Chemie a fyzika pevných léčiv - uchpel.vscht.cz
Post on 01-Dec-2021
4 Views
Preview:
Transcript
Kokrystaly
Chemie a fyzika pevných léčiv
Praha 2014
Chemické (fyzikální) typy léčivých látek
Jedna molekula může vytvářet až 100 pevných forem
Farmaceutický kokrystal – nová alternativa výběru pevné léčivé látky
Farmaceutický kokrystal je stechiometrická multikomponentní sloučenina typu hostitel (aktivní molekula) : host (kokrystalizační partner)a, vytvořená ze dvou nebo více složek, které jsou v čistém stavu a za pokojové teploty pevnéb - uznávaná definice C.B. Aakeröye. Stechiometrický poměr hostitel : host je většinou jednoduchý (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, resp. 1:4)
a I kokrystalizační partner může být aktivní molekula, např. kokrystal theofylin : nikotinamid (1:1) b Aakeröy C.B., Samon D.J.: CrystEngCommun. 7, 439 (2005).
Farmaceutický kokrystal – příklad
kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)
Karbamazepin vytváří s různými kokrystalizačními partnery asi 40 kokrystalů
H-vazby
Multikomponentní sloučeniny
Velmi rozvětvené pojmosloví:
… směsné krystaly, klatráty, inkluzní sloučeniny, organické molekulární sloučeniny, směsné molekulární krystaly, molekulární komplexy, heteromolekulární krystaly, supramolekulární adukty … a kokrystaly
půvabné slovo „ cocrystal “ bylo poprvé použito v práci:
Hoogsteen K.: Crystal and Molecular Structure of a Hydrogen-Bonded Complex Between 1-Methylthymine and 9-Methyladenine. Acta Crystallogr. 16, 907 (1963).
O definici pojmu kokrystal se vedou diskuze, někteří autoři řadí mezi kokrystaly i hydráty (solváty) a soli – solvent není za pokojové teploty pevný a hranice mezi kokrystalem a solí je neostrá ! Bond A.D.: CrystEngComm 9, 833 (2007). ; Desiraju G.R.: CrystEngComm 5, 466 (2003), Stahly P.: Crystal Growth & Design. 7, 1007 (2007). Parkin A. et al.: Z. Kristallogr. 223, 430 (2008).
Kokrystaly (ko-krystaly) pro farmaceutické aplikace zpopularizovali především:
M.J. Zaworotko, C.B. Aakeröy, G.R. Desiraju, S.L. Childs a další
Proč je vznik kokrystalů zatím nejasný …
Bohužel neznáme do všech detailů proces krystalizace a povahu chemických vazeb
Why cocrystals are interesting for pharmacy ?
Amorphous itraconazole (API) Sporanox® (Salutas Pharma), antifungal drug
The first case study – modification of the dissolutin profile
Cocrystals of itraconazole with 1,4-dicarboxylic acids:
L-malic, L-tartaric and succinic
Example: cocrystal of itraconazole with succinic acid (2:1)
„sandwich structure“
Kokrystaly – modifikace disolučního profilu
Morissete S.L. et al.: Advaced Drug Delivery Reviews 56, 275 (2004).
itrakonazol amorfní forma kokrystal itrakonazol : k. L-jablečná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. L-vinná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. jantarová (2:1)
itrakonazol krystalická forma
Kokrystaly mohou modifikovat rozpouštěcí rychlost pevné formy
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?
Druhá příkladová studie
N
NH2O
Karbamazepin, léková forma Tegretol®,(Novartis), léčba epilepsie
API: krystalická forma karbamazepinu
Karbamazepin, nepříznivé vlastnosti:
• tvoří 4 polymorfy
• náchylný k tvorbě různých solvátů a hydrátů
• většinou špatně rozpustné formy
Kokrystaly – řešení problému polymorfismu
N
NH2O
NHS
O
OO
Krystalová struktura stabilního polymorfu karbamazepinu
Krystalová struktura kokrystalu karbamazepin:sacharin (1:1)
:
Tento kokrystal je monomorfní a nejsou známé žádné jeho solváty
Fleischman G.S. et al.: Crystal Growth & Design. 3, 909–919 (2003).
The third case study – the separating cocrystallization
Samas B. et al.: Acta Crystallogr. E63, 3938 (2007).
pregabalin (API)
dosage form Lyrica®,(Pfizer),
anticolvulsant
Crystal structure of the cocrystal
(S)-pregabalin : (S)-mandelic a. (1:1)
Cocrystallization of pregabalin with (S)-mandelic acid separates only (S)-pregabalin from racemic mixture
Why cocrystals are interesting for pharmacy ?
(S)-pregabalin
Čtvrtá příkladová studie
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?
Paracetamol
Polymorf I – stabilní, používá se pro formulaci
Polymorf II - nestabilní Polymorf III - nestabilní
Jones W.: Multicomponent crystals in pharmaceuticals. 25.European Crystallographic Meeting.Istanbul 2009.
paracetamol polymorf I
paracetamol: theofylin (1:1)
paracetamol: naftalen (2:1)
paracetamol: k.šťavelová (1:1)
paracetamol: fenantrolin (1:2)
Kokrystaly paracetamolu vykazují lepší pevnosti tablet než samotný paracetamol (polymorf I)
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ?
Další příklady
Aktivní substance Kokrystalizační partner Zlepšený parametr
ibuprofen 4,4-dipyridyl, nikotinamid rozpustnost
indomethacin sacharin rozpouštecí rychlost, orální biodostupnost
norfloxacin isonikotinamid, jantarová k., malonová k., maleinová k.
rozpustnost
kofein šťavelová k., malonová k. zamezení tvorby hydrátů kofeinu při vysoké RH
Kokrystaly nejsou farmakodynamicky účinnější než původní API, ale modifikují (optimalizují) technologické a funkční parametry nové API
P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).
Farmaceuticky akceptovatelní kokrystalizační partneři
1. Karboxylové kyseliny :
např. adipová k., benzoová k., kaprinová k. = dekanová k., kaprylová k. = oktanová k., citronová k., fumarová k., glutarová k., salicylová k., jantarová k., malonová k., maleinová k. , hipurová k., suberová (korková) k. aj.
2. Amidy:
např. nikotinamid, sacharin, močovina aj.
3. Alkoholy :
např. manitol, sorbitol aj.
V USA schváleno okolo 50 kokrystalizačních partnerů, viz GRAS (Generally Recognized as Safe) a US EAFUS ("Everything" Added to Food in the United States). http://en.wikipedia.org/wiki/Generally_recognized_as_safe
Systematika kokrystalů
Binární kokrystaly
Kvarternární kokrystaly . . . .
Ternární kokrystaly
Bhogala B.R. et al.: New J. Chem. 32, 800 (2008).
H3CTA
bipy H3CTA
H3CTA H3CTA
H3CTA
bipy
H3CTA H3CTA
H3CTA
H3CTA bipy-eta bipy-Brete
Bipy-diBreta
bipy-eta
H3CTA – k. cyklohexantrikarboxylová bipy - bipyridin
Jak drží kokrystaly pohromadě
Vazba v kokrystalu mezi hostitelem (aktivní molekula) a hostem (kokrystalizační partner) je nekovalentní slabá interakce (většinou H-můstky) a vzniklé 0-D, 1-D a 2D útvary se v krystalu spojují především - interakcemi nebo VdW silami).
H-můstky - teorie supramolekulárních synthonů
Homosynthon Heterosynthon karboxyl---karboxyl karboxyl---pyridin
Je popsáno okolo 70 různých homo a heterosyntonů. Energeticky výhodnější jsou heterosynthony.
Je popsáno > 120 různých homo a heterosynthonů v CSD (Cambridge Structural Database). Energeticky výhodnější jsou heterosynthony, ale kompetici synthonů při tvorbě krystalové struktury je obtížné předpovědět
Vzniká nová krystalická fáze (kokrystal), která je odlišná od čistých fází složek, ze kterých vznikla
Kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)
Jak drží kokrystaly pohromadě
- - -
Zaworotko M.: Crystal engineering of cocrystals and their relevance to pharmaceutical and solid state chemistry. IUCr2008, KN32. Osaka 2008.
H-můstky H-můstky H-můstky H-můstky
Molekuly si v kokrystalu zachovávají svojí kovalentní identitu
Tvorba kokrystalů je aplikací krystalového inženýrství na supramolekulární systémy
Přístup „ bottom up“ (zezdola nahoru)
Vliv kokrystalizačního partnera (různé deriváty melaminu) na výsledný design kokrystalu s barbitalem. Kokrystalizační partneři se liší postraními řetězci, které se nezúčastní systému H-vazeb (pouze stérický efekt). Kryst. struktura vs. makroskop. vlastnosti
P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).
barbital
barbital derivát
melaminu derivát
melaminu
Typy kokrystalů
Kokrystaly Kokrystaly hydratované (solvatované) Kokrystaly ionizované (kokrystaly solí) Kokrystaly solí hydratované (solvatované) Polymorfy všech předchozích typů kokrystalů
kokoko…
Kokrystaly Piroxikam – nesteroidní antirevmatikum s výrazným protizánětlivým účinkem, max. plazmatické koncentrace dosaženo za více než 2hod. po podání !!! – třída II API (nízká rozpustnost a vysoká permeabilita)
V pevné formě existuje tautomerní rovnováha: neionizovaná forma zwiterion
Kokrystalizací piroxikamu s 23 farmaceuticky akceptovatelnými organickými kyselinami připraveno celkem 50 kokrystalů různé stechiometrie - piroxikam : kyselina (1:1, 2:1 a 4:1). Dále
popsány 3 polymorfy, 2 solváty a 4 soli piroxikamu.
Childs S.L., Hardcastle K. I.: Crystal Growth & Design 7, 1291-1304 (2007).
Důvod „screeningu“: příprava materiálu pro testování rozpustnější formy piroxikamu
Hydráty (solváty) kokrystalů
Tendence kokrystalů tvořit hydráty (solváty) je slabá, protože většina jejich dobrých donorů a akceptorů protonů je vysycena kokrystalizací. Inspekcí v CSD (Cambridge Structural Database) bylo zjištěno, že kokrystaly jsou hydratovány (solvatovány) pouze asi z 5%. Pokud je výchozí aktivní molekula nebo kokrystalizační partner hydratován (solvatován), pak je pravděpodobné, že jejich kokrystal bude také hydratovaný (solvatovaný).
Aakeröy Ch. B. et al.: Molecular Pharmaceutics 4, 317 (2007).
anhydrát dipikolinové k.
Obecná tendence tvořit hydráty je dána snahou vysytit všechny dobré donory a akceptory protonu v molekule
hydrát dipikolinové k.
Solváty kokrystalů
Pokud kokrystal obsahuje složku, která je za pokojové teploty kapalná, pak hovoříme o solvátu
Kokrystal norfloxacin : isonikotinamid : chloroform (1:1:1)
isonikotinamid norfloxacin
chloroform
H-můstek
Basavoju S., Boström D., Velaga S.P.: Crystal Growth & Design 6, 2699-2708 (2006).
Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly
fluoxetin hydrochlorid (antidepresivum), Prozac® (výrobce Eli Lilly)
fluoxetin hydrochlorid : k.benzoová (1:1)
fluoxetin hydrochlorid : k.jantarová (2:1) fluoxetin hydrochlorid : k.fumarová (2:1)
Childs S.L et al.: J. Amer. Chem. Soc. 126, 13335 (2004).
Hostitelem je ionizovaná forma - sůl
Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly
Kokrystal dihydrogenfosforečnan „aktivní molekuly” : k.fosforečná (1:1)
Proton zůstane na kyselině: H3PO4 Proton se přesune na kvartérní dusík: H2PO4
–
Krystalizace „aktivní molekuly“ se dvěma molekulami kyseliny trihydrogenfosforečné – vliv krystalové struktury na ionizační stav
„aktivní molekula” (drug candidate) Chen M.A. et al.: Chem. Commun. (2007) 419.
O1 O2
Odlišná ionizace dvou molekul H3PO4
Hranice mezi solí a kokrystalem nebo kontinuum sůl - kokrystal
Reakce mezi karboxylovou kyselinou a bazickým N-heterocyklem, např. kyselina benzoová + 3,5-dichlorpyridin ?
3,5-dichlorpyridinium benzoát nebo 3,5-dichlorpyridin : kyselina benzoová (1:1)
sůl kokrystal
Rozsáhlý strukturní výzkum produktů reakcí různých karboxylových kyselin s N-heterocyklickými bázemi
Stanovení pozice protonu přímo: NMR spektroskopie, neutronová difrakce Stanovení pozice protonu nepřímo: (RTG difrakce) z délek vazeb a úhlů: rozdíl C-O(delší) – C-O(kratší) ; poměr a úhel C-N-C
)(
)(
kratšíOC
delšíOC
Experimentální určení pozice protonu mezi kyselinou a bází !
delší
kratší
delší
kratší
Sůl: C-O(delší) – C-O(kratší) < 0,03Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,027(15) ; C-N-C > 120o
Kokrystal: C-O(delší) – C-O(kratší) > 0,08 Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,081(12) ; C-N-C = 117,7-118,5o
1Å 1Å
1,5 Å 1,5 Å
Predikce:sůl,kokrystal nebo kontinuum sůl-kokrystal
Predikce Sůl : pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) > 3 ; Kokrystal: pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) < 0
Kontinuum sůl – kokrystal: pKa = pKa( báze) - pKa(kyselina) = 0 – 3 , proton je sdílen a leží
zhruba uprostřed O – H - N
Childs S. L. , Stahly P.G., Park A.: Molecular Pharmaceutics 4, 323 (2007).
Další vlivy na pozici protonu, kromě pKa
Výchozí stechiometrický poměr složek: např. pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:2) je kokrystal; pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:1) je sůl (monohydrát)
Polymorfismus výchozích složek a tvorba zwitteriontu: např. kokrystal piroxikam (polymorf I) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje neionizovaný tautomer piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou; kokrystal piroxikam (polymorf II) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje zwitterion piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou
Pro predikci je důležitá hodnota pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina)
1,25 Å 1,25 Å
Teplota: O – H - N (při 20K), 1,309 Å 1,206 Å
O – H - N (při 200K) pro kokrystal pentachlorofenol:4-methylpyridin 1,228 Å 1,306 Å
Steiner T., Majerz I., Wilson C.C.: Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2651 (2001).
Predikce založená na hodnotě pKa není ovšem jednoznačná
SH OH
Kyselejší sloučenina Lepší donor protonu pro H-vazbu
Predikce založené na hodnotě pKa se týkají pouze jedné třídy sloučenin
„solvatovaný kokrystal ion : molekula “
zolpidem báze
zolpidem kation
tartarát anion
bis-methanol
solvát
Čejka J., Jegorov A., Kratochvíl B. : Nepublikované výsledky (2007).
Kokrystaly solí solvatované
kokrystal zolpidem hydrogentartarát : zolpidem báze bis-methanol solvát (1:1:2)
„Každá molekula je potenciálně polymorfní, počet polymorfů dané látky závisí pouze na množství peněz, času a energie investovaných do jejího výzkumu”
Walter McCrone, 1963
Zřejmě totéž platí i pro kokrystaly, polymorfismu kokrystalů nebyla dosud věnována systematická pozornost, ale jsou…, a v budoucnu na ně určitě dojde… V současnosti převažuje spíše snaha připravovat nové a nové kokrystaly, takže pokud se zjistí i jejich polymorfismus, tak je to zatím vedlejší produkt výzkumu (např.kokrystal kofein : glutarová k.(1:1) je dimorfní)
Polymorfismus kokrystalů
Příprava kokrystalů – klasické techniky (jednoduché stechiometrické poměry mezi složkami)
• Společná krystalizace (kokrystalizace) složek z roztoku
• Společné mletí
• Společná sublimace
• Krystalizace ze společné taveniny
• Společné zahřívání
Z pouhé existence výchozích složek nelze s určitostí předpovědět, zda mezi nimi dojde ke kokrystalizaci (i když máme k dispozici kritérium pKa )
Ternární diagram kokrystalizace z roztoku
Diagram je symetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner jsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné
Diagram je nesymetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner nejsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné
Společné mletí – teoreticky 100% výtěžek
je typickou reakcí v pevné fázi mezi aktivní substancí a kokrystalizačním partnerem, produkty této reakce nejsou obecně stejné jako při kokrystalizaci z roztoku !
Mlýnek pro reakce v pevné fázi (mletí bez solventu, se solventem - molekulární mazivo, kryomletí – potlačuje teplotně iniciované degradační reakce)
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace
N
NN
N
O
O
1. Kofein + k. mravenčí = kokrystal kofein : k.mravenčí (1:1)
společná krystalizace nebo společné mletí vede ke stejnému kokrystalu
2. Kofein + k.octová = vzniknou dva kokrystaly, které se liší stechiometrií:
kofein:k.octová (1:1) (krystalizace) ; kokrystal kofein:k.octová (1:2) (mletí)
3. Kofein + k. trifluorooctová = vzniknou různé polymorfy kokrystalu kofein :
k.trifluorooctová (1:1) - orthorombický polymorf nebo monoklinický polymorf
(záleží na podmínkách syntézy - očkovaná krystalizace nebo mletí, použité
množství k.trifluoroctové)
+ k.mravenčí; + k. octová; + k. trifluoroctová
Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.
Společná krystalizace složek z roztoku versus společné mletí
(vliv podmínek – intenzita mletí, očkovaná krystalizace …)
kofein
Preparation of cocrystals
2) Advanced cocrystallization strategies Liquid assisted solid-state grinding, cryogrinding
Cocrystallization in suspension
Sonococrystallization
Slow or quench solution cooling
Cocrystallization from gels, ionic liquids, polymers, supercritic fluids etc.
Cocrystallization in twin screw extruder
Spray drying cocrystallization
Universal cocrystallization strategy does not exist
O
OH O
OH
OOH
N N
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace
Efekt přikapávaného rozpouštědla („molekulárního maziva“) při společném mletí - urychlení kokrystalizační kinetiky
k. cyklohexantrikarboxylová bipyridin
společné mletí s přikapáváním MeOH (pár kapek)
společné mletí
Částečná konverze na kokrystal (1:1) za 1 hod
Kompletní konverze na kokrystal (1:1) do 20 min
Shan N., Toda F., Jones W.: Chem. Commun. 20, 2372 (2002).
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Efekt přikapávaného rozpouštědla při společném mletí -
vznik polymorfů
kofein
N
NN
N
O
O OH O
OHO
k.glutarová
+
Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf I
Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf II
Trask A.V. et al.: Chem. Commun. 2004, 890.
přikapáván cyklohexan
přikapáván chloroform
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace
N
NN
N
O
O
Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.
Efekt methylové skupiny výchozí aktivní molekuly na uspořádání kokrystalu
theofylin
nebo + N
NN
NH
O
O
Kokrystal theofylin : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je nekonečný řetězec
kofein
Kokrystal kofein : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je izolovaný útvar
k. šťavelová
pKa= 8,8
Cocrystallization screening on microfluid chips
Combinatorial
cocrystallization screening by solution technique
240 µg of API + cocrystal former (partner)
Chip wells is resistant to organic solvents
Analysis on-chip via Raman spectroscopy in situ
Used in early development
Tested on model API: caffeine, which crystallizes well
Goyal, S.; Thorson, M. R. et al: Cryst. Growth Des. 12, 6023 (2012).
„Screening“ kokrystalů
• Kokrystaly jsou výrazným rozšířením portfolia možných API od určité aktivní molekuly. Představují novou možnost jak optimalizovat technologické a funkční parametry nové API.
• V současné době se aktivní molekula může teoreticky vyskytovat až ve 100 farmaceuticky akceptovatelných pevných formách (polymorfy, hydráty, soli), zahrnutím kokrystalů se toto číslo zvětší zhruba na 300.
• Vznik určitého kokrystalu nelze jednoznačně předpovědět.
• Na trhu zatím neexistuje lék formulovaný z kokrystalu. Kokrystaly se ale intenzivně zkoumají na akademických pracovištích a pracovištích V& V farmaceutických firem a jsou podávány patenty (karbamazepin:sacharin).
• Některé registrované soli by měly být, na základě strukturních experimentů (pozice protonu mezi kyselinou a bází), překvalifikovány na kokrystaly.
• Volba API jako kokrystalu může být pro generické firmy výhodná při patentových sporech.
• S kokrystalem se do výsledné lékové formulace vnáší farmakodynamicky balastní další chemikálie.
Závěry
Analytické techniky charakterizace kokrystalů
Hodí se všechny pevnolátkové techniky – DSC, IR, Raman, NMR, RTG difrakce a další
Stanovení krystalové struktury – monokrystalová a prášková RTG difrakce
Kratochvíl B., Hušák M., Brynda J., Sedláček J.:. Chem. Listy 102, 889 (2008). ; Hušák M., Rohlíček J., Čejka J., Kratochvíl B.: Chem. Listy 101, 697-705 (2007).
RTG strukturní analýza malých molekul (do 1 000 atomů v molekule)
RTG monokrystalová strukturní analýza – pro studim struktury kokrystalů vzniklých kokrystalizací složek z roztoku
RTG prášková (XRPD) strukturní analýza – pro studium struktury kokrystalů vzniklých společným mletím složek
Práškový difraktogram Monokrystalový difraktogram
Výchozí materiál pro strukturní studie
monokrystal prášek
10-1 mm 10-3 – 10-5 mm
Laboratorní monokrystalový RTG difraktometr – rutinní technika s velkou pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – příprava monokrystalu.
RTG práškový difraktometr připojený na synchrotron – nestandardní technika s menší pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – hodí se na jednoduché a nepříliš flexibilní molekuly. Účinnější je kombinace XRPD+PED (precesní elektronová difrakce) !
+
PED
Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !
monokrystal
103 - 104 dat
ze 3 dimenzí, R 5%
prášek
10 - 102 dat
z jedné dimenze, R 15%
Základní předpoklady úspěchu při řešení struktury z prášku:
• známe chemické složení
• často známe strukturu jiného polymorfu
• v CSD je možné najít strukturu podobné látky
• strukturu molekuly můžeme modelovat (Hyperchem)
• molekula nesmí být příliš flexibilní (5 torzních úhlů) a
příliš velká (do 100 nevodíkových atomů), s elementární
buňkou do objemu 2500 Å3
RTG fázová (prášková) analýza –
experiment
Přístrojová technika:
• práškový RTG
difraktometr
• doba měření řádově
min. až desítky min.
(několik 10 - 100 reflexí
z jedné dimenze)
Vstupní materiál :
• prášek o zrnitosti 10-2 -10-5 mm
• plíšek, plocha, vrstva ,
kapilára…
zrcadlo & monochromátor
rotující kapilára se vzorkem “Debye-Scherrer”
transmisní geometrie
RTG lampa
optika & monochromátor
“Bragg-Brentano” reflexní geometrie
detektor
detektor
RTG lampa
2 hkl
2 hkl
plošný vzorek
RTG fázová (prášková) analýza –
geometrie experimentu
Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !
Pro řešení struktury z prášku potřebujeme znát tvar molekuly
Nejedná se o pozice atomů,
ale o pozici a orientaci
molekuly v elementární buňce
Výsledek řešení struktury z prášku
top related