L’interruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente;

• Ulcere peptiche;• Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno

Vie di somministrazione dei glucocorticoidi

• Via orale (per tutte le molecole)

• Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone

• Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone

• Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide

• EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone

Goodman&Gilman’s

Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, 359-370, 2003