Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la clinique Pr. Dominique Drapier Rennes.
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Antipsychotiques chez les sujets agés : de la pharmacologie à la
clinique
Pr. Dominique DrapierRennes
Historique
• 1954, Rhône Poulenc fabrique un anti-parasitaire, la phénotiazine (largactil)
• Changement radical du délire mais apparition de syndromes parkinsoniens
• Pétrification qui saisit le nerf = neuroleptique• Par blocage des récepteurs D2
Effets pharmacologiques des NRL
• En rapport avec le blocage dopaminergique D2 au niveau méso-limbique : le contrôle des symptômes
positifs au niveau meso-cortical: production de symptômes
négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs au niveau nigro-strié : akinésie, tremblements, dyskinésies
précoces ou tardives au niveau hypothalamo-hypophysaire: augmentation de la
prolactine à l ’origine de galactorrhée et aménorrhée
Autres effets pharmacologiques
• Blocage des récepteurs H1: sédation et prise de poids
• Blocage des récepteurs alpha1adrénergiques: hypoTa
• Blocage des récepteurs muscariniques M1: bouche sèche,
constipation, mydriase, tachycardie (périphérique) et
troubles de mémoire, confusion (centraux)
• Blocage des récepteurs 5-Ht: prise de poids, stimulation
de l’appétit
Émergence des APA
• Ce qui n’est pas résolu avec les NLP conventionnels c’est
L’existence de résistancesLes syndromes extra-pyramidauxL’hyperprolactinémieLe traitement des signes négatifs qui reste
difficile
Peut-on définir l’atypicite pharmacologique d’un antipsychotique ?
Concept d’antipsychotique atypique
• Types d’interactions avec les récepteurs
– Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A
– Concept de dissociation rapide
– Capacité d’interagir avec le glutamate
Activité antagoniste concomitante sur d’autres récepteurs: 5-HT2A
Intérêt du blocage 5 HT-2
• Dans les noyaux nigro-striés où le blocage
dopaminergique induit des syndromes extra-pyramidaux il
existe en pré-synaptique des récepteurs dopaminergiques
mais aussi des récepteurs sérotoninergiques de type 5-
HT2 dont la stimulation freine le fonctionnement
dopaminergique
• Donc les antagonistes 5-HT2 vont induire moins voire pas d’effet extra-pyramidaux
• Leurs propriétés sont Antidopaminergique D2 meso-limbique recherché Anti-D2 nigro-strié, tempéré par un blocage 5-HT2A Anti-D2 hypothalmo-hypophysaire tempéré par le blocage
5-HT2A Anti-D2 mesocortical possiblement responsable pour une
part des symptômes négatifs tempérés par le blocage 5-HT 2A
Ratio des log d’affinité pour les récepteurs D2 et 5HT2
Richelson E., J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 10):5-14
clozapine 1.29quétiapine 1.23rispéridone 1.17amoxapine 1.16ziprasidone 1.15sertindole 1.15chlorpromazine 1.15olanzapine 1.15loxapine 1.14thioridazine 1.01fluphénazine 0.85halopéridol 0.84
Affinité pour les récepteurs 5-HT2 Rapport 5-HT2/ D2
Activité antagoniste 5-HT2A
Kapur, 2001, AJP
Concept de dissociation rapide
Concept de dissociation rapide• Ce concept est défini par
– K on: constante association– K off: constante de dissociation
• L’affinité est le rapport Kon/koff• Faible affinité = dissociation rapide• Nécessaire et suffisant pour définir l’atypicité selon
Kapur et al (2001)
K on K off
D+R DR D+R
Equilibre dynamique
Concept de dissociation rapide
• Les APA montrent une occupation des récepteurs D2 importante 2 heures après administration (60%) et de 20% 12 heures plus tard.
• Les APA sont donc caractérisés par leur capacité à libérer le récepteur rapidement
Seeman P., Can J Psychiatry. 2002;47(1):27-38
Temps nécessaire pour que 50% de l'AP se détache du récepteur (récepteurs D2 humains transfectés)
Coefficient de dissociation du récepteur D2
Conséquences de la dissociation rapide
• Les activités cognitives sont sous-tendues par une sécrétion phasique de la dopamine endogène
• La clozapine est capable de libérer le récepteur pour laisser passer une partie de la dopamine pour exécuter la fonction
• L’halopéridol ne se déplace pas
Kapur et al, 2001
Interactions avec le système glutamaterique
Glutamate et dopamine
• Perturbation des interactions entre voies glutamatergiques et dopaminergiques dans les voies mesolimbiques et mesocorticales
• Les antagonistes des récepteurs NMDA– Ont des effets psychomimétiques– Corrigés par les antipyschotiques atypiques– Mais pas par les neuroleptiques conventionnels
Lieberman JA, CNS sprectr 2007
Transposition de ces données pharmacologiques dans le domaine clinique, en particulier chez le sujet
âgé ?
Cumings, 2008
Sujet âgé
• 26 000 références• 900 publications par an depuis dix ans• Des reviews difficiles car variables sur le plan
méthodologique
• Beaucoup de données contradictoires
Exemple : tolérance des APA ?
• Ballard, 2009; Zheng, 2009– Syndrome extra pyramidal– Oedeme– Infection pulmonaires– Syndrome métabolique
• Ballard, 2006; Kenedy, 2005– Accélération de la détérioration cognitive
• Non confirmé par Livingston , 2007
Exemple : tolérance des APA ?
• Wooltorton, 2002, 2004, Schneider, 2006– Augmentation du risque cerebro vasculaire
• Schneider, 2005; Rossom, 2010– Augmentation du risque de mortalité cerebro vasculaire– Surtout Olanzapine et Risperidone
• US FDA émet une mise en garde aux vues de ces résultats– Risques supérieurs aux bénéfices comportementaux
• Fin de l’histoire ?
Exemple : tolérance des APA ?
• Risque identique pour l’utilisation des neuroleptiques de première génération (Schneider, 1990; Wang, 2005)
• Les résultats, malgré les recommandations de la FDA restent controversés
• Beaucoup d’autres études n’ont pas réussi à démontrer l’imputabilité des APA et des NRL dans une majoration d’accident vasculaires cérébraux ( Herrman, 2004; Gill, 2005; Finkel, 2005, Lipeoti, 2005 et 2006)
Différentes cibles thérapeutiques
Pas de réel design pour mettre en évidence les effets indésirables
Méthodologie qui favorise le placebo
Manque de puissance statistique
Maher et al JAMA 2011
Trifiro et al , review pharmacology research, 2009 APA/NRL:SUJET AGE
• Malgré des différences pharmacologiques notables, il est difficile de mettre en évidence des différences d’efficacité clinique– Cibles thérapeutiques ?– Faibles doses
• Les auteurs recommandent d’examiner les situations au cas par cas !– Recommandations habituelles
52 experts américains
Proprités cliniques des APA
Etoile de liège
Anti-délirant
Anti-autistique
Anti-agressif
Anti-maniaque
Sédatif
Quetiapine ?
antidélirant
antimaniaque
extrapyramidal
sédatif
Anti autistique anxiolyse
Risperidone ?
antidélirant
antimaniaque
extrapyramidal
sédatif
Anti autistique anxiolyse
Olanzapine ?
antidélirant
antimaniaque
extrapyramidal
sédatif
Anti autistique anxiolyse
Conclusion
• Publications multiples, synthèse compliquée
• Différences pharmcologiques
• Préciser les cibles cliniques
• Qu’attend-on de cette prescription ?
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