Cenni di patologia generale Recenti ipoglicemizzanti orali ... · Cenni di patologia generale Recenti ipoglicemizzanti orali e nuove insuline ... La lezione dell’ UKPDS: controllo
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La farmacia pubblica territoriale e la
“distribuzione per conto”
Nuovi farmaci per il diabete
Cenni di patologia generale
Recenti ipoglicemizzanti orali e nuove Recenti ipoglicemizzanti orali e nuove insuline
AZIENDA
OSPEDALIERO - UNIVERSITARIA
"S. MARIA DELLA MISERICORDIA“
DI UDINE
Dott.ssa Laura Tonutti
SOC di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo
Az.Ospedaliero Universitaria di Udine
Every 10 seconds... Two people develop diabetes
The number of patients with diabetes worldwide
is expected to increase from 285 million in 2010 to 438 million in 2030
2010 2030Number of patients, millions
North
America
and
Caribbean
South and
Central
America
Europe Africa India ChinaOther regions
87
115
International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, Fourth Edition. www.diabetesatlas.org (accessed 9 June 2011).
Caribbean
53
3730
18
66
55
24
12
87
51
63
43
69
Type 2 diabetes is already a major healthcare
burden
4
millionThe number of deaths annually from diabetes1
The average reduction in life expectancy of a 5-10 The average reduction in life expectancy of a
person with type 2 diabetes1
5-10
years
US$58
billion
The economic burden of lost productivity due to
type 2 diabetes in the USA alone2
1. World Heart Federation Fact Sheet on Diabetes and Cardiovascular Disease
2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, Fourth Edition. www.diabetesatlas.org (accessed 9 June 2011).
Every 10 seconds one person dies from diabetes related
complications1
In the next 24 hours…. 17,280 patients will develop diabetes
Heart disease by
2-4x*
Diabetes significantly increases risk of…
Stroke
to more than 2-4x
the general population*
120 new patients
will need dialysis
in the US*
230 new patients
will have an
amputation in the
US*
55 new patients will
go blind due to
diabetes
in the US*
In the next 24 hours…. 17,280 patients will develop diabetes
1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf.*Adapted from : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12Accessed June 2011
%
Andamento della prevalenza del diabete
in Italia:2001-2010 (ISTAT)
In 10 anni il numero di persone con
diabete noto è cresciuto di un milionediabete noto è cresciuto di un milione
Prevalenza (%) del diabete nelle regioni italiane: ISTAT 2010
Antidiabetic drugs
7%
Other drugs
21%
Ambulatory care
18%
= €29 billion/year
Hospitalizations
55%
OHA
13%
Cardiovascular
& lipid-lowering
42%
Insulin
11%
Other
26%
21%
Euro 59 Billion/year
Distribuzione dei costi del diabete in Italia
2065937 €/pz/y
Bruno G, et al. Journal Nutr Metab Cardiovasc Dis. Sep 2011
428
155 32
Iperglicemia pp
Glicemia a digiuno120
Gli
cem
ia
(mg
/dL)
Obesità IGT Diabete Scompenso
Storia naturale del diabete tipo 2
International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.
Anni di durata del diabete
–20 –10 0 10 20 30
digiuno
Insulino resistenza
Insulinemia
120
100
Gli
cem
ia
(mg
/dL)
Fu
nzi
on
e b
-ce
ll
resi
du
a (
%)
Storia naturale del diabete e delle complicanze
Obesità IFG-IGT Diabete Scompenso
Gerstein HC, 2008
Anni di durata del diabete
–20 –10 0 10 20 30
patologia microvascolare
malattia cardiovascolare
Storia Naturale di IGT-IFG
Normalità
25%IGT10 anni
25%
IGT
25%
Diabete
50%IGT
IFG10 anni
Type 2 diabetes is a progressive disease and in UKPDS glycemic
control deteriorates over timeM
ed
ian
Hb
A1
c(%
) 8
9
7.5
8.5
Conventional* (n= 411)Glibenclamide (n=277)
Insulin (n=409)Metformin (n=342)
UKPDS 34 Study
UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854–65
*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L
†ADA 2011 clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704
Me
dia
n H
bA
6
7
Years from randomisation2 4 6 8 100
6.5
Recommended
treatment target <7.0%†
L’obiettivo di una adeguata
terapia del diabete dovrebbe terapia del diabete dovrebbe
includere un serio sforzo per
raggiungere livelli glicemici
simili al soggetto non diabetico
Dr. Elliot Joslin, 1935
TARGET GLICEMICI RACCOMANDATI NEL DIABETE TIPO 2
STANDARD ITALIANA 2009-2010:OBIETTIVI GLICEMICI IN PZ
CON DIABETE MELLITO TIPO 2
Obiettivo suggerito
Pre-prandiale mg/dl 70-130 Pre-prandiale mg/dl 70-130
Post-prandiale mg/dl < 180
HbA1c (%) < 7 ( < 6.5 in singoli pz)
13
15
17
19
21
Retinopatia
Nefropatia
Target ADA-Standard ≤≤≤≤ 7%
Ris
chio
rela
tivo
di c
ompl
ican
ze(
X v
olte
più
pro
babi
le)
Risultati del DCCT: HbA1c e rischio di complicanze croniche
1
3
5
7
9
11
13
6 7 8 9 10 11 12
Nefropatia
Neuropatia
Microalb.
Skyler, Endo Met Cl N Am 1996
HbA1c
Ris
chio
rela
tivo
di c
ompl
ican
ze(
X v
olte
più
pro
babi
le)
Target AACE ≤≤≤≤ 6,5%
RIDUZIONE DEL RISCHIO*
La lezione dell’ UKPDS:controllo migliore,meno complicanze
OGNI 1% di riduzionedell’HbA 1c
Morte per diabete -21%
UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-412.
*p <0.0001
dell’HbA 1c
1%
Attacchi cardiaci -14%
Complicanze microvascolari -37%
Malattia vascolare periferica -43%
UKPDS 80
-13%-36%
Holman R et Al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806470
-13%-36%
-39%
UKPDS 80
Holman R et Al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806470
-15%-39%
Storia naturale del diabete e delle complicanze
Obesità IFG-IGT Diabete Scompenso
ADVANCE
VADT
ACCORD
UKPDS
Gerstein HC, 2008
Anni di durata del diabete
–20 –10 0 10 20 30
patologia microvascolare
malattia cardiovascolare
ADVANCEUKPDS
HbA1c: Low but not too low
Intensive glycemic control can increase the risk of severe
hypoglycemia
ACCORD2
ADVANCE3
Intensive Control
Standard Control
% p
ati
en
ts e
xpe
rie
nci
ng
at
lea
st o
ne
seve
re h
ypo
gly
cem
ic e
ven
t
10
15
20
25
VADT1
16.2%
21.2%
9.9%
1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129–139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909.3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.
ADVANCE3
% p
ati
en
ts e
xpe
rie
nci
ng
at
lea
st o
ne
seve
re h
ypo
gly
cem
ic e
ven
t
0
5
2.7% 1.5%
5.1%
% HbA1c at study end 7.36.46.9
% change from
baseline
-
0.2
-
1.7
-
2.5
8.4
-
1.0
7.5
-
0.6
6.5
-
1.0VADT: severe change in consciousness including loss of consciousnessACCORD: requiring assistance of another person and plasma glucose < 2.8 mmol/l or symptoms that promptly resolved with oral carbohydrate, intravenous glucose, or glucagon.ADVANCE: requiring assistance of another person and plasma glucose <2.8 mmol/l
P <0.001 P <0.001 HR = 1.86(95% CI 1.40-2.40)
Diagnosi
Insulina
GlucosioGlicemia post-prandialeGlicemia a digiuno
Insulino-resistenza
La funzionalità delle isole pancreatiche nel tempo:
progressione della malattia
25Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000.
Prediabete(IFG/IGT)
NGT Diabete
Danni macrovascolari
Danni microvascolari
Riduzione dellaFunzione β-cellulare
Inadeguata funzioneβ-cellulare
Secrezione insulinica
26
I farmaci tradizionali non agiscono su tutti i fattori
fisiopatologici del Diabete tipo2
Insulin
resistance
Inadequate glucagon
suppression
Glucoseabsorption
Chronic
β-Cell
insufficiency
Acute
β-Cell
dysfunction
α-Glucosidase
inhibitors1
Sulfonylurea1
Glinide1
TZDs2
Metformin1
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360–372.2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.
Blood glucose
Strumenti terapeutici oggi disponibili ad azione insulino-sensibilizzante
• Dieta• Esercizio fisico
Non farmacologici
• Esercizio fisico
• Metformina• Tiazolidinedioni
– Pioglitazone
28
Farmacologici
Biguanides
• Biguanides decrease hepatic glucose production and increase insulin-mediated peripheral glucose uptake.
• Efficacy
– Decrease fasting plasma glucose 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)
– Reduce A1C 1.0-2.0%
• Other Effects
– Diarrhea and abdominal discomfort
– Lactic acidosis if improperly prescribed
– Cause small decrease in LDL cholesterol level and triglycerides(10-15%)
– No specific effect on blood pressure
– No weight gain, with possible modest weight loss
– Contraindicated in patients with impaired renal function (Serum Cr > 1.4 mg/dL for women, or 1.5 mg/dL for men)
• Medications in this Class: metformin
30
Effetti favorevoli e negativi della
metformina
• Riduzione della glicemia, senza rischi di ipoglicemia
• Attenuazione della iperinsulinemia
• Calo ponderale
• Miglioramento del profilo lipidico
• Disturbi gastrointestinali
• Alterazioni gustative
• Acidosi lattica (in presenza di insufficienza renale)
• Riduzione livelli Vit B
Documentati
favorevoli negativi
• Miglioramento del profilo lipidico
• Effetti positivi, riproduttivi ed endocrini, nella PCOS
• Riduzione livelli Vit B12
Meno ben documentati o rari
• Riduzione della pressione arteriosa• Miglioramento aspetti emocoagulativi• Attenuazione flogosi cronica• Attenuazione disfunzione endoteliale
• Anemia megaloblastica• Vasculiti• Ittero colostatico
32
UKPDS :efficacia della metformina
Holman R et al. N Engl J Med 2008;10.1056/NEJMoa0806359
34
Diabetes Care 2010;33:1304–8
VFG
> 60 ml/minNon contraindicazioni renali per metformina
Monitorare funzionalità renale annualmente
45 ÷ 60
ml/min
Continuare l‘uso
Controllo della funzionalità renale ogni 3-6 mesi
Metformina e insufficienza renale
35
30 ÷ 45 ml/min
Prescrivere metformina con cautela
Usare una dose più bassa (metà della dose massima )
Controllare molto frequentemente la funzione renale (ogni
3mesi )
< 30 m/min Interrompere metformina
Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Diabetes Care 2011;34:1431-37
Pioglitazone: controllo metabolico nel
Diabete di Tipo II
↑↑↑↑ Captazione di glucosio
↑↑↑↑ Utlizzazione di glucosio
glucosio, FFA e ↑↑↑↑
Muscoli
Tessuto adiposo
↓↓↓↓ glucosio, FFA e
TG nel plasma ↑↑↑↑
Immagazzinamento di grassi
↓↓↓↓ Lipolisi
↓↓↓↓ Produzione di glucosio
↓↓↓↓ Sintesi VLDL
Pioglitazone
Fegato
Adattata da: Tan, M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108(suppl 2):S224
↓↓↓↓
Principali caratteristiche dei
Tiazolindinedioni
Meccanismo d’ azione ↑↑↑↑↑↑↑↑ sensibilità all’insulina e captazione periferica del glucosio↓↓↓↓ Produzione epatica di glucosio
Sito d’ azione Tessuto adiposo, muscolo, fegato
Riduzione di HbA 1.0 – 1.4%Riduzione di HbA 1c1.0 – 1.4%
Insulina plasmatica ↓↓↓↓
Principali effetti collaterali Edema, anemia (diluzionale)
Effetto sul peso corporeo ↑↑↑↑
Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631
Controllo glicemico in pazienti con diabete tipo 2 nel lungo periodo (104 settimane )
Pioglitazone vs gliclazide
Tan et al, Diabetes Care 2005 28 (3): 544-50
Pioglitazone: 15-30-45 mg/dieGliclazide: 80-160-240-320 mg/die
IntramuscularFat Subcutaneous
Effect of Thiazolidinedioneson Fat Topography
High TGHigh FFA
TGFFATZD
Fat
IntrahepaticFat
IntraabdominalFat
SubcutaneousFat
Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:463-78..
Effetti favorevoli e negativi dei glitazonici
• Riduzione della glicemia, senza rischi di ipoglicemia
• Attenuazione della iperinsulinemia
• Miglioramento del profilo lipidico
• Aumento ponderale
• Scompenso cardiaco
• Effetto edemigeno
• Rischio di fratture
• Epatotossicità (TRO)
Documentatifavorevoli negativi
• Miglioramento del profilo lipidico (PIO)
• Epatotossicità (TRO)
40
Meno ben documentati o rari
• Riduzione della pressione arteriosa• Effetto antiaterogeno• Attenuazione flogosi cronica• Attenuazione disfunzione endoteliale• Effetti positivi nella PCOS
• Rischio cardiovascolare (ROSI)• Proliferazione cellulare• Riduzione emoglobinemia
AHA/ADA Statement sull’utilizzo dei TZD
• Sconsigliati in soggetti con scompenso classe III o IV NYHA (inItalia anche I e II)
• I TZD da soli, ma particolarmente in combinazione con insulina,possono provocare ritenzione idrica che può portare ascompenso cardiaco:
Incidenza di s.c. < 1% con TZD in monoterapia
+ 2-3% in combinazione con insulina+ 2-3% in combinazione con insulina
• I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni esintomi di scompenso
• I TZD devono essere sospesi se si nota un deterioramento dellafunzione cv
Nesto RW. Diabetes Care 2004
41
Fratture
• Il trattamento con glitazoni determina un aumento di incidenza di fratture nelle
donne dello 0,8% e nessun aumento negli uomini.
• Nello studio PROactive ( durata 3,5 anni) è stato osservato una incidenza di
fratture di 5,1% nelle donne trattate con pioglitazione rispetto ad un 2,5% nella
popolazione di confronto. Negli uomini 1,7% vs 2,1%
Il rischio di fratture deve essere tenuto presente nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone
Those assigned pioglitazone in the PROactive study had a higher incidence of bladder cancer than those assigned placebo (eight vs 19 cases per 10 000 person-years). This finding is very important from a public-health perspective. Physicians must be diligent and fully investigate microscopic and gross
Studio PROactive e incidenza tumori della vescica
Physicians must be diligent and fully investigate microscopic and gross haematuria in those taking pioglitazone. Additionally, caution is warranted when using pioglitazone in those with a history of bladder cancer.
Goldstein MR The Lancet, Volume 367: 23, 2006
Carcinoma alla vescica
L’utilizzo di pioglitazone è controindicato nei pazienti
con:
• Carcinoma della vescica in fase attiva• Carcinoma della vescica in fase attiva
• Anamnesi positiva per carcinoma della vescica
• Ematuria macroscopica di natura non accertata
Potenziali vantaggi della combinazione
Metformina + TZD
• Riduzione della resistenza all’insulina (TZD + MET)
• Efficace nelle prime fasi del DM quando è presente una
sufficiente secrezione endogena di insulina
• Potenziale risparmio delle beta-cellule (TZD) (?)• Potenziale risparmio delle beta-cellule (TZD) (?)
• Non espone a rischi di ipoglicemia
• Meno aumento ponderale (MET)
• Protezione c.v. (MET + TZD)
46
FARMACI INIBITORI DELL’ αααα-GLUCOSIDASIDELL’ αααα-GLUCOSIDASI
Alpha-glucosidase Inhibitors
• Alpha-glucosidase inhibitors block the enzymes that digest
starches in the small intestine
• Efficacy
– Decrease peak postprandial glucose 40-50 mg/dl (2.2-2.8 mmol/L)
– Decrease fasting plasma glucose 20-30 mg/dl (1.4-1.7 mmol/L)
– Decrease A1C 0.5-1.0%
• Other Effects• Other Effects
– Flatulence or abdominal discomfort
– No specific effect on lipids or blood pressure
– No weight gain
– Contraindicated in patients with inflammatory bowel disease or
cirrhosis
• Medications in this Class: acarbose
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