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Journal of Molecular Structure 840(2007) 87-106
Calorimetric determinations and theoretical calculations of polymorphs
of thalidomide
F. Lara-Ochoa, G. Espinosa Perez, F. Mijangos-Santiago
D3 小川俊一
Introduction
NN
O
O O
O
H
サリドマイド(thalidomide)
エイズ、骨髄種、リウマチなどに効果があると期待される薬剤
ラセミ体にはαとβの2種の結晶が存在するが、DSC実験により、も
うひとつの結晶形β*が存在することが示唆された。
IR、Raman、粉末X線測定および計算を用いて、新たな 結晶形β*の同定を行った。
Experimental
結晶形の作り分け方
α:ジメチルホルムアミド(DMF)より結晶化。β:メタノール中にサリドマイドを溶かしたDMFを注いで結晶化。β*:αおよびβをいったん融解させたのち冷却して再固化。
その他の測定
DSC、IR、Raman、固体NMR
計算
分子構造探索・・・モンテカルロ法エネルギー計算・・・理論レベル:DFT-B3LYP 基底関数:6-31G*固体NMRシミュレーション・・・理論レベル:HF 基底関数:6-31G*
Results and Discussion α-form
NN
O
O O
O
H
アミド基による環状結合がある。
b
c
β-form
NN
O
O O
O
H
フェニル基のπ-π相互作用が存在する。
a
c
DSC 実線はα、点線はβ
温度レート
10 °C/min で測定
α・・・275.5 °C β・・・276.6 °C
温度レート
50 °C/min で測定
α・・・273.56 °C β・・・277.56 °C
結晶を一度加熱して溶解後、冷却して固化させたのち温度レート
50 °C/min で測定
α、βともに275 °C付近
→新たな結晶構造の可能性。
IRα
β
β*
3279 cm-1
3192, 3100 cm-1
3280, 3205, 3098 cm-1
αとβとでは3200 cm-1付近で
大きく差がみられた。またβ*は3200 cm-1において、α、βともに異なるスペクトルを
与えた。
Ramanα
β
β*
αとβとでは一部異なるところ
があった。またβ*はα、βともに類似して
いるスペクトルを与えた。
粉末X線測定
α
β
β*
αとβはシミュレーションによる
ものだが、異なる粉末X線パ
ターンを与えた。またβ*はβに類似しているもの
の、α、βとは異なる粉末X線
パターンとなった。→β*は新たな結晶構造である
と推定できる。
β*の分子構造探索
a)・・・αの分子構造d)・・・βの分子構造
b)、c)・・・αの分子構造を初期構造として計
算して得られた分子構造e)、f)・・・βで同様の計算をした場合
→b)とe)は構造もエネルギーも同
じであり、c)とf)も同様に同じであ
るため、β*の分子構造は4種類で
あると考えられる。
固体NMRα
β
β*
c)およびf)の分子構造で固体NMRのシミュレーションをしたところ、β*の実測値
と一致。→β*の分子構造である可能性が高い。
◆:フタルイミドのカルボニル基
●:グルタルイミドのカルボニル基
β*-form・・・
-572208.034 kcal/molα-form・・・-572062.5298 kcal/mol
β-form・・・-572087.3098 kcal/mol
β*は最もエネルギーが低いが、
融点からは結晶の安定性はαとβ の中間であると考えられる。
→分子間相互作用による安定性
の変化の可能性。
α-form
分子間相互作用のエネルギー計算
β-form
β-form
分子数10格子エネルギー:-416.938 kcal/mol
分子数14格子エネルギー:-349.167 kcal/mol
α-form
単位格子のエネルギー計算
βのほうがエネルギーが低い→融点の結果と一致する。
Conclusions
・サリドマイドの新たな結晶形β*をDSC測定、粉末X線測定 などから同定することができた。
・分子構造探索および分子軌道計算からβ*の分子構造を推 定することができた。
・結晶構造の格子エネルギーの計算からαよりβのほうがエ ネルギーが低く、これは融点の測定結果と一致した。
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