ANALGÉSICOS Y ANTIPÉTICOS
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QUIMICA MEDICINAL
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ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS
MSc. Gloria María HerreraMayo 2013
DOLOR
Experiencia sensorial y emocional
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desagradable asociada a un daño
actual o potencial de los tejidos,
o descrita en términos de ese daño.”
(International Association for the Study of Pain, 1986)
Umbral del dolor
Conducta dolorosa
Sufrimiento
Page 3
Percepción
Nocicepción
Mediadores que pueden causar dolor después del daño tisular
Evento Nocivo
Daño en tejido
Liberación de:H+ (pH < 6)
Formación de Quininas(Bradiquininas)
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H+ (pH < 6)K+ (< 20 mmol/L)AcetilcolinaSerotoninaHistamina
(Bradiquininas)
Prostaglandinas
Estímulo receptor
Dolor Crónico
Dolor Inicial
Duración• Agudo• Crónico
Patogenia• Neuropático• Nociceptivo• Psicógeno
Localización • Somático• Visceral
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La inflamación es una respuesta de carácter protector
Cuyo objetivo final es liberar al organismo de la causa inicial de la lesión celular y de sus consecuencias
La respuesta inflamatoria está muy relacionada Con el proceso de
reparación
La inflamación
Destruir
AtenuarCadena
de
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inflamación es útil
Atenuar
Mantener localizado el agente patógeno
de eventos
Curan y reconstruyen el tejido lesionado
Agresión Tisular
Daño Tisular
Liberación de Mediadores
Emigración Linfocitarias
Proliferación
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Liberación de Mediadores
Exudación Estimulo receptores - Dolor
Disfunción Vascular local
Enrojecimiento
Hipotermia
SudoraciónDisfunción Dolor
Proliferación Celular
Reacción en cadena de la termorregulación
Pirógeno Exógeno
Fagocitos
Interleucina - 1
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Centro Regulatorio
Prostaglandina
AMPc
Fiebre
Producción de Calor Liberación de Calor
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OPIOACEOS CLA
SIF
ICA
CIO
N
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ANALGÉSICOS
AINESCOADYUVANTES
CLA
SIF
ICA
CIO
N
I. Derivados Fenantrénico
(grupo de la morfina)
Morfina, Codeína, Tebaína, Heroína,
Diacetilmorfina (derivado sintético de la
morfina
II. Derivados
Bencilisoquinolínicos
Pavaverina, Noscapina
III. Grupo de la Mepiridina Meperidina, (Demerol), Fentanilo,
Difenoxilato, Loperamida
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Difenoxilato, Loperamida
IV. Grupo de la Metadona Metadona, Dextropropoxifeno,
Dextrometorfano
V. Grupo de los Agonistas –
Antagonistas
Pentazocina, Nalbufina, Butorfanol,
Buprenorfina, Tramadol, Levalorfan
VI. Antagonistas de los opiáceos Nalorfina, Naloxona, Naltrexona.
VII. Agonistas Morfina, codeína, metadona, oxicodona,
meperidina, fentanil, sufentanil, alfentanil
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Principales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioidesPrincipales estructuras de los analgésicos opioides
N CH3 N CH2
OH
CH CH2N
C C
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
Page 13
OOH OH
(-) Morfina
OOH O
Naloxona
OOH OCH3CH3OH
Buprenorfina
El prototipo de los analgésicos opioides es la Morfina,principal alcaloide obtenido de la amapola del opio(Papaver somniferum). La Morfina se aisló comoalcaloide puro por un farmacéutico alemán en 1803. Elisómero Levorotatorio de la morfina es el que presentaactividad, el isómero dextrorotatorio es inactivo
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OOH OH
NCH3
OOH OH
N CH3
AB
C
D
E
(+) Morfina (-) Morfina
1
2
3 4 5 6
7
8
910
1114
17
actividad, el isómero dextrorotatorio es inactivo
OOH OH
N CH3
AB
C
D
E
(-) Morfina
1
2
3 4 5 6
7
8
910
1114
17
• La estructura de la Morfina es un pentaciclíco rígido, que consta de un anillo de benceno (A); dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturado (B Y C); un anillo piperidina (D); y un anillo dihidrofurano (E).
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(-) Morfinaun anillo dihidrofurano (E).
• Posee dos grupos funcionales OH; un OH fenólico en el C3
(pKa 9.9) y un OH alílico en el C6
• Un enlace éter entre el C4 y el C5
• Una insaturación entre el C7 y C8
• Una función básica de una amina terciaria en la posición 17
• Posee 5 centros quirales (C5, C6, C9, C13 y C14),
N CH3
AB
C
D
E
1
2
3
7
8
910
1114
17
Page 16
(C5, C6, C9, C13 y C14), exhibiendo la Morfina un alto grado de estéreo selectividaden la acción analgésica. Solamente la (-) Morfina, es activa
OOH OH
CE
(-) Morfina
3 4 5 6
N CH3
AB
C
D
E
1
2
3 4 5 6
7
8
910
1114
17Nitrogeno, Amina terciaria
Enlace insaturado aliciclico
Grupo Hidroxilo, alcoholico
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OOH OH
E
(-) Morfina
3 4 5 6 Grupo Hidroxilo, alcoholico
Grupo Hidroxilo, fenólico
Puente eter
OH
NOxidación Eterificación
Aumento de
Saturación Aumenta la potencia
Relación estructura - actividad analgesica de la Morfina
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O
OH
N EterificaciónAumento de la potencia
Eterificación Disminuye la potencia
Grupo Voluminoso Antagonosta
Desmetilación Disminuye la potencia
Las drogas analgésicas antipiréticas antiinflamatorias
no esteroides (AINEs) son un grupo de agentes de
estructura química diferenteque tienen como efecto
primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a
AINES
Page 19
primario inhibir la síntesis de prostaglandinas, a
través de la inhibición de la enzima cicloxigenasa.
Estas drogas comparten Acciones Farmacológicas y
efectos indeseables semejantes.
La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga
con la cual los distintos agentes son comparados.
Debido a esto también son llamadas drogas ”tipo
aspirina”; otra denominación común para este
grupo de agentes es el de “AINEs” o drogas
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“anticicloxigenasa” debido a que inhiben esta
enzima, responsable de la síntesis de
prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la
producción de fiebre, dolor e inflamación.
COX 1 COX 2
Ulcera gástrica Reduce inflamación
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Sangrado
Insuficiencia renal aguda
inflamación
Reduce el dolor
Reduce la Fiebre
AINES: ANTIPLAQUETARIOS. Disminuye la capacidad de coagulación de la sangre
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Page 23
Page 24
CLASIFICACIÓN
Page 25
CLASIFICACIÓN
Pueden dividirse en 8 grupos en base a su grupo químico:1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más
tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona(metamizol).
2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido flufenámico,
CLASIFICACION DE LOS AINEs
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Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur)
3. Derivados del ácido acético:a) Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco.b) Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco.
4. Derivados del ácido arilpropiónico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, piroprofeno, ketoprofeno.
5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): piroxicam, meloxicam. etc.
6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina.
7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol
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7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, pero con poca actividad antiinflamatoria
8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs(Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib).
Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero no antiinflamatorios.
Grupo Farmacológico Fármaco prototipo
ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico
Enólicos
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Acético
Indolacético Indometacina
Pirrolacético Ketorolaco
Fenilacético Diclofenaco
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Piranoindolacético Etodolaco
Propiónico Naproxeno
Antranílico Ácido mefenámico
Nicotínico Clonixina
NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
COOH
OCOCH 3
Necesario para la act. antiinflamatoria
Parte activa de la molécula que se une al COX
Aspirina
RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD
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OH
COOH
F F
Parte activa de la molécula
Aumenta la t 1/2
Aspirina
Diflunisal
H3CO
N
CO Cl
CH3
CH3COOH
En la indometacina, el carboxilo es necesario para la actividad antiinflamatoria. Es uno de los aines de mayor potencia.El grupo arilacilo es clave para el incremento de su actividad, y es mucho mayor con la presencia del cloro en posición para.
NH
COOH
Cl Cl
En el –acido meclofenámico, el Nitrógeno potencia la actividad antiinflamatoria, y así mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor
Page 30
Cl Cl
CH3
mismo el cloro y el metilo adyacente le da mayor actividad general a la molécula
CHCOOH(CH)3CHCH2
CH3 El Ibuprofeno, además del grupo carboxilo presenta un metilo en posición alfa, lo cual eleva considerablemente su potencia antiinflamatoria
En el Naproxeno, el grupo metoxi incrementa su actividad antiinflamatoria y el tiempo de vida media
OH
NHCOCH3
No es considerado AINEs propiamente dichos, porque su acción antiinflamatoria es mínima o nula, Solo presentan acción analgésica y antipirética.El Paracetamol, el grupo acetilo es el sitio de acción farmacológica y el oxhidrilo es importante para la
CHCOOH
CH3
H3CO
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CH3 N
CH2
SO3Na
C C
C NH
CH3
N
O
NHCOCH3 farmacológica y el oxhidrilo es importante para la solubilidad.
En el Metamizol, se postula que el átomo de Nitrógeno terciario que está unido al fenil, es el lugar de acción farmacológica.Por ser insoluble, se asocia a sales como el sodio a través del grupo sulfato, para aumentar la solubilidad y de esta manera ser utilizado por vía parenteral
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SALICILATOS:
Page 33
ASPIRINA:
SINTESIS
COOH
OH
+ (CH 3CO) 2O-CH 3COOH
COOH
OCOCH 3
Acido SalicílicoAnhidrido acético
Aspirina
SALSALATE:
Page 34
SALSALATE:
SINTESIS
COOH
OH HOOC
OH
+SOCl2
Cloruro de tionilo
-H2O
O C
OCOOH OH
SalsalateAcido Salicílico 2 moles
SALICILATO DE SODIO:
SINTESIS
2
COOH
OH
+ Na2CO3 2
COONa
OH
+ H2O + CO2
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Acido Saliciílico Salicilato de Sodio
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL:
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN):
SINTESIS
OH O H O H
(CH 3CO) 2O
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NO 2 NH2 NHCOCH 3
3 2
Anhidrido acético
+CH 3COOH
Acido acético glacial
Paracetam olp-Nitrofenol p-am inofenol
Reducción
DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO
•INDOLACETICO: SINTESIS DE LA INDOMETACINA
N H 2
H 3CO
N+
H 3CO
N.Cl NHNH 2
H 3CO
H 3CO
NHN
C CH 3
CH 2H 3CO
NH 2
NH 2
CH 3
NaNO 2 /HCl
0 - 5º
Na 2SO 3
Sulfito de Sodio (R educc ión)
M etil levulinato
S intes is Indol-F isher
Reorganizar
p-m etoxi-fen il-h idracina
p-m etoxi-fen il-c loruro de d iazonop-anisid ina
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CH 2
CH 2
COOH
H 3CO CH 3
CH 2
COOCH 3
H 3CO
N
CO C l
CH 3
CH 3COOH
NH
H 3CO
CH 3
CH 3COOH
( i) H id ro lis is
( ii) Esterificación para el ester t-bu til
( iii) Acic lación con c loru ro de benzoilo
(iv) D esbutilación
p-c loru ros derivados
Indometacina
C ic lación
-NH 3
A H idrazonaA Exam ina
•ARILACETICO:
O
CH2NaOC
NH
Cl
C
O
NCH COOH
CH3
CH3 N
O
Page 38
NH
Cl
Diclofenac Sodico
C NCH2COOHCH3
Tolmetin
N
COOH
Ketorolac
NH
Cl Cl
NCOCOCl
Cl ClN
Cl Cl
O
O
ClCOCOCl
Et3N, CH2Cl2
AlCl3
1, 2 - dicloroetano
Sintesis del Diclofenac Sódico
Page 39
N
Cl Cl
O
CH2COO-Na
+
NH
Cl Cl
1) NH2NH2/KOH
Etilenglicol / ∆
2) H3O+
NaOH
H2O / ∆
Diclofenac Sódico
NH2
ClCl
NHAc
Cl Cl
NAc
ClCl
H O
Ac2O
Bromobenceno
NaOH
H2O / ∆
ClCH COCl
K2CO3 / ∆
SNRAr, Cu
Sintesis del Diclofenac Sódico
Page 40
NH
ClClN
ClCl
COCH 2ClN
Cl Cl
O
CH2COO-Na
+
NH
Cl Cl
ClCH2COCl
Et3N, CH2ClAlCl3
160 °C 2h
NaOH
H2O / ∆Diclofenac Sódico
DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO
CHCOOH(CH)3CHCH2
CH3
CH3O
CHCOOH
CH3
O
CHCOOH
CH3
Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno
Page 41
C
CHCOOH
CH3
O
N
O
CH2CH2COOH
O CH COOH
CH3
F
Ketoprofeno
Oxaprozina Flurbiprofeno
SINTESIS DEL NAPROXENO
H3CO H3CO
C CH3
O
(CH3CO)2O
6-Metoxinaftaleno
Acilación
2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
(i) Reacción Kindler Wilgerodt
(ii) Esterificación
(iii) Alquilación
(iv) Hidrolisis
Page 42
CHCOOH
CH3
H3CO
(iv) Hidrolisis
(+-)-Naproxeno
CH 2COOHCH3
CH3 CH3
CH3
CH 2COOEt
CH3
CH3 COOEt
H
COOEt
CH3
COOEt
CH3
COOH
COO3Et2
EtO; EtOH
EtOH
H2SO4
Ibufenac
Sintesis del Ibuprofeno
Page 43
CH3
CH3 COOEt3
CH3
CH3 H
CH3
H3O+ / ∆
- CO2
EtO- , EtOH
Metil
Ibuprofeno
PIRAZOLONAS:
NN
CH3O HOCH2SO2NaN
NCH3O N
NCH3O
H C
(CH3)2SO4
SINTESIS DIPIRONA
Page 44
NH2 CH3
Bisulfito de Sodio y formaldehido NaSO2CH2NH CH3 N CH3
NaSO2CH2
H3C
DipironaMelubrin
Dimetilsulfato
DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO:
CO2H
NH
CH3
CO2H
NH
CH3
Page 45
CH3
CH3
CH3
CF3
Acido Mefenámico Acido Flufenámico
COOH
Cl +NH2
CH3 CH3
Condensación
K2CO3
-HCl
NH
COOK
CH3 CH3
Sal potásica del ácido mefenámicoo-cloro-acido benzoico 2,3-Xyledina
SINTESIS DEL ACIDO MEFENÁMICO
Page 46
NH
COOH
CH3 CH3
HCl
Acido Mefenámico
2,3-Xyledina
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