Chap itre III.
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ASBMR 2008
ChapChapitre III.itre III.Éclairages et perspectives :
le futur ?
Sans fracture vertébrale
(n = 47)
Présence de fractures vertébrales (n = 46)
p
Épaisseur corticale (µ) 936 (265) 993 (308) NS
Nombre de canaux de Havers/mm² 10,5 (3,9) 9,3 (3,4) NS
Surface du canal de Havers (µ²) 5 438 (2 809) 8 291 (4 135) 0,00026
Diamètre du canal de Havers (µ) 80,4 (19,6) 97,4 (24,3) 0,00046
Porosité (%) 5,0 (2,0) 6,5 (2,6) 0,0028
Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébraleavec fracture vertébrale
ASBMR 2008 - D’après Ostertag A. et al., Paris, France, abstract 1132, actualisé
Analyse transversale en histomorphométrie de 93 biopsies transiliaques d’hommes ayant une ostéoporose idiopathique, âgés de 40 à 70 ans, répartis en 2 groupes : avec fracture vertébrale (n = 46) et sans fracture vertébrale (n = 47)
Paramètres de l’os cortical mesurés
Cette étude montre une augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébrale
65Éclairages et perspectives : le futur ?
ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Étude de la relation entre des paramètres biomécaniques mesurés à partir d’une modélisation en éléments finis (MEF) de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) et le risque de fracture
Étude cas-témoins conduite à partir de la cohorte MrOS (suivi : 5,6 ans en moyenne)– 40 patients avec une fracture de l’ESF– 210 sujets témoins randomisés sélectionnés dans la cohorte MrOS (3 549 hommes âgés
de plus de 65 ans)
Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche biomécanique du risque de fracture de hanche (1)(1)
Méthode– analyse par MEF non linéaire réalisée à partir d’un scanner
quantitatif de l’ESF Paramètres mesurés
– résistance fémorale (N) et rapport charge/résistance (Ф)– simulation d’une chute sur le côté– mesure de la DMO par DXA
66
Le paramètre biomécanique (rapport charge/résistance) est prédictif du risque de fracture de l’ESF après ajustement sur l’âge et la DMO
Variables HR non ajusté HR ajusté*
Résistance du fémur (N)
13,1 (3,9-43,5) 2,7 (0,5-14,6)
Rapport 4,0 (2,7-6,0) 3,1 (1,6-6,1)
DMO 5,1 (2,8-9,2)
*Ajusté sur l’âge, la DMO, l’IMC et le site
Risque relatif (hazard-ratio [HR]) de fracture de l’ESF chez l’homme
(analyse de Cox)Courbes ROC
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Se
ns
ibil
ité
Spécificité
DMO surfacique de la hanche totale
Résistance du fémur
Load-to-strength ratio (Ф*)* = 1,0
T-score = -2,5, aBMD = 0,68 g/cm²
Éclairages et perspectives : le futur ?
ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé
Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche biomécanique du risque de fracture de hanche (2)(2)
67
Effet de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse évaluée par Effet de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse évaluée par la modélisation en éléments finis (MEF) la modélisation en éléments finis (MEF) Méthode : analyse par MEF non linéaire de l’extrémité supérieure du fémur
à partir du scanner dans une cohorte de 679 hommes et femmes âgés de 20 à 90 ans issus de la population générale de Rochester
Étude de l’influence de l’âge et du sexe sur les paramètres biomécaniques : résistance fémorale et rapport (charge/résistance fémorale)
Influence de l’âge et du sexe sur le rapport
Influence de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse
Cette approche biomécanique in vivo par MEF illustre les différences de résistance osseuse suivant l’âge et le sexe
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
30 40 50 60 70 80 90
FemmesHommes
FemmesHommes
30 40 50 60 70 80 900
20
40
60
80
100
Ré
sis
tan
ce
(N
)
% Ф
≥ 1
,0
Âge Âge
ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1165, actualisé
68Éclairages et perspectives : le futur ?
Apport de l’analyse en éléments finis (MEF) de la hanche Apport de l’analyse en éléments finis (MEF) de la hanche dans l’identification des sujets avec fracturedans l’identification des sujets avec fracture
ASBMR 2008 - D’après Amin S. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1167, actualisé
Tout type de fracture (n = 152)
Fractures ostéoporotiques (n = 89)
DMO surfacique au col du fémur 1,3 (1,0-1,8) 1,3 (0,8-1,9)
Résistance fémorale (N) 1,3 (0,9-1,8) 1,4 (0,9-2,2)
Rapport 1,5 (1,1-2,1) 1,5 (1,1-2,1)
Risque de fracture chez les femmes (OR, IC95)
Le paramètre biomécanique est associé à une augmentation du risque de tout type de fracture mais sa valeur prédictive est identique à celle de la densité minérale osseuse
Méthode : analyse par MEF non linéaire par scanner chez– 314 femmes âgées en moyenne de 62 ans
(152 fractures dont 89 ostéoporotiques) [résultats présentés]– 266 hommes âgés de 61 ans (131 fractures)
Paramètres mesurés : résistance fémorale (N) et rapport (charge/résistance fémorale) par MEF et DMO surfacique au col du fémur par DXA
69Éclairages et perspectives : le futur ?
Éclairages et perspectives : le futur ?
Vitesse du son et longueur du cordon ombilical (moyenne + ET)
2 800
2 900
3 000
3 100
3 200
3 300
3 400
3 500
3 600
2 700
Vit
es
se
du
so
n (
m/s
ec
)
Cordon ombilical« court »
(46 + 2 cm)
Témoin(57 + 4 cm)
* Mann Whitney, p < 0,05
*
De l’influence de la longueur du cordon ombilical De l’influence de la longueur du cordon ombilical sur la vitesse du son au tibiasur la vitesse du son au tibia
ASBMR 2008 - D’après Chan G.M. et al., Salt Lake City, États-Unis, abstract SU495, actualisé
70
ASBMR 2008 - D’après Chen Q. et al., Kansas City, États-Unis, abstract 1046, actualisé
La délétion conditionnelle de la fibronectine conduit à La délétion conditionnelle de la fibronectine conduit à un phénotype apparenté à la scolioseun phénotype apparenté à la scoliose
Éclairages et perspectives : le futur ?
Témoins FNKO Témoins FNKO
Vue latérale
71
ASBMR 2008 - D’après Gooi J.H. et al., Fitzroy, Australie, abstract F195, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Jeunes rates en croissance traitées par PTH 1-34 (30 µg/kg/j s.c.) versus calcitonine de saumon (CT) [0,5 µg/kg/j] versus PTH + CT versus placeboAnalyse densitométrique (pQCT) et histomorphométrique
Figure 1 : – la CT diminue l’effet anabolique de la PTH– rôle des ostéoclastes dans l’effet anabolique
de la PTH
Figure 2 : nombre d’ostéocytes exprimant la sclérostine dans l’os cortical– analyse en PCR quantitative de l’expression de
différents gènes sur des lysats de métaphyses fémorales et de tibias, confirmation en immunohistochimie
– mRNA sclérostine x 2,5 à 1,5, 4 et 6 heures (p < 0,001)
La calcitonine n’est pas morte !La calcitonine n’est pas morte !Elle inhibe l’effet anabolique de la PTH, elle stimule l’expression Elle inhibe l’effet anabolique de la PTH, elle stimule l’expression
de la sclérostinede la sclérostine
Placebo PTH CT PTH + CT0
50
100
150
200
250
DM
O f
ém
ora
le (
mg
/cm
3 )
***
*
*** p < 0,01 versus placebo, * p < 0,05 versus PTH, Moyenne + sem.
Os
téo
cy
tes
ex
pri
ma
nt
SO
ST
(%
to
tal
d’o
sté
oc
yte
s)
Tibia total Métaphyse Diaphyse
0
10
20
30
40
50
60
PlaceboPTH
CTPTH + CT
**
**
**
* p < 0,01
n = 7/groupe
72
ASBMR 2008 - D’après Tamma R. et al., Bari, Italie, abstract SA199, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Ocytocine : l’amour c’est bon pour tout !Ocytocine : l’amour c’est bon pour tout !
L’ocytocine (OT), hormone hypothalamo-hypophysaire, est impliquée dans la régulation de la lactation et de nombreux comportements sociaux. Son récepteur est présent sur les ostéoblastes et ostéoclastes.
Figure 1: souris KO pour OT ou son récepteur(Oxtr). marquée de la formation osseuse(pQCT et histomorphométrie en µCT).
Oxtr+/+
Oxtr+/- Oxtr -/-
0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0,08
aBM
D (
g/c
m²)
L4-6 Tibia
OT injection
0 semaine
L4-6 Tibia0
0,01
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,07
0,085 semaines
*
*
* p < 0,05 Placebo OT
Figure 2 : 25 µg/j intrapéritonéal chez des souris normales ; significative de la DMO trabéculaire (L4-6)et corticale (tibia).
73
Le remodelage des lacunes ostéocytaires : une source Le remodelage des lacunes ostéocytaires : une source de calcium pour le lait maternel ?de calcium pour le lait maternel ?
Lacunes ostéocytaires en microscopie électronique, os trabéculaire de tibia
Les variations de taille des lacunes ostéocytaires seraient un moyen de mise à disposition du calcium pour la synthèse de lait durant la lactation
ASBMR 2008 - D’après Qing H. et al., Kansas City, États-Unis, abstract M110, actualisé
Témoin Lactation Après lactation
74Éclairages et perspectives : le futur ?
ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
La normalisation de l’uOC pourrait être un mécanisme explicatif de la guérison du diabète après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG)
Diabétiques Obèses Post-CCG Témoinsnormaux
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Os
téo
ca
lcin
e s
éri
qu
e
dé
ca
rbo
xy
lée
(n
g/m
l)
**#
**#
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Ad
ipo
ne
cti
ne
sé
riq
ue
(µ
g/m
l)
**#**#
* p < 0,05 versus témoins normaux ; ** p < 0,001 versus post-CCG ; # p < 0,05 versus témoins normaux
A B
Diabétiques Obèses Post-CCG Témoinsnormaux
*
Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et
après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [1][1]
75
ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
0 1 2 3 4 5 6 7 80
20
40
60
80
100
120
140
Lé
pti
ne
sé
riq
ue
(m
g/m
l) r = 0,36p = 0,01
0 2 4 6 8 10 120
2
4
6
8
10
12
Ad
ipo
ne
cti
ne
sé
riq
ue
(µ
g/m
l)
0 2 4 6 8 10 120
4
8
12
16
20
HO
MA
-IR
Obèses Post-CCG Non-obèses
Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)
Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)
r = -0,29p = 0,01
r = -0,33p = 0,006
Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)
Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et
après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [2][2]
76
Éclairages et perspectives : le futur ?
Effets des amino-bisphosphonates sur les cellules dendritiques, Effets des amino-bisphosphonates sur les cellules dendritiques, les cellules T les cellules T γδγδ, les cytokines pro-inflammatoires, le TNF-, les cytokines pro-inflammatoires, le TNF-αα et les EGF et les EGF
Activation descellules T CD4 et CD8
Liaison indirecteaux T γδ
Rôle des cellules dendritiques
augmentation diminution
Stimulation directe etactivation des T γδ Contact
cellulaire
Cellule T
Inhibition de la FPP synthétase
Libération de cytokines
Inhibition prolifération
cellules endothéliales
Modulation deCD25,CD69,CD86
Costimulation
FIN-y serum levels Concentration VEGF
Antiangiogenèse
N-BP
IPP
IPPIPP
CDi
CDINF-yTNF-αIL-6 INF-y
TNF-αIL-12
N-BP : amino-bisphosphonateEGF : endothelial growth factorγδ T cell : cellule T gamma deltaFPP : famesyl diphosphateVEGF : vascular endothelial growth factoriDC : cellule dendritique immaculée
ASBMR 2008 - D’après Colòn-Emeric C. et al., Durham, États-Unis, abstract 1030, actualisé
77
Éclairages et perspectives : le futur ?
a p < 0,05 versus OVX ; b p < 0,05 versus placebo ; c p < 0,05 versus Sham
Sham OVX Sham Placebo ALN Sci-Ablll Combi
OVXPrétraitement
0
200
400
600
800
DM
Ov
(m
g/c
c)
a b
b
b bc
DMO volumique
Combinaison d’un anticorps antisclérostine et de l’alendronate Combinaison d’un anticorps antisclérostine et de l’alendronate
chez des rates ovariectomiséeschez des rates ovariectomisées
ASBMR 2008 - D’après Li X. et al., Thousand Oaks, États-Unis, abstract 1213, actualisé
78
ASBMR 2008 - D’après Zhao J. et al., San Carlos, États-Unis, abstract 1215, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Une autre voie d’inhibition de DKK1 : la R-Spondine1 réduit la perte Une autre voie d’inhibition de DKK1 : la R-Spondine1 réduit la perte osseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporoseosseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporose
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
mm
²
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
mm
²
Inflammation Érosion
TNFtg TNFtg/RSpo-1
Figure 1 Figure 2RSpo-1Témoin
R-Spondine 1 : stimule la voie Wnt, antagoniste de DKK1, impliquée dans la physiopathologie des cancers, des MICI, des lésions osseuses, des modèles de polyarthrite : souris transgéniques TNF- (TNFtg) invalidation du gène de la R-Spondine (TNFtg/RSpo-1)
Pas d’effet sur l’inflammation articulaire (figure 1) Réduction drastique des érosions articulaires (figures 1 et 2) Bloque les altérations des protéoglycanes et du cartilage
78
ASBMR 2008 - D’après Prisby R. et al., Saint-Étienne, France, abstract 1061, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Effets de la PTH intermittente sur la vascularisation osseuseEffets de la PTH intermittente sur la vascularisation osseuse Étude de la vascularisation par microscanner et synchrotron Rats mâles ; PTH 100 µg/kg/j versus sérum ; 5 j/sem. x 4 sem.
50 % adipocytes médullaires
46 % nombre total de vaisseaux
33 % du nombre de vaisseaux proches des plages ostéoïdes (proches des sites de formation osseuse)
Témoins
Témoins
PTH
PTH
Vaisseaux/os
À distance de l’os
À proximité de l’os
Os cortical
Os trabéculaire
Vaisseaux/ostéoïdes
La PTH n’augmente pas le réseau vasculaire osseux mais modifie sa répartition en faveur des sites de formation osseuse
A
B
C
80
ASBMR 2008 - D’après Kamo K. et al., Akita, Japon, abstract SA214, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
La PTH ou comment « booster » la consolidation post-fractureLa PTH ou comment « booster » la consolidation post-fracture
Des blocs d’hydroxyapatite (HA) sont utilisés pour combler les pertes osseuses des fractures
Rates ovariectomisées ou non (sham) + ostéotomie tibiale + HA + cerclagehPTH (100 µg/kg/sem.) ou placebo, pendant 8 semaines
Sham + placebo Sham + PTH
Histologie des blocs d’HA
Un
ion
os-
HA
(%
)
Sham +placebo
Sham + PTH
OVX +placebo
OVX +PTH
Administration intermittente de PTHSham Ovariectomie
BV/TV →
Surfaces ostéoïdes
Taux d’apposition minérale
Taux de formation osseuse
Union os-HA →
OVX + PTHOVX + placebo
79 %
0
20
40
60
80
81
ASBMR 2008 - D’après Glantschnig H. et al., West Point, États-Unis, abstract 1214, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
L’anticorps humanisé anti-DKK1 stimule la formation osseuseL’anticorps humanisé anti-DKK1 stimule la formation osseuse Souris de 6 semaines traitées ; Ac anti-DKK1 versus PTH, versus placebo x 4 sem.
Augmentation significative de DMO et des marqueurs de formation par rapport au placebo ; amélioration de la DMO volumique (figure 1)
Souris âgées de 23 semaines versus souris de 12 semaines OVX et macaques âgés ostéopéniques ; Ac anti-DKK1 (2/sem.) versus PTH (3/sem.) x 8 sem. Gain de DMO volumique lombaire (QCT) [figure 2]
Souris de 6 semaines Macaques âgés ostéopéniques
Placebo Ac anti-DKK1 hPTH 1-34
0
2,5
5,0
7,5
10
12,5
15
Témoin Ac anti-DKK1
p = 0,017
DM
O t
rabé
cula
ire (
pQC
T)
(%
var
iatio
n)
82
ASBMR 2008 - D’après Fitzpatrick L.A. et al., Collegeville, États-Unis, abstract 1174, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Étude simple aveugle : 81 femmes ménopausées en bonne santé Ronacaleret (calcilytique oral) versus placebo - dose croissante chaque mois :
75 mg, 175 mg, 475 mg
Ronacaleret p.o. : un calcilytique ostéoformateur potentiel Ronacaleret p.o. : un calcilytique ostéoformateur potentiel
75 mg
175 mg
475 mg
Placebo
0 5 10 15 20 25
0
50
100
150
Temps (h)
0 4 8 12 16 20 24
Temps après injection (heures)
9,09,29,49,69,8
10,010,210,4
75 mg
175 mg
475 mg
Placebo
Placebo 75 mg 175 mg 475 mg
Dose ronacaleret
0
20
40
60
80
100
120
4,88 15,7
*45,1
*68,1* p < 0,05
PT
H s
ériq
ue
(p
g/m
l)
Va
riatio
n d
e
l’ost
éo
calc
ine
(%
)
Ca
lcé
mie
(%
) PTH dose-dépendante
initiale de la calcémie, stabilisée entre 2 et 4 semaines
de l’ostéocalcine
83
ASBMR 2008 - D’après Atesok K. et al., Toronto, Canada, abstract SA104, actualisé
Éclairages et perspectives : le futur ?
Isolation dans la moelle osseuse des cellules endothéliales progénitrices (EPC)
Rats + fracture du tibia + ostéosynthèse avec greffon d’EPC ou greffon gel d’eau salée
Évaluation radiologique et histologique 1 semaine : pas de différence 2 et 3 semaines :
– RX : formation du cal osseux significativement supérieure dans le groupe EPC
– histologie : confirme l’augmentation de la vascularisation et de la formation osseuse dans le groupe EPC
Les cellules endothéliales progénitrices améliorent Les cellules endothéliales progénitrices améliorent la consolidation postfracturela consolidation postfracture
EPC 1 semaine EPC 2 semaines
Témoins 1 semaine
Témoins 2 semaines
EPC 3 semaines
Témoins 3 semaines
EPC 2 semaines
Témoins 2 semaines
84
ASBMR 2008 - D’après Joshi S. et al., Newark, États-Unis, F246, actualisé
Amélioration du score de sévérité de la sclérose en plaques sous
l’effet de la vitamine D
Éclairages et perspectives : le futur ?
IL-17 connue pour son rôle majeur dans la physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP)
Modèle murin de SEP (souris EAE) Figure : traitement oral ou intrapéritonéal
1,25-OH D2 D3 (50 ng/j pendant 3 jours) :
– guérit la paralysie– prévient la progression de la maladie– diminue de 50 à 60 % les lymphocytes CD4+
producteurs d’IL-17 dans le système nerveux central
L’effet observé est bien médié par le récepteur à la vitamine D, qui inhibe la production d’IL-17 en bloquant l’activation de son promoteur.
Effets extra-osseux de la vitamine D : Effets extra-osseux de la vitamine D : inhibition de la transcription de l’IL-17, prévention de la sclérose inhibition de la transcription de l’IL-17, prévention de la sclérose
en plaques chez la sourisen plaques chez la souris
0 10 20 30 40 50 600
1
2
3
4
Sc
ore
cli
niq
ue
mo
ye
n
Nombre de jours après induction de la maladie
Témoins
1,25 D3 10 nM intrapéritonéal
1,25 D3 10 nM per os
85
ASBMR 2008 - D’après Li J. et al., Montréal, Canada, abstract 1016, actualisé
La PTH-rP pourrait être une cible utile pour l’inhibition de la croissance tumorale du sein et de sa dissémination métastatique
Inhibition de la progression tumorale et de la dissémination métastatique Inhibition de la progression tumorale et de la dissémination métastatique in vivo par délétion du gène de la PTH-rP dans des cellules tumorales mammairesin vivo par délétion du gène de la PTH-rP dans des cellules tumorales mammaires
Éclairages et perspectives : le futur ?
0
50
100
Témoins Hétérozygotes Homozygotes
Pourcentage d’animaux avec des métastases
pulmonaires
Témoins HomozygotesHétérozygotes
Taille de la tumeur au sacrifice à 10
semaines
0
50
100
Animaux sacrifiés à 10 semaines
Animaux sacrifiés à taille de tumeur égale
86
Témoins Hétérozygotes Homozygotes
ASBMR 2008 - D’après Huang D.C. et al., Montréal, Canada, abstract F213, actualisé
Ces données suggèrent que des stratégies thérapeutiques ciblées sur le blocage de la PTH-rP pourraient être utiles dans le traitement des cancers du sein et de leur dissémination métastatique extrasquelettique
Le blocage de la PTH-rP inhibe la progression tumorale Le blocage de la PTH-rP inhibe la progression tumorale dans un modèle humain du cancer du seindans un modèle humain du cancer du sein
Éclairages et perspectives : le futur ?
Inhibition de la croissance tumorale et des métastases in vivo dans un modèle de cancer du sein humain
Normal Véhicule
AcM18 AcM45
2/6 2/6
6/6100
80
60
40
20
0Véhicule
Mé
tas
tas
es
(%
pa
r ra
pp
ort
au
x t
ém
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