Adrian Schuster Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus.
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Adrian Schuster
Insulin
biologische, physiologische und medizinische Grundlagen
Diabetes mellitus
2
Inhaltsübersicht
Allgemeines- Geschichte- Insulinproduktion - chemischer Aufbau- Insulinrezeptor- Wirkmechanismen- Regelung- Pathologie
Modellierung- Glucose-Transporter (GluT)- ER und PM (SERCA-Pumpe)In
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Diabetes mellitus- Ätiologie- Risikofaktoren- Einteilung- Diabetesdiagnostik- diabetische Folgeerkrankungen- Diabetestherapie
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Geschichte
1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus)
400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta)
20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus)
1869 Beschreibung der Pankreas-Inselzellen (Paul Langerhans)
1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer)
1926 Darstellung, Isolierung von Insulin
1982 r-DNA für Humaninsulin
1983 Zulassung für rh-Insulinteils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics
teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics
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Insulinproduktion
Pankreas- Langerhanssche Inseln
• ß-Zellen
zytoplasmatische Speichervesikel
Exocytose in Blutkapillaren
biologische Halbwertszeit: 6-10 min
Speicherung von 150-250 IE im Pankreas
tägliche Abgabe von 20-40 IEAll
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BauchspeicheldrüseA
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Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
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PankreasA
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Nahaufnahme
eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm
J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body
J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body
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1869 durch Paul Langerhans entdeckt
Langerhans´sche InselnA
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Durchmesser: 100–200 µm
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The BodyJ. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body
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Langerhans´sche Inselzellen
Zelltyp Produktα Glucagon 25%ß Insulin 60%δ Somatostatin 10%F Pankreatisches
Polypeptid2%
F
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Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999
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Proteohormon
Pre-Proinsulin: 11500 kDa
Proinsulin: 9000 kDa- Endoplasmatisches Retikulum- nicht biologisch aktiv
chemischer Aufbau des InsulinsA
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A-Kette: 21 Aminosäuren
zwei Disulfid-Brücken
B-Kette: 30 Aminosäuren- Golgi-Apparat
Molekulargewicht ca. 6000 kDa
chemischer Aufbau des InsulinsA
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Insulinrezeptor
Chromosom 19
Muskulatur
Fettgewebe
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M. Bakovic: Insulin and GlucagonM. Bakovic: Insulin and Glucagon
lili Yao: Insulin receptor signaling and actionslili Yao: Insulin receptor signaling and actions
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WirkmechanismenA
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insulinabhängige Aufnahme von Glc
Leber- Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige
Energiespeicherung)- Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse
Fettgewebe- Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige
Energiespeicherung)- Hemmung der Lipolyse
Muskulatur- Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und
Glykogen-Aufbau
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Wirkmechanismen
keine insulinabhängige Aufnahme von Glc- direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig
Nervenzellen
Blutgefäße
Herzmuskulatur
Nieren
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Blutzuckerregelung
Insulin-Ausschüttung- Glucose- Aminosäuren- Acetacetat- (Fettsäuren)
- Acetylcholin (autonomes Nervensystem)
- Glucagon (α-Zellen)- Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP- ACTH, Somatotropin (δ-Zellen)
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Insulinantagonisten- Glucagon- Corticoide- Katecholamine- Hypokaliämie
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BlutzuckerregelungA
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Insulin - Pathologie
Inselzellverlust- angeboren, genetisch- entzündlich
• viral• toxisch
periphere Insulinresistenz- >200 IE/Tag Insulin nötig- Bildung von Insulin-Antikörpern
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Insulin - Pathologie
Insulinom- benigner Inselzelltumor (ß-Zellen)- Hyperinsulinismus, Hypoglykämie
• vegetative Symptome• zentralnervöse Störungen• Adipositas
- extrem selten
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Diabetes mellitus
lat. mellitus: mit Honig versüßt
Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l
relativer oder absoluter Insulinmangel
Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechsel- ung von Glykogen, Fetten und Proteinen:
- metabolische Azidose- Glukosurie mit osmotischer Diurese
Hyperglykämie - HypoglykämieDia
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Einteilung
primär- Typ I- Typ II- MODY- MRDM- Schwangerschaft (4%)- ...
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sekundär- Pankreasverlust- Infektionen- Hämochromatose- Endokrinopathien- chemisch-toxisch- ...
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Diabetes mellitus I (IDDM)
Insulin-Dependent Diabetes Mellitus- Typ I - juvenil- Insulinmangeldiabetes
genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel
- Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung- gleichverteilt auf beide Geschlechter- vorrangiges Auftreten während der Pubertät- entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden
Zellen ("Insulitis")
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Diabetes mellitus I (Typen)
Typ Ia- vorrangig Kindesalter- Manifestation nach viralen Infekten
Typ Ib- bis 35. Lebensjahr- Insellzell-Antikörper- gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen
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Diabetes mellitus II (NIDDM)
Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus- Typ II - adult- Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes
gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz
- Deutschland: >5% der Bevölkerung- Frauen bevorzugt- Zunahme mit höherem Alter- Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion- weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.)
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Diabetes mellitus II (Typen)
Typ IIa- normalgewichtige Minderheit der Patienten
Typ IIb- übergewichtige Mehrheit der Patienten
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)- autosomale Vererbung- meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht- keine Insulintherapie notwendig
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Diabetes mellitus II (Pathogenese)D
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Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781-827
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Ätiologie
Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen
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Diabetes mellitus - RisikofaktorenD
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Typ 1 Typ 2
Mutter 3% 15%
Vater 6%
beide Eltern 30% 75%
Geschwister 5% 10%
nicht eineiiger Zwilling 20% 10%
eineiiger Zwilling 35% 90%
kein familiäres Auftreten 0,2%
BMI 23 (1,75m 70kg) 1x
BMI 28 (1,75m 86kg) 15x
BMI 34 (1,75m 104kg) 53xWill
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Typ
II
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Diabetesdiagnostik
Bestimmung von:- Glc (Blutplasma)
- HbA1C
- Insulin- C-Peptid- Auto-Antikörper
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300
200
100
Diabetes
Normal
1 2 3 h
Blutzuckerbestimmung
Oraler Glucose ToleranzTest
NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197
NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197
Mark Bothwell: Principles of Endocrinology Mark Bothwell: Principles of Endocrinology
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diabetische Folgeerkrankungen
Mikroangiopathie- Retinopathie- Nephropathie
Makroangiopathie- Arteriosklerose- Koronare Herzkrankheit
Polyneuropathie
Dermatopathie- diabetischer Fuß
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diabetische RetinopathieD
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MikroangiopathieHauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr)
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
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ArterioskleroseD
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MakroangiopathieHerzinfarktrisiko 5x Schlaganfallrisiko 3x
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: 0-914168-87-8
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diabetischer FußD
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Polyneuropathie
Mikroangiopathie
Dermatopathie
Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications
Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications
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Diabetestherapie
Ernährungsumstellung- Reduktion der Glucose-Aufnahme
Gewichtsreduktion
orale Antidiabetika (NIDDM)
Insulintherapie- Standard-Insulintherapie- Intensivierte Insulintherapie- Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)
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Intensivierte Insulintherapie
langwirksames Insulin als Basis
kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten
12:0006:00 18:00 24:00
Bolus
Basis
Pla
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Insu
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ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugsähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs
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Insulinpumpe
Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)
ca. 200.000 Anwender weltweit
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Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8
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zelluläre Modelle
Glucose
Beta cells
Glc
Ca2+Ca2+
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Insulin
-Cell
Insulin
Mod
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(figure 4.5 S. 85 )nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon
nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
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zelluläre Modelle
Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85)
- spannungsabhängige Ca2+-Kanäle- Glc -GluT
Mod
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http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.phphttp://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
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Glucose-Transporter (GluT)
passiver transmembranärer Transporter- Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb- Michaelis-Menten-Kinetik- langsamer als Kanal
Mod
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(fig
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3.1
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siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.
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GluT-Isotypen
GluT1, GluT3- alle Gewebe- basale
Glucoseaufnahme- 50.000 mal schneller
als einfache Diffusion
GluT2- Pankreas-ß-Zellen,
Leber
Mod
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siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.
siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.
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GluT4- Fettzellen, Muskelzellen- wichtigster insulinabhängiger Transporter- durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran- Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration
Glucose-Transporter (GLuT4)M
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K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, GlycolysisK.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis
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2 Ca 2+
Muskel-SERCA
membranedomain
cytosolic domain
Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca2+-ATPase
Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca2+-Konzentration
energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum
endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe)
Mod
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Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport
Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport
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SERCA-Pumpe
ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 )
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Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
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SERCA-Pumpe
Schema für zelluläre Modellierung(figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130)
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Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag
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vom Insulin zum Modell
Glucose
Beta cellsGlc
Ca2+Ca2+ Insulin
-Cell
12:0006:00 18:00 24:00
BolusBasis
Pla
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