Transcript
проф. др Небојша Митић
АТРОФИЈА И ДИСТРОФИЈЕ
МЕДИЦИНСКИ ФАКУЛТЕТ У ПРИШТИНИ
Институт за патологију
ATROFIJA (ATROPHIA)
Atrofija je smanjenje veličine jednog dela
tela, organa, tkiva ili ćelije.
Veličina organa moţe se smanjiti putem
smanjenja veličine pojedinih ćelija
(jednostavna atrofija) ili propadanjem ćelija
i smanjenjem njihovog broja (numerička
atrofija).
Atrofija moţe biti fiziološka ili patološka.
Fiziološka atrofijaodnosi se na životnu dob
u fetalnom peroidu involucija
škržnih lukova
tireoglosnog kanala
U neonatusnom periodu
ductus arteriosus
umbilikalni krvni sudovi
U pubertetu
involucija timusa
Involucija uterusa posle porođaja
Dojke nakon perioda dojenja
Atrophia senilis
gubitak podkoţnog masnog tkiva
istanjenje i gubitak elastičnosti koţe
smanjenje sekundarnih seksualnih karakteristika
smanjenje obima kostiju i unutrašnjih organa
Patološka atrofija
Opšta atrofija
Lokalna atrofija
Vaskularna ishemijska atrofija
Usled neaktivnosti
Neurogena (denervaciona) atrofija
Atrofija usled gubitka endokrine
stimulacije
Atrofija usled neadekvatne ishrane
Vaskularna ishemijska atrofija
Opšteg karaktera kod generalizovane
ateroskleroze
Lokalna (progresivna atrofija mozga kod
ateroskleroze krvnih sudova mozga)
Atrophia e compresione Varijanta ishemijske atrofije
tumor
parazitna cista
tečnosti ili drugi patološki procesi
hidronefroza
dekubitus
hidrocefalus
Zahnove brazde na površini jetre
uzure na rebrima, grudnoj kosti i telima pršljenova
kod aneurizme aorte
Atrophia ex inactivitate
Opšta
Lokalna
najčešće na lokomotornom sistemu kod
preloma i imobilizacije ili dugog mirovanja
Neurogena atrofija
neuropatije
traume (presecanje) nerva
bolesti motornog neurona (poliomijelitis,
amiotrofična lateralna skleroza)
Endokrina atrofija
hipopituitarizam (tumor, inflamacija,
nekroza,
krvavljenje ili infarkt u hipofizi-Sheehanov
sindrom
Atrofija usled neadekvatne
ishrane Inaniciona ili marantička atrofija
nedovoljno unošenje hrane
bolesti digestivnog trakta
teške opšte bolesti (TBC , maligne bolesti)
Kongenitalni poremećaji
hipoplasia
aplasia
agenesia
Atrophia fusca myocardii
Smeđa atrofija : srce
Atrophia fusca hepatitis
Lipofuscin u hepatocitima centralne zone
Timus
Atrofija timusa
Atrofija nadbubrega
Atrofija usled nedostatka nervnog nadražaja
Normalni omentum Omentum kod kaheksije
Endocrine active thyroid gland Endocrine atrophy (inactive thyroid gland)
Musclear atrophy Musclear atrophy
Normal brain Cerebral atrophy
Normal femur Osteoporotic femur
Normal cancellous bone
(Goldner’s trichrome stain) x 75
Osteoporotic cancellous bone
(Goldner’s trichrome stain) x 75
DISTROFIJA (DYSTROPHIA)
Distrofije ili degeneracije su stari termini
koji obuhvataju reverzibilna ili
ireverzibilna mofološko-funkcionalna
oštećenja ćelijskih struktura koja se
manifestuju intracelularnom ili
ekstracelularnom akumulacijom
različitih supstanci u nenormalnim
količinama
Akumulacija vode
Poremećaj sadrţaja vode u ćeliji označava
se kao mutno bubrenje ili parenhimatozna
degeneracija.
Poremećaj količine vode u ćeliji moţe se
manifestovati kao:
edem ćelije
vakuolna degeneracija
hidropsna degeneracija
Mehanizam oštećenja
Sniţenje oksidativnih procesa -
sniţenje adenozin trifosfata (ATP),
neophodnog za aerobnu glikolizu i aktivno
odrţavanje jonske pumpe (Na+ i Ca++
ulaze u ćeliju povlačeći vodu, K+ izlazi u
ekstracelularni prostor
ishemija
hipoksija
toksično oštećenje
Oštećenje ćelijske membrane
Morfološki
Nakupljanje vode u mitohodrijama i ER u
kome se stvaraju vakuole
kompenzatorno povećanje anaerobne
glikolize, smanjenje sadrţaja glikogena,
nagomilavanje mlečne kiseline i
neorganskih fosfata sa sniţenjem
intracelularnog pH
dalje povećanje intracelularnog osmotskog
opterećenja i količine vode
Hidropsno bubrenje ireverzibilno oštećenje, zbog nepovratnih
lezija mitohondrija i ćelijskih membrana
povećana koncentracija citosolnog Ca
aktivira fosfolipide, proteaze i ATP-a sa
ireverzibilnom destrukcijom ćelijskih
membrana i citoskeletnih proteina
lezija membrana lizozoma dovodi do
izlaska enzima u citoplazmu i digestije
ćelijskih komponenti sa ireverziblnom
razgradnjom jedra
Mikroskopski
transparentna citoplazma
nejasna ćelijska membrana
gubitak jedra
Degeneratio parenchymatosa renis
Akumulacija lipida
poremećaj metabolizma neutralnih masti
(masna promena i lipomatoza)
genetski uslovljeni nedostaci enzima koji
razgraĎuju makromolekule masti
(lipoidoze)
Masna promena
masna metamorfoza
masna transformacija
steatoza
abnormalno nakupljanje neutralnih masti,
najčešće triglicerida, u citoplazmi
parenhimskih ćelija koje mikroskopski ne
sadrţe masti (jetra, srčani mišić, bubrezi,
skeletna muskulatura).
Najčešće reverzibilna promena
Steatosis hepatis
alkohol
izraţena hipoksija
proteinska malnutricija
hepatotoksini
gojaznost
dijabetes mellitus
gladovanje trudnoća
totalna parenteralna ishrana
Rey-ov sindrom
Patogeneza
Povećano dopremanje slobodnih masnih kiselina‚
(gojaznost, gladovanje, adrenalin, somatotropni i
adenokortikotropni hormon, terapija
kortikosteroidima
Povišena sinteza masnih kiselina u jetri sa poveća-
nom esterifikacijom u trigliceride (hipoksija)
Smanjena oksidacija masnih kiselina sa
povećanom esterifikacijom u trigliceride (hipoksija)
Povećana retencija triglicerida zbog nedostatka
apoproteina, neophodnog za njihovo izlučivanje iz
hepatocita u cirkulaciju (hepatotoksini,
gladovanje, malapsorpcija, kvašiorkor).
Morfološki
uvećana jetra
meke konzistencije
ţute boje
Histološki
krupnokapljičasta-makrovezikularna
masna promena
sitnokapljičasta-mikrovezikularna
difuzna
zonalna
Steatosis hepatis
Masna promena miokarda
Tigrasto srce
hronična teška hipoksija
anemija
hipoksemija
hronična proteinska malnutricija
Difuzni oblik
difterijski miokarditis
Tiger-stripped pattern of fatty
myocardial deposits
Masna promena bubrega
Deponovanje masti u ćelijama bubreţnih
kanalića, pri povećanoj reapsorpciji,a zbog
enormnog prolaska lipida kroz oštećene
glomerule, obično kod glomerulonefritisa
ili teške hipoksije
Makroskopski: uvećani bubrezi, meke
konzistencije i ţute boje.
Histološki: kapljice masti u tubularnom
epitelu
Steatosis of the renal tubules
(oil-red stain) x 150 (G=glomerulus)
G
Resorptivna masna promena
usled fagocitoze
Deponovanje lipida, holesterola i estera
holesterola u makrofagima posle
fagocitoze
Masno promenjeni makrofagi: lipofagi,
pseudoksantomske ćelije, ksantomske ili
penaste ćelije
Nekroza i apsces
Iz membrana nekrotičnih ćelija oslobaĎaju
se lipidi koje fagocituju makrofagi-lipofagi
U ognjištu apscesa masti se oslobaĎaju iz
nekrotičnih neutrofila
Kod encefalomalacije lipide iz nekrotičnog
moţdanog tkiva, pre svega mijelina
fagocituje mikroglija-zrnaste ćelije.
Nekroza masnog tkiva-lipogranulomi
Foam cells (histiocytes)
(HE) x 200
Ateroskleroza
Na оštećene endotelne ćelije priljubljuju sе
monociti, prolaze izmeĎu njih i smeste se
subendotelno
Оvde sе pretvaraju u makrofage koji
prihvate lipoproteine, uglavnom male
glustine (LMG) i nastaju tzv. penaste
ćelije.
Oksidisani LMG deluju hemotaksično na
monocite i mobilišu makrofage na mestima
gde se okupljaju
Chylomicron-micelles
(TEM) x 300 000
VLDL
(TEM) x 300 000
LDL
(TEM) x 300 000
HDL
(TEM) x 300 000
Holesteroloza ţučne kese
Nagomilavanje makrofaga koji su
fagocitovali holesterin, unutar sluznice
ţučne kese.
Promena nepoznatog porekla
Ksantom i ksantelazma
Ksantomi su nakupine makrofaga koji su
fagocitovali estre holesterola.
Nalaze se u koţi i tetivama kod
hiperlipoproteinemija
Lokalizovani obično na ekstenzornim
stranama ekstremiteta, laktovima, leĎima,
prstima, dlanovima i ramenima
U predelu ugla oka-ksantelazma
Eruptive xanthomas
Tuberous xanthomas
Xanthoma
(HE) x 200
Touton giant cell
(EvG) x 200
Lipomatoza
Masna infiltracija je umnoţavanje već
postojećeg masnog tkiva, ili masna
transformacija vezivno-tkivnih ćelija u
intersticijumu organa
Moţe da bude
generalizovana (gojaznost)
lokalizovana
Gojaznost
prekomerno taloţenje neutralnih
masti i kvantitativno uvećanje masnog
tkiva u postojećim masnim depoima,
sa povećanjem telesne mase.
Lokalizovana masna infiltracija
pretvaranjem nediferenciranih ćelija
mezenhima intersticijuma u masne ćelije
posle fiziološke atrofije parenhima timusa
kostne srţi cevastih kostiju
Lipomatoza pljuvačnih ţlezdi, limfnih
nodusa i pankreasa
Lipomatoza miokarda je čest nalaz u
okviru opšte gojaznosti
Lipomatis cordis
Lipidoze (dislipidoze, sfingolipidoze)
UroĎena metabilička oboljenja zbog
enzimskih defekata u razgradnji
makromolekula masti koje se progresivno
taloţe u ćelijama, pre svega lizozomima,
oštećuju ćeliju i na kraju dovode do njene
smrti.
nasleĎuju se autosomno-recesivno
Gošeova bolest (Morbus
Gaucher) Glukozilceramidlipidoza
Mutacija gena koji reguliše sintezu enzima
glukocerebrozidaze
Smanjene vrednosti enzima dovode do
tipa 1, adultnog oblika
Potpuni nedostatak enzima- tip 2, infantilni
akutni cerebralni oblik
Adultni tip 1
Češći oblik bolesti
Masivno nakupljanje makrofaga
natovarenih glukocerebrozidima u jetri
slezini, kostnoj srţi, limfnim nodusima i
Payerovim pločama creva, u plućima i
endokrinim ţlezdama.
Makrofagi ili Gošeove ćelije imaju obilnu,
fibrilarnu citoplazmu u vidu zguţvanog
papira, zbog prepunjenosti lizozoma
glukocerebrozidima
Infantilni oblik
Akutni neuronopatski oblik (tip 2)
karakteriše progresivna destrukcija
neurona sa gubitkom funkcije CNS-a. i
visceralne lezije adultnog tipa bolesti.
Glikocerebrozidi se ne taloţe u neuronima,
a ovi ipak propadaju dovodeći do smrti u
ranom dečjem uzrastu
Juvenilni tip
Subakutni neuronopatski tip je
kombinacija tipa 1 i 2
Javlja se u dečjem uzrastu sa
hepatosplenomegalijom da bi se u
adolescenciji manifestovala oštećenja
CNS-a.
Smrt nastaje u ranom odraslom dobu
Gaucher`s cells
Gaucher`s disease of the liver
PASx75
Niman-Pikova bolest (Morbus Niemann-Pick)
Sfingomijelinlipidoza
Nakupljanje sfingomijelina u
mononuklearno-fagocitnom sistemu i
parenhimskim ćelijama mnogih organa
zbog nedostatka enzima sfingomijelinaze.
Tip A-neuronopatski oblik je češći, sa
deponovanjem sfingomijelina u neuronima
i glija ćelijama mozga i visceralnim
organima. Smrt u ranom dečjem dobu.
Tip B-visceralne lezija, bez akumulacije u
mozgu. Duţe se ţivi.
Tej-Saksova bolest (Morbus Tay-Sachs)
GM2-gangliozididoza tip I
Nakupljanje GM2-gangliozida
predominantno u CNS-u i perifernom
nervnom sistemu
(familijarna amaurotična idiotija)
Tay-Sachs disease
(freeze-etching, TEM) x 40 000
Tay-Sachs disease
(toluidine blue) x 300
Akumulacija ugljenih hidrata
Najvaţniji izvori energije u organizmu
Ako se ne unose kao monosaharidi moraju
se razgraditi u GIT-u enzimima enterocita
Enzimsko cepanje i resorpcija nastalih
monosaharida odvijaju se istovremeno
Glukoza je cirkulišući šećer
Razgradnjom glukoze dobija se energija
Ugradnjom glukoze stvaraju se
makromolekuli koji sadrţe ugljene hidrate,
pa se glukoza deponuje kao glikogen
Poremećaji
glikogenoze
malapsorpcija glukoze
poremećaji glikoneogeneze,
regulacije i korišćenja ugljenih
hidrata
Glikogenoze
Genetska oboljenja sa abnormalnim
taloţenjem glikogena u tkivima zbog
deficita enzima koji učestvuju u njegovom
metabolizmu
Najizraţenije deponovanje u srcu,
skeletnoj muskulaturi, jetri i bubrezima
Samo u tipu II lizozomalno deponovanje, u
svim ostalim deponovanje je difuzno u
citoplazmi
Glikogenoza tip I (Morbus von Gierke)
Najčešća glikogenoza
Defekt glukozo-6-fosfataze
Hepatociti i epitel glavnih kanalića bubrega
nesposobni da iz deponovanog glikogena
stvore glukozu
Manifestuje se u odojčadi
hepatomegalijom, hipoglikemijom i
konvulzijama
Morfološki
Jetra i bubrezi su uvećani i smeĎe boje
Hepatociti i ćelije epitela tubulusa bubrega
sadrţe u citoplazmi i jedru glikogen, pa
izgledaju kao biljne ćelije
Type I glycogenosis (hepatocyte)
(TEM) x 2500 (GC=glycogen; N=nucleus; Nc=nucleolus)
GCGC
GC
N
NC
Type I glycogenosis (liver)
(HE) x 150
Type I glycogenosis (liver)
x 150
Glikogenoza tip II (Morbus Pompe)
Nedostatak lizozomalnog enzima kisele
alfa-(1,4)-glukozidaze (kisele maltaze)
Infantilni oblik: taloţenje u lizozomima
hepatocita, srca, skeletne muskulature,
CNS-a, limfocita i drugih ćelija
U dečjem uzrasu i kod odraslih: zahvaćeni
samo skeletni mišići
Type II glycogenosis (hepatocyte)
(TEM) x 5000 (M=mitochondrion; GC: lysosomal glycogen)
M
GC
Glikogenoza tip III (Morbus Cori)
Nedostatak amilo-1,6-glikozidaze u
hepatocitima, enterocitima, srčanom
mišiću i skeletnoj muskulaturi
Morfološki, kardiohepatomegalija
Klinički, slabost mišića, srčana
insuficijencija, fibroza jetre i sklonost ka
infekcijama
Mnogi bolesnici doţive odraslo doba
Glikogenoza tip IV (morbus Anderson)
Redak tip
Defekt enzima grananja sa sveopštim
nagomilavanjem glikogena, najviše u jetri,
srcu, skeletnoj muskulaturi i mozgu
Ciroza i portna hipertenzija u ranom
uzrastu
Glikogenoza tip V (Morbus McArdle)
Defekt mišićne fosforilaze
Slabost i bolovi u mišićima
U teškom naporu moţe nastati
rabdomioliza sa mioglobinurijom i
posledičnom akutnom bubreţnom
insuficijencijom
HIJALINA DEGENERACIJADeponovanje hijalina u ćelijama i
vanćelijskom prostoru
Hijalin je homogena, bestrukturna supstanca koja se boji kiselim bojama (eozin)
Sastoji se preteţno od proteina ali moţe imati i masti i ugljene hidrate
Konvencionalna klasifikacija
intracelularni hijalin
ekstracelularni hijalin
Intracelularni hijalin
“Epitelni hijalin”
Malorijev hijalin, koralnog izgleda u
hepatocitima u alkoholnoj bolesti jetre i
Wilsonovoj bolesti
Kaunsilmanova telašca
Okrugle, crvene, hijaline globule u
jetri
Apoptotični hepatociti u akutnom
virusnom hepatitisu
Izraţena eozinofilija i kondenzacija
fragmentisane citoplazme stvara
utisak hijaline promene
Hijaline kapi
u epitelnim ćelijama proksimalnih tubula
bubrega su deponovani proteini u stanju
povećane reapsorpcije, uglavnom u
nefrotskom sindromu
Raselova telašca
su sferični depoziti imunoglobulina,
u grubom endoplazmatskom
retikulumu plazma ćelija.
Virusne inkluzije
jedarne iili intracitoplazmatske
inkluzije
Cenkerova voštana degeneracija
poprečno-prugastih mišića je ograničena
nekroza sarkoplazme mišića
Hijalini izgled potiče od kondenzacije
raspadnutih kontraktilnih fibrila skeletnog
mišića
Najčešće u dijafragmi i m. rectus
abdominisu pod dejstvom bakterijskih
toksina i posledičnog nagomilavanja
mlečne kiseline u ćeliji
Ekstracelularni hijalin
Bestrukturna, eozinofilna supstanca koja
se nikad ne razlaţe imunopatološkim
procesima.
u preformiranim prostorima (hijalini trombi,
plućne hijaline membrane, hijalini bubreţni
cilindri
u krvnim sudovima (vaskularni hijalin)
u vezivnom tkivu (vezivno-tkivni hijalin)
u glomerulima
Hijalini trombi
nastaju isušivanjem tromba u krvnim
sudovima kada izostaje njihova
dezintegracija ili vezivnotkivna
organizacija.
parijetalni hijalini makrotrombi u većim
krvnim sudovima
hijalini mikrotrombi u kapilarima,
arteriolama i venulama kod šoka ili DIK
Шок плуће.ДИК, микротромб у проширеном малом крвном суду
Хијалине мембране у склопу РДС одраслих. Микротромб (ДИК)
Plućne hijaline membrane
homogene, eozinofilne, trakaste naslage
na zidovima respiratornih bronhiola,
alveolarnih duktusa i alveola, koje se
sastoje od fibrina i razorenog alveolarnog
epitela
Javljaju se u okviru hipoksijskog oštećenja
kapilara pluća, zbog nedostatka
surfaktanta kod RDS-a novoroĎenčadi,
kod odraslih u šoku, ARDS-u, toksičnim
oštećenjima.
Шок плуће, хијалине мембране
Хијалине мембране и аспирација крви
Аспирација амнионске течности и меконијума, хијалине мембране,
парцијална фетална ателектаза
Хијалине мембране
Аспирација плодове воде, меконијума и крви.Хијалине мембране
Hijalini cilindri
Stvaraju se u Henleovoj petlji i distalnim
tubulima bubrega
Sastoje se od precipitiranih belančevina
primarne mokraće, a mogu se dokazati u
urinarnom sedimentu
Vaskularni hijalin
nalazi se u zidu malih arterija
zadebljanje zida i suţenje lumena krvnog
suda
sastoji se od precipitiranih proteina plazme
koji su insudirali u zid pod povišenim
hidrostatskim pritiskom, u hipertenziji, kao
i od elemenata bazalne membrane
endotela (kolagen tip IV)
Vaskularni hijalin
Fiziološka hijalinoza u starosti, pre svega
u arterijama bele pulpe slezine
u sistemskoj hipertenziji
diabetes mellitus (microangiopathia
diabetica)
Degeneratio hyalinea vasorum lienis
Vezivno-tkivni hijalin
Kolageno vezivno tkivo u oţiljcima je
sklono hijalinizaciji, naročito posle
opekotina, u silikozi ili keloidu.
nalazi se na seroznim membranama
(azbestoza), u kapsuli slezine
(“perisplenitis cartilaginea”) i tumorima
Keloid
Hijalinoza glomerula
posledica hroničnog oštećenja i dovodi do
pretvaranja glomerula u amorfnu,
eozinofilnu masu
hijalin se sastoji od plazma proteina,
materijala bazalne membrane i
mezangijskog matriksa
Amiloidoza
Grupa oboljenja čije obeleţje je nakupljanje
patološke proteinske supstance, amiloida,
isključivo ekstracelularno, u različitim tkivima
i organima.
Naziv amiloid: nalik amilumu, skrobu, od
Virchow-a i Rokitanskog, koji su izlagali tkivo
amiloidnom jodu i sulfuričnoj kiselini i dobili
plavu boju, slično reakciji sa skrobom.
Amyloidosis of the spleen
Amyloidosis of the tongue
(Lugol’s solution)
Sastav amiloida
90% fibrilarni proteini (AL, AA,
2mikroglobilin, transferin,
prokalcitonin)
10% glikoproteini
Histološki
Pri standardnom bojenju tkiva hematoksili-
eozinom, amiloid ima izgled amorfne
ruţičate mase.
Deponovanje je progresivno i ireverzibilno,
svojim pritiskom dovodi do atrofije okolnih
ćelija, hemijski je inertan i nema zapaljenske
reakcije.
Za razlikovanje od hijalina dopunska bojenja,
Kongo crveno za polarizacioni mikroskop,
tioflavin T za fluoroscentni mikroskop.
Klasifikacija amiloidoze
Na osnovu hemijskog sastava amiloida (podela
zasnovana na različitoj strukturi fibrilarnog proteina)
AL amiloid se sastoji od lakog lanca
imunoglobulina najčešće ili reĎe , a sintetišu ga
B limfociti kod limfocitne diskrazije i maligniteta
(multipli mijelom)
AA amiloid sintetiše jetra kod hroničnih
inflamacijskih stanja, osteomijelitisa, bronhiektazija,
reumatoidnog artritisa, sistemskih bolesti vezivnog
tkiva.
Klasifikacija amiloidoze
2 mikroglobulin je komponenta HLA klase I
molekula i taloţi se u tkivima usled dugotrajne
hemodiijalize
Transferin, protein čiji se fragmenti taloţe kod
familijarne polineuropatije
-amiloid protein taloţi se u moţdanim krvnim
sudovima i plakovima kod Alchajmerove bolesti
Prokalcitonin se nalazi u medularnom
karcinomu štitaste ţlezde
Primarna amiloidoza
retka i uglavnom se odlikuje
deponovanjem AL u organizmu
obično se ne nalazi diskrazija B ćelija kao
ni maligni procesi
Sekundarna amiloidoza
Hronični zapaljenski procesi kao što su: tuberkuloza,
osteomijelitis, bronhiektazije, lues
Hronične sistemske bolesti: reumatidni artitis,
sarkoidoza, ulcerozni kolitis, Morbus Crohn
Maligne bolesti :Hodgkin-ov limfom, multipli
mijelom.
Amiloid se taloţi u bubrezima (bubreţna
insuficijencija), jetri, slezini, digestivnom traktu
(sindrom malapsorpcije), srcu, nadbubreţnim
ţlezdama, koţi, limfnim čvorovima.
Lokalizovana amiloidoza
Obično je zahvaćen jedan organ ili tkivo
amiloidoza jezika, nepoznatog uzroka
nakupljanje amiloida usled starosti u srcu,
semenim kesicama ili mozgu
kod Alchajmerove bolesti u mozgu
kod medularnog karcinoma štitaste ţlezde
u pankreasu kod dijabetes melitusa
Heredofamilijarna amiloidoza
Obično su izolovanog tipa
familijarna amiloidna polineuropatija
familijarna kardijalna amiloidoza
familijarna pojava medularnog karcinoma
tiroidee.
Sistemska familijarna amiloidoza:
Familijarna mediteranska groznica (ataci
groznice, poliserositis i amiloidoza bubrega)
Morfologija
Organ zahvaćen amiloidom je čvršći ili
krući, obično lako uvećan, teţi, ima voštani
izgled i sjaj.
Usled atrofije parenhima dolazi do
poremećaja funkcije.
Bubrezi
najčešće zahvaćeni organi
lako uvećani, čvršći, bledi, voštanog
izgleda
amiloid se moţe deponovati u glomerule,
intersticijum, duţ tubularne bazalne
membrane, u zidove krvnih sudova
Amiloidoza bubrega
Amyloidosis of the kidney
(Lugol’s solution)
Degeneratio amyloidea renis
Amyloidosis of the kidney
(Congo red) x 200
Amiloidoza - histološka slika
Slezina
znatno uvećana i do 800 g
“sago slezina”-amiloid se taloţi duţ guste
retikulinske potke limfnih folikula sa
njihovim pretvaranjem u amiloidne kuglice
“slaninasta slezina”-amiloid se taloţi u
zidovima venskih sinusoida, vezivnom
tkivu crvene pulpe i arterijskim krvnim
sudovima.
Amiloidoza slezine
Sago spleen
(Congo red) x 75
Lardaceous spleen
(Congo red) x 75
Degeneratio amyloidea lienis
Jetra
uvećana, čvršća, bleda sa staklastim
odsjajem
amiloid se deponuje u zidovima krvnih
sudova i Diseovim prostorima, prodirući ka
sinusoidima, vršeći pritisak na hepatocite
koji atrofišu
Amyloidosis of the liver
(Congo red) x 150
Amyloidosis of the liver
(Congo red) x 150
Digestivni trakt
Amiloid se deponuje u krvnim sudovima,
submukozi, lamini muscularis mucosae,
mišićnom sloju i subserozi
Dispepsija i dijareja
Biopsija sluznice rektuma u cilju
dijagnostike sistemske amiloidoze
Srce
U okviru sistemske ili izolovane amiloidoze
Srce je lako uvećano, čvrsto i na
endokardu se zapaţaju sivobeličaste
promene veličine čiodine glave.
Amiloid se deponuje u zidovima krvnih
sudova, u intersticijumu i subendokardno
Često je oštećenje provodnog sistema
Kongo crveno-amiloidoza srca, polarizacioni mikroskop
Patološka kalcifikacija
U normalnim uslovima soli kalcijuma
deponuju se isključivo prilikom formiranja
kostiju i zuba
Patološka kalcifikacija je abnormalno
taloţenje kalcijumovih soli (u obliku
kalcijum-fosfata i kalcijum karbonata)
zajedno sa malim količinama gvoţĎa,
magnezijuma i drugih mineralnih soli.
Distrofijska kalcifikacija
Taloţenje se odvija u mrtvim ili umirućim
tkivima, ili distrofijski izmenjenim koja
imaju sniţen metabolizam.
Nivo serumskog kalcijuma je normalan, a
taloţenje je uslovljeno posebnim
svojstvom tkiva
Distrofijska kalcifikacija u područja nekroze
mrtav fetus-lithopedion
izumrli paraziti (trihinela ili ehinokokus)
hijalinisano vezivno tkivo ili oţiljak
u izmenjenim srčanim zaliscima (reumatski endokarditis)
ateromi
trombi (fleboliti)
Mönckeberg-ova medijalna kalcificirajuća skleroza
u zgusnutom zapaljenskom eksudatu (“srce u oklopu”)
u ţlezdama i izvodnim kanalima (kalkulusi)
u tkivima koja stare (plexus chorioides, epifiza, prostata-
corpora aranacea)
u nekim tumorima (meningeom, papilarni karcinom štitaste
ţlezde i jajnika, epithelioma calcificans i drugi)
Distrofijska kalcifikacija mitralne valvule
Kalcifikati kod trihineloze
Kalcifikati u aterosklerozi
Rekanalizacija i kalcifikacija
Kalcifikat u granulomu
Prostatične žlijezde sa fibroznom stromom okolo
Corpora amylacea prostatae
Cistadenom sa psamoznim telašcima
Calcinosis cutis (survey)
(HE) x 50
Calcinosis cutis (detail)
HE x 200
Epithelioma calcificans-Malherbe
Arteriosclerosis Typ Mönckeberg
Arteriosclerosis Typ Mönckeberg
(HE) x 75
Metastatska kalcifikacija
Moţe nastati u normalnim tkivima kada
postoji hiperkalcemija.
Hiperkalcemija pojačava i distrofijsku
kalcifikaciju ukoliko postoji
Uzroci hiperkalcemije
hiperparatiroidizam
intoksikacija vitaminom D
sistemska sarkoidoza
idiopatska hiperkalcemija kod dece
hipertireoze
Addisonova bolest
pojačano razaranje kostiju zbog tumora kostiju
(multipli mijelom, leukemije, metastaze u kosti)
hronična insuficijencija bubrega sa zadrţava-
njem fosfata što uzrokuje sekundarni
hiperparatiroidizam
Lokalizacija
Moţe bilo gde, a najčešće u intersticijumu
bubrega, pluća i ţeludačne sluznice, kao i
u zidovima krvnih sudova
Izlučivanjem kiselina, mokraćne, ugljene i
hlorovodonične, nastaje lokalni alkalitet
koji pogoduje kalcifikaciji
Kod krvnih sudova promena polisaharida u
osnovnoj supstanci stvara predispoziciju
za vezivanje kalcijumovih jona.
Metastatska kalcifikacija u bubregu
Nefrokalcinoza: sitnomrljaste kalcifikacije
bazalne membrane kanalića medule
Krečni infarkt: kalcijum se taloţi u
intersticijumu piramida
Renal calcinosis:
Calcium accumulates in the epithelium of the renal tubules, forming strips of
calcification. This calcification causes the necrotic tubular epithelium to be
sloughed off. This cast-off tissue forms cylindrical plugs of calcium in the
tubules, creating strips of calcification (1) in the medullary interstitium between
the tubules (2). Exacerbating this is the calcification of the vascular walls.
Result: progressive kidney failure.
1
2
Morfološki
Na površini preseka organa beličasta
ostrvca, tvrde konzistencije
Izraţenija kalcifikacija onemogućava
rezanje organa, pa je neophoda
dekalcinacija (konc.HCL)
Histološki
Istaloţene soli kalcijuma vide se kao
bazofilni, plavičasto-ljubičasti zrnasti ili
grudvasti depoziti, u ćelijama ili van njih
Vremenom u kalcifikatima moţe nastati
osifikacija
Necrotic Calcification
Classic animal model (calcergy syndrome): Local administration of an
inductor (e.g., KMnO4) without having induced hypercalcemia leads to
localized tissue calcification, such as skin calcification .
Pulmonary Calcinosis
Diffuse, often focal calcification of the walls of the pulmonary vessels,
especially of the connective-tissue framework of the alveolar wall leads to
reactive fibrosis of the alveolar wall and stiffening of the pulmonary
parenchyma.
Result: respiratory insufficiency.
Muscle calcification
(HE) x 50
Muscle calcification
HE x 50
Myocardial calcinosis: Strips of calcification in individual groups of myocardial
cells lead to reactive myocardial fibrosis. This damages the structure of the
myocardium. The muscular pump responds with compensatory myocardial
hypertrophy, i.e., secondary metabolic cardiomyopathy.
Result: heart failure.
Značaj kalcifikacija
zavisi od lokalizacije
insuficijencija organa, (bubrega ili pluća)
slabija pokretljivost zalistaka i suţenja
otvora
oteţane kontrakcije srca kod kalcifikovane
srčane kese
gubitak elastičnosti krvnih sudova i njihova
lakša ruptura
POREMEĆAJ METABOLIZMA NUKLEOPROTEIDA
Taloţenje soli mokraćne kiseline
Mokraćna kiselina i njene soli predstavljaju produkte metabolizma azota.
Patološko taloţenje mokraćne kiseline je u tkivima sa slabijom cirkulacijom (zglobna rskavica i zglobna čaura). Pri tome nastaje oboljenje poznato pod imenom gicht.
Simptomatski giht (sekundarni)
Nastaje usled oštećenja tubularnog sekrecijskog mehanizma bubrega sa poremećajem izlučivanja mokraćne kiseline.
Moţe se raditi i o hiperprodukciji mokraćne kiseline kod hematoloških oboljenja kod kojih dolazi do pojačanog raspadanja ćelija (leukemija).
Kod raspadanja karcinoma posle zračenja.
Primarni giht
Nasledna anomalija metabolizma sa autozomno dominantnim nasleĎem.
Javlja se kod muškaraca posle četvrte decenije ţivota.
Renalna teorija enzimski uslovljeno kočenje sekrecije u tubulima bubrega.
Teorija hiperprodukcije enzimski defekt vezan na X-hromozomu.
Granulomi kod gihta
Gouty tophus /giht/ (HE) (polarized light) x 150
Zglob u gihtu
Nephropathia kod gihta
STVARANJE KAMENOVA
(CALCULOSIS)
Kamenovi ili konkrementi (calculus,
concrementum, lithus) su čvrste tvorevine
koje leţe slobodno u raznim šupljim
organima ili njihovim izvodnim kanalima.
Bolesno stanje koje se razvija naziva sa
kalkuloza (calculosis) ili litijaza (lithiasis)
Lokalizacija Ţučna kesa i putevi (cholelithiasis)
Bubrezi i mokraćni putevi (nephrolithiasis,
urolithiasis)
Pljuvačne ţlezde (sialolithiasis)
Pankreas
Creva (coprolithiasis)
Bronhije i alveole (broncholithiasis)
Prostata
Kripte tonzila
Kalcifikovani trombi (flebolithiasis)
Uzroci
promene lokalnih odnosa rastvorljivosti,
koncentracije i pH
lokalni zastoj, poremećaj u oticanju
sekreta, kao i lokalni zapaljenski procesi
poremećaj metabolizma (hiperkalcemija,
hiperholesterolemija, hiperurikemija,
cistinoza, oksaloza)
konstitucionalne osobine organizma i
način ishrane
Mehanizam nastanka
Lokalni zastoj sekreta kao i zapaljenje u
šupljem organu ili izvodnom kanalu
pogoduje stvaranju kamena time što
favorizuje stvaranje jezgra kristalizacije u
kome se nalaze fibrin, pigmenti, deskva-
movane epitelne ćelije i mikroorganizmi.
Ovo je osnova u koju se taloţe kristaloidi
(soli), čime nastaju mešoviti koloidno-
kristaloidni kamenovi
Makroskopski
Izgled kalkulusa zavisi od načina nastanka
Veličina je veoma varijabilna
Broj i oblik varijabilni (solitarni, obično
krupniji, multipli obično sitniji). Nekada su
okruglasti, nekada poprimaju oblik šupljine
u kojoj se nalaze
Ako ih je više u šupljini njihove dodirne
površine obično su glatke i zaobljene
(fasetirani kalkulusi, karakteristični za ţučnu
kesu)
GraĎa kamenova
Ukoliko su kao osnova istaloţeni koloidi,
kamen je na preseku slojevite graĎe
Kristaloidni kamenovi na preseku imaju
radijarnu graĎu
Česta je kombinacija slojevite i radijarne
graĎe
Ţučni kamenovi obično su graĎeni od
bilirubina, holesterola i kalcijumovih soli, a
mokraćni od fosfata, oksalata, mokraćne
kiseline i cistina
Boja i konzistencija
Zavisi od njihovog sastava
Oksalatni: čvrsti i braonkasti
Uratni: braonkasti i mekši
Fosfatni: jako mekani, lomljivi i beli
Posledice kalkuloze
ponekad je asimptomatska
često pokretanje i zaglavljivanje (kolike)
izazivaju zastoj sekreta (ţutica, retenciona
cista..)
nastajanje ili odrţavanje zapaljenskog procesa
usled pritiska moţe nastati nekroza i perforacija
pokretanje kamena oštećuje sluznice i dovodi do
krvavljenja
hronični nadraţaj sluznice moţe dovesti do
metaplazije epitela i moguće maligne alteracije
Multiple yellow-tan faceted gallstones are seen in
the opened gallbladder pictured here. It is
possible for a stone to exit the gallbladder via the
cystic duct. It may then produce obstruction of
cystic duct, or it may get into the common bile
duct and obstruct that. It may obstruct at the
ampulla of Vater and produce a pancreatitis.
Biliary tract obstruction leads to jaundice with
increased total and direct bilirubin in serum.
A gallbladder has been opended, and to the left of the pale porcelain gallstones (averaging 1
cm in size) is a fungating mass that extends into the gallbladder lumen and into the gallbladder
wall. This is a primary adenocarcinoma of gallbladder. Gallstones accompany such carcinomas
in up to 90% of cases.
PATOLOŠKE PIGMENTACIJE I TALOŢENJE
PIGMENATA
Pigmenti su materije koje se preteţno u zrnastom
obliku taloţe u ćelijama i tkivima i imaju sopstvenu
boju. Uglavnom su neškodljivi.
Pigmenti mogu dospeti u organizam iz spoljašnje
sredine (egzogeni pigmenti)
Drugi pigmenti nastaju u organizmu kao produkti
metabolizma (endogeni pigmenti).
Prema hemijskom sastavu obojene komponente
razlikuju se sledeće grupe pigmenata:
Melanin i njemu srodni pigmenti
(tirozinska grupa)
Melanin je pigment mrke boje i nalazi se u
koţi, dlakama, oku, moţdanicama na bazi
mozga. Komponenta‚ koja daje boju je
derivat tirozina koji se u melanocitima
oksidiše u crno-mrku zrnastu supstancu
pod kontrolom hormona hipofize i
nadbubrega.
Sinteza melanina u melanocitima
stimulisana je MSH hormonom hipofize,
estrogenima i UV zracima.
Normalna koža belca Normalna koža crnca
Albinizam
Kod naslednog defekta tirozinaze izostaje stvaranje
pigmenta u melanocitima
Albinisti imaju belu koţu i kosu, crvene duţice
Lokalni nedostatak melanina naziva se vitiligo ili
leukoderma u vidu mrljastih depigmentacija kod
oţiljaka ili kod različitih zapaljenskih bolesti (lues,
lepra).
Nedostatak melanina postoji kod fenilketonurije,
recesivno naslednog defekta fenilalanin oksidaze,
što blokira razgradnju fenilalanina u tirozin, koji je
potreban za sintezu melanina.
Albino sa roditeljima
Opšte povećanje količine melanina
Addisonova bolest
hemohromatoza
hronično trovanje arsenom
Lokalano povećanje
u trudnoći na mamilama, u predelu lineae
albae, na koţi lica kao smeĎe pege tipa
chloasma uterinum
kod pojedinih tumora jajnika koji produkuju
estrogene
kod multiple neurofibromatoze
kod različitih hroničnih nadrţaja
redgensko zračenje
hronični dermatitis
kod pigmentnih tumora
Melasma (“maska trudnoće”)
Ochronosis
Retko oboljenje u kome dolazi do nago-
milavanja pigmenta ohronoze, koji je
srodan melaninu.
Ovo se dešava kod alkaptonurije-
autosomno dominantni nasledni
nedostatak oksidaze homogentizinske
kiseline, koja se stvara iz fenilalanina i
tirozina.
Ochronosis
Homogentizinska kiselina se taloţi u
rskavici uva, grkljana, dušnika, rebara i
zglobova kao i u vezivnom tkivu tetiva,
dajući im crnkastu boju.
Klinički, mokraća je tamna (alkaptonurija),
a rskavica i koţa imaju tamniju boju.
Kasnije se moţe razviti teţak
degenerativni artritis.
Discopathy in ochronosis
(untreated specimen)
Discopathy in ochronosis
(macerated specimen)
Rib cartilage in ochronosis
Ochronosis pigment
(TEM) x 1000
Ochronosis pigment
(safranin) x 300
Aorta in ochronosis
Lipopigmenti
Lipopigmenti su ţuto-mrka fluorescentna
zrnca koja sadrţe proteine i teško rastvorljive
masti.
lipofuscin
ceroid
lipohrom
Lipofuscin “fuscus”-braon
ţućkastobaonkasti “pigment trošenja” ili
“pigment starenja”
pojava lipofuscina u ćeliji znak je
oštećenja ćelije slobodnim radikalima i
lipidne peroksidacije membrana organela
atrophia fusca myocardi
atrophia fusca hepatis
nadbubreţne ţlezde, semene kesice,
glatki i porečnoprugasti mišići
Smeđa atrofija srca
Histološki
ţućkasto-braonkast, sitno zrnast
pigment, sa karakterističnim
rasporedom zrnaca oko polova
jedara
Lipofuscin u hepatocitima centralne zone
Atrophia fusca myocardii
Ceroid
Ţućkast do ţućkasto-mrk pigment koji
nastaje iz fagocitovanih nezasićenih
masnih materija.
Javlja se u cirotičnoj jetri, naročito kod
hemohromatoze
U miokardu kod kod teških hipovitaminoza
Lipohrom
Ţućkast pigment koji se normalno
nalazi u ţutom telu, testisu, kori
nadbubreţne ţlezde i masnom
tkivu
Hemoglobinogeni pigementi
Hemoglobin moţe proći kroz glomerulski
filter kod akutne hemolize, posle
transfuzije neodgovarajuće krvne grupe,
kod dejstva hemolizirajućih imunskih
kompleksa, kod nekih trovanja.
U ovim slučajevima pojavljuje se u vidu
mrkocrvenih zrnaca u epitelu bubrega i u
lumenu tubula u vidu hijalinih cilindara.
Mioglobin
Pojavljuje se kod akutne miolize, najčešće
u Crush sindromu.
Nalazi se u vidu cilindara u lumenu tubula i
u obliku reapsorbovanih kapljica u epitelu
savijenih kanalića bubrega
Hematin
Moţe nastati iz hemoglobina pod dejstvom
HCl u ţelucu.
Posle masivne hemolize pojavljuje se u
epitelu bubreţnih tubula u vidu ţuto-mrkih
zrnaca
Hematin u želucu
Malarični pigment
hematozoidin ili malarični pigment stvara
se iz hemoglobina pod dejstvom
plasmodium malariae
Javlja se u vidu crnih zrnaca i gomilica u
makrofagima mnogih organa, a najčešće u
jetri, slezini i limfnim nodusima.
Hematozoidin in liver (HE x400)
Formalinski pigment
nastaje delovanjem formalina pri čemu se
hemoglobin pretvara u crni pigment.
pri histološkoj analizi treba ga prepoznati
kao artefakt
Hematoidin
formira se u centru većih ognjišta
krvavljenja ili infarkta, gde eritrociti nemaju
kontakt sa ţivim ćelijama
hemogobin se raspada sa odvajanjem
gvoţĎa pri čemu se stvaraju gomilice
mrkocrvenih kristala ili iglica
Hematoidin
(HE) x 150
Hemosiderin
To je najvaţniji pigment koji sadrţi gvoţĎe.
Pigment gvoţĎa javlja se u obliku ţuto-
mrkih zrnaca u ćelijama parenhima.
Daje reakciju berlinskim plavim (Perls-ova
reakcija)
Taloţenje hemosiderina moţe se javiti
lokalno ili generalizovano.
Lokalna hemosideroza
Predstavlja taloţenje hemosiderina u
makrofagima u oblastima krvavljenja,
hemoragičnim infarktima, kod hroničnog
zastoja u plućima
Haemosiderosis pulmonis
Generalizovana hemosideroza
(haemochromatosis)
Organizam je prezasićen gvoţĎem koje je
istaloţeno u vidu zrnaca u mnogim
organima.
Primarna hemosideroza (bronzani dijabetes)
nastaje usled povećane resorpcije gvoţĎa iz
hrane do 50 puta. Bolest se nasleĎuje a
bolesnici imaju nedostatak gastroferina koji
vezuje gvoţĎe i reguliše njegovu resorpciju u
tankom crevu. GvoţĎe se najviše taloţi u
jetri, pankreasu, koţi i miokardu.
Sekundarna hemosideroza
nastaje kod transfuzije krvi (ovi eritrociti
imaju kratak vek, brţe se raspadaju pa se
kod ponovljenih transfuzija oslobaĎa veća
količina gvoţĎa), hemolitičke anemije,
povećane apsorpcije gvoţĎa u hroničnom
alkoholizmu ili kod hronične terapije
gvoţĎem.
Hepatocytes in hemochromatosis
(iron stain) x 200
Liver in hemochromatosis
Pigment cirrhosis
(iron stain) x 100
Normal pancreas “Rusty” pancreas
Pancreas in hemochromatosis
(iron stain) x 100
Bilirubin Bilirubin je ţučni pigment, normalni proizvod razgradnje
hemoglobina.
On se stvara razgradnjom eritrocita u slezini i Kupffer-ovim
ćelijama. U jetri se konjuguje i prelazi u ţuč i zajedno sa
ţuči odlazi u creva gde se menja u urobilin i biliverdin.
Povećanje bilirubina u serumu dovodi do ikterusa kada
ţučna boja prelazi u krv i dospeva u sve organe
prebojavajući ih u ţuto.
Prema lokalizaciji osnovnih poremećaja, ikterus delimo na :
prehepatični ikterus
hepatični ikterus
posthepatični ikterus
@UTICA I HOLESTAZA
HEREDITARNE HIPERBILIRUBINEMIJE
NEKONJUGOVANE
Crigler-Najjar sindrom tip I : autosomno recesivno; odsutna bilirubin UGT (uridin difosfat-glukuronosiltransferaza) aktivnost; kanalikularna holestaza; fatalna u neonatusnom periodu.
Crigler-Najjar sindrom tip II : autosomno dominantno; smawena bilirubin UGT aktivnost; jetra normalnog izgleda; klini~ka slika uglavnom blaga, retko mo`e nastati kern icterus.
Gilibert-ov sindrom: autosomno dominantno; smawena bilirubinska UGT aktivnost sa smawenim prihvatawem bilirubina u jetri; jetra normalnog izgleda, klini~ki bezazleno (bilirubinemija u fizi~kom naporu, pri iscrpqenosti, pothrawenosti i td).
KOWUGOVANE
Dubin-Johnson sindrom: autosomno recesivno; o{te}ena bilijarna ekskrecija bilirubin glukoronidaze, kanalikularno membranski defekt preno{ewa; u jetri pigmentne citoplazmatske globule, epinefrinski metaboliti; klini~ki bezazlen.
Rotor-ov sindrom: autosomno recesivan; smaweno prihvatawe i zadr`avawe i smawena bilijarna ekskrecija; jetra normalnog izgleda; klini~ki bezazlen.
Dubin-Johnson sindrom
Pigmentum biliare in hepate
Biliary tract lithiasis most often begins with a calculus (stone) in the gallbladder.
A small enough calculus (or part of a calculus) may become impacted in the neck
of the gallbladder or cystic duct, producing acute cholecystitis. The stone may
travel further down into the common bile duct, and impaction in this duct
(choledocholithiasis) may produce obstruction with jaundice. The stone may
travel further down and, near the ampulla, obstruct the pancreatic duct, leading to
acute pancreatitis. The stone may pass through the ampulla and out into the
duodenum.
Liver in cholestasis
Cholestatic liver cirrhosis
Ekstrahepatična holestaza
Интрахепатична холестаза
Žutica
Normalna jetra Jetra kod žutice
Cholemic nephrosis
(HE) x 150
Normal kidney Cholemic nephrosis
NEORGANSKI EGZOGENI
PIGMENTI
Ovi pigmenti dospevaju u telo raznim putevima:
udisanjem
injekcijama
preko povreda
peroralno
Ovi pigmenti nalaze se u lizozomima ćelija
parenhima i makrofagima.
Pigment uglja
Unosi se u organizam udahnutim
vazduhom u obliku čestica ugljene
prašine, pa dolazi do crne pigmentacije
pluća i regionalnih limfnih čvorova. Ova
pojava se označava kao antrakoza.
Antrakoza pluća
Antrakoza pluća
Pigmenti koji sadrže srebro (argyrosis)
Mogu se pojaviti kod dugotrajne upotrebe
preparata koji sadrţe srebro. Njihovo
prisustvo uzrokuje tamno-sivu boju koţe,
bubrega, jetre, ali ne dovodi do oštećenja
ćelija.
Olovni pigment (plumbisam)
Javlja se kod molera i farbara, zbog
prisustva olova u bojama. Tom prilikom
vidi se zelenkasto-crni pigment u ćelijama
mezenhima gingiva u vidu olovne ivice ili
ruba.
Gingiva in amalgam carrier(HE) x 150
Gingiva in amalgam carrier
Taloženje bakra
Dešava se u jetri što dovodi do ciroze
(Morbus Wilson-hepato-cerebro-
lentikularna degeneracija). Radi se o
naslednom poremećaju metabolizma
bakra, sa defektom sinteze serumske
belančevine ceruloplazmina koji vezuje
bakar.
Liver cirrhosis in Wilson’s disease
Copper storage in the liver
(copper stain) x 300
Wilson’s hepatitis
HE x 100
Wilson’s hepatitis
HE x 100
Kayser-Fleischer corneal ring
Tetoviranje kože
tuš, cinober (crveni ţivin sullfid, kaolin)
taloţe se u dermalnim makrofagima ili se
apsorbuju na vlakna vezivnog tkiva.
top related