8-1. Progression of CKD to CRF. Vladimir Dlin (rus)

Прогрессирование ХБП: механизмы, факторы

риска, стратегии лечения

Длин В.В., Конькова Н.Е.ФГБУ «Московский НИИ педиатрии

и детской хирургии», Москва, Россия

ИсторияКонцепция ХБП

была разработана в начале XXI века Национальным почечным фондом США (National Kidney Foundation) и опубликована в 2002 г. Разработка была продолжена экспертами Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) и KDIGO (Kidney Desease: Improving Global Outcomes)

Цель концепции: - раннее выявление заболеваний почек - замедление прогрессирования заболеваний

почек - снижение риска сердечно-сосудистых

осложнений - профилактика поражений почек - применение единых простых критериев и

универсальной классификации, позволяющей оценивать функции почек

- единая терминология

Актуальность проблемы

Высокая распространенность ХБП в мире:

1-5 стадии 12-15% популяции

3-5 стадии 6-8% популяции

Актуальность проблемы

Почечная смертность низка, так как основной причиной смерти считаются СС осложнения, а

роль заболевания почек как основного фактора развития сердечно-сосудистых осложнений

игнорируется.

Актуальность проблемы

Почечные факторы сердечно-сосудистого риска:

- альбуминурия/протеинурия - системное воспаление- оксидативный стресс - анемия- гипергомоцистеинемия

Смирнов А.В. и соавт., 2005

ЧАСТОТА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК(на 100 пациентов/год)

Заболевания почек

Инфарктмиокарда

Нарушение мозгового кровотока

Периф. васкулопатии

Атеро-склероз

Смерть от сердечно-

сосудистой патологии

ХБП - 1,6 7,6 6,9 14,1 5,5

ХБП+ 3,9 16,6 19,9 35,7 17,7

ХБП – хроническая болезнь почек

C.R.. Harper, 2008

ЧАСТОТА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ

ОТ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ

КФ (мл/мин/1,73 кв м)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

30 50 70 90 110 130

расчетная частота

КФ – клубочковая фильтрация Matthew R., 2005

СТРУКТУРА СМЕРТНОСТИ (%) БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ ХПН ПО ВОЗРАСТАМ (Российский Регистр заместительной почечной терапии, 1998-2007 гг.)

0

10

20

30

40

50

60

ССЗ инфекции онкология отказ отлечения

причинанеизвестна

прочее

<18лет 19-44 года 45-64 года >65лет

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

Основные маркеры повреждения почек,

позволяющие предполагать наличие ХБП

Маркер Замечания

Альбуминурия/протеинурия Стойкое повышение экскреции альбумина с мочой более 10 мг/сут (10 мг альбумина/г креатинина) – см. рекомендацию

Стойкие изменения в осадке мочи Эритроцитурия (гематурия), цилиндрурия, лейкоцитурия (пиурия)

Изменения почек при визуализирующих методах исследования

Аномалии развития почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров почек и др.

Изменения состава крови и мочи Изменения сывороточной и мочевой концентрации электролитов, нарушения КОС и др., в том числе, характерные для «синдрома канальцевой дисфункции» (синдром Фанкони, почечные тубулярные ацидозы, синдромы Барттера, и Гительмана, нефрогенный несахарный диабет и др.)

Стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м2

При отсутствии других маркеров повреждения почек

Патоморфологические изменения в ткани почек, выявленные при прижизненной нефробиопсии

Должны приниматься во внимания, изменения, несомненно, указывающие на «хронизацию» процесса (склеротические изменения почек,изменения мембран и др.)

Терминология

• ХБП – понятие наднозологическое и не отменяет нозологический подход и отражает наличие общих факторов риска развития и прогрессирования нефропатий различной природы.

• Для диагностики ХБП необходимо подтверждение наличия маркеров повреждения почек и/или сниженной СКФ менее 60 мл/мин при повторных исследованиях не менее 3-х месяцев.

Нормальная СКФ у детей и подростков

Возраст/пол Средняя СКФ ±σ

(мл/мин/1,73м2) 1 неделя 41 ± 15

2-8 неделя 66 ± 25

Более 8 недели 96 ± 22

2-12 лет 133 ± 27

13-21 год (м) 140 ± 30

13-21 год (д) 126 ± 22

Методы оценки СКФ

• Для оценки СКФ в широкой (амбулаторной) клинической практике следует применять значения этого показателя, полученные на основании расчетных формул (рСКФ), включающих пол, возраст, пациента и концентрацию креатинина в сыворотке крови.

• Клиренсовые методы, при необходимости точного определения СКФ у конкретного пациента, целесообразно использовать в условиях стационара.

Методы оценки СКФ• Простые способы расчета клиренса

креатинина или СКФ, позволяющие обходиться только измерениями сывороточных показателей без сбора суточной мочи:

1. применение формул Шварца, 2. применение формул Cockroft DW, Gault MH,

3. MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) 4. CKD-EPI метод оценки рСКФ как наиболее пригодный в амбулаторной клинической практике в настоящее время

Levey AS и соавт., 2000

Расчет СКФ у детей на основании креатинина крови и роста (формула

Шварца)

• СКФ (мл/мин/1,73м2)= [0,0484хРост (см)]/креатинин крови (ммоль/л)

• Для мальчиков старше 13 лет используется коэффициент 0,0616

Уравнения CKD-EPI, 2009 г., модификация 2011 г.

(фрагмент)

Раса Пол Креатинин крови,

мг/100 мл

Формула

Белые и остальные

Женский

≤ 0.7 144*(0.993) Age*Cr/0.7)-

0.328

Белые и остальные

Женский

> 0.7 144*(0.993)Age*Cr/0.7)-1.21

Белые и остальные

Мужской

≤ 0.9 141*(0.993) Age*Cr/0.9)-

0.412

Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ

(National Kidney Foundation KD, 2002 в модификации Смирнова

А.В. и соавт., 2008) Стадии Характеристика функции

почекУровень СКФ

мл/мин/1,73 м2

С1 Высокая и оптимальная >90

С2 Незначительно сниженная 60-89

С3а Умеренно сниженная 45-59

С3б Существенно сниженная 30-44

С4 Резко сниженная 15-29

С5 Терминальная почечная недостаточность

<15

Альбуминурия• Альбуминурия (норма до 10 мг/сут) -

кардинальная интегральная характеристика ХБП, а не только ее «маркер» [Смирнов А.В. и соавт.,2010] и отражает:

- повышение проницаемости клеточных мембран (размер-

селективность, заряд-селективность); - изменение транспортных процессов в проксимальных

канальцах; - повышение гемодинамической нагрузки на клубочек; - наличие системной и ренальной эндотелиальной дисфункции; - выраженность склерозирования гломерул и фиброзирования интерстиция почек, вследствие нарушений процессов транспорта белка в клубочках и канальцах с последующей активацией экспрессии профибротических цитокинов.

• Риски общей и сердечно-сосудистой смертности, развития ТПН, острого повреждения почек и прогрессирования ХБП существенно отличаются в зависимости от уровня мочевой экскреции альбумина в любом диапазоне СКФ

Стадии альбуминурии/протеинурии

(Levey A.S. и соавт., 2010 ) Стадии Характеристика функции

почекУровень

альбумина (мг/креатинин, г)

А0 Оптимальная <10А1 Повышенная 10-29А2 Высокая 30-299А3 Очень высокая 300-1999

А4 Нефротическая ≥2000

Термин ХБП должен указываться в диагнозе после описания нозологической формы и проявлений основного

почечного заболевания Примеры формулировки диагноза: • Аномалия развития почек: частичное удвоение

лоханки правой почки. ХБП С1А0

• Хронический обструктивный пиелонефрит. ПМР III ст., смешанный. Состояние после эндоскопической коррекции ПМР. ХБП С2А2

• Гипертензионный нефросклероз. ХБП С3аА1

• Фокально-сегментарный гломерулосклероз. Нефротический синдром. ХБП С3аА3

• IgA-нефропатия. Изолированный мочевой синдром. ХБП С1А3.

Классификация и характеристика основных факторов риска ХБП [Levey

A.S. и соавт., 2005]Типы Определение Описание

Факторы, повышающие восприимчивость

Увеличение восприимчивости почек к повреждению

Пожилой возраст, семейный анамнез по ХБП, снижение массы почечной паренхимы; низкий вес при рождении; расовые и этнические отличия

Факторы инициации ХПБ

Вызывают непосредственное повреждение почек

Диабет; высокое АД; аутоиммунные болезни; системные инфекции; инфекции мочевого тракта; мочевые камни; обструкция нижних МВП; лекарственная токсичность; наследственные болезни

Факторы прогрессирования ХБП

Способствуют прогрессированию повреждения почек и ускоряют темпы снижения почечной функции

Высокий уровень протеинурии; высокое АД; плохой контроль уровня гликемии при СД; дислипидемия, курение

Факторы терминальной стадии ХБП

Увеличение сопутствующей заболеваемости и смертности при ТПН

Низкая доза диализа (Kt/V); временный сосудистый доступ; низкий уровень альбумина; высокий уровень фосфора; позднее обращение

Факторы риска развития ХБП

Немодифицируемые

Модифицируемые

Пожилой возраст Диабет

Мужской пол Артериальная гипертензия

Исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении)

Аутоиммунные болезни

Расовые и этнические особенности

Хроническое воспаление/системные инфекции

Наследственные факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП)

Инфекции и конкременты мочевых путей

Обструкция нижних мочевых путей

Лекарственная токсичность

Высокое потребление белка

Дислипопротеидемия

Табакокурение

Ожирение/метаболический синдром

Гипергомоцистеинемия

Беременность

Факторы прогрессирования ХБПНемодифицируемы

еМодифицируемые

Пожилой возраст Персистирующая активность основного патологического процесса

Мужской пол Высокие уровни: - системного АД - протеинурии

Исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении)

Плохой метаболический контроль СД

Расовые и этнические особенности

Ожирение/метаболический синдром

Дислипопротеидемия

Табакокурение

Анемия

Метаболический ацидоз

Беременность

Нарушения кальций-фосфорного обмена (гиперпаратиреоз)

Высокобелковая диета и повышенное потребление натрия с пищей

ХБП - независимый фактор риска развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии

Группы риска по кардиоваскулярной патологии:• группа среднего риска - ХБП стадий

С1-С2 и альбуминурией А1;• группа высокого риска - ХБП стадий

С1-С2 и альбуминурией А2-А3 или ХБП стадии С3а, независимо от уровня альбуминурии/протеинурии;

• группа очень высокого риска - ХБП стадий С3Б – С5 независимо от уровня альбуминурии/протеинурии

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ С ХБП

Нефрогенные модифицируемые:•хроническое воспаление• анемия• метаболический ацидоз• гиперпаратиреоз• гипергомоцистеинемия (?)

Не модифицируемые :• пол, •возраст, •раса,• генетическая предрасположенность

Общие модифицируемые :• артериальная гипертензия• метаболические нарушения• эндотелиальная дисфункция

поражение сердца

атеросклероз

ЧАСТОТА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК

(ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

СРНС СА СА пр АДПКБ ТМА (ГУС) РН

АГ по методуКороткова

АГ при СМАД

%

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

СА – синдром Альпорта

АДПКБ – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь

ТМА (ГУС) – хроническая тромботическая микроангиопатия (гемолитико-

уремический синдром)

РН – рефлюкс-нефропатия

ОСОБЕННОСТИ РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

(ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0% 50% 100%

СРНС

СА

АДПКБ

ТМА(ГУС)

РН

ночная/ суточная АГ дневная АГ

0% 50% 100%

СРНС

СА

АДПКБ

ТМА(ГУС)

РН

диастолическая/ систоло-диастолическая АГ систолическая АГ

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

СА – синдром Альпорта

АДПКБ – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь

ТМА (ГУС) – хроническая тромботическая микроангиопатия (гемолитико-

уремический синдром)

РН – рефлюкс-нефропатия

ЧАСТОТА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ

ПРОГРЕССИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0

20

40

60

80

100

СРНС СА СА пр АДПКБ ТМА (ГУС) РН

ангиопатия сосудов сетчатки гипертрофия миокарда левого желудочка

17,4

30,4

11,8

44,4

62,5

33,323,1

4,5

40,0

28,6

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

СА – синдром Альпорта

АДПКБ – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь

ТМА (ГУС) – хроническая тромботическая микроангиопатия (гемолитико-

уремический синдром)

РН – рефлюкс-нефропатия

РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ СО СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫМ НЕФРОТИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

Показатели Гипертрофия миокарда левого

желудочка

Ангиопатия сосудов сетчатки

Длительность СРНС ≥ 4 лет

2,8 2,7

Выраженность АГ (явная)

9,7 0,56

Систоло-диастолическая АГ

2,1 7,2

Отсутствие антигипертензивной

терапии

2,3 9,2

RR>2,0 – высокий риск развития осложнений

Первичная профилактика ХБП

является устранение или минимизация факторов риска ее

развития:• диспансерное наблюдение

представителей групп риска;• рекомендации по контролю

модифицируемых факторов риска развития и прогрессирования ХБП;

• скрининг течения ХБП по СКФ и альбуминурии.

Вторичная профилактика ХБП

• замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция)

• предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция)

•

Коррекция общих факторов риска развития и прогрессирования почечной и кардиоваскулярной патологии, таких

как:

• метаболических и гемодинамических изменений,

• гликемии, • дислипидемии, • урикемии, • АГ, • анемии

Общие подходы к первичной и вторичной профилактике ХБП

Стадия Рекомендуемые мероприятия

Наличие факторов риска развития ХБП

Регулярный скрининг ХБП, мероприятия по снижению риска ее развития

С1 (нормальная функция) Диагностика и этиотропное лечение основного заболевания почек, коррекция общих патогенетических факторов риска ХБП с целью замедление темпов ее прогрессирования. Диагностика состояния ССС и коррекция терапии, контроль факторов риска развития и прогрессирования сердечнососудистых осложнений

С2 (начальное снижение) Мероприятия по стадии 1 + Оценка скорости прогрессирования и коррекция терапии

С3 А и В (умеренное снижение)

Мероприятия по стадии 2 + Выявление, профилактика и лечение системных осложнений дисфункции почек (анемия, дизэлектролитемия, ацидоз, гиперпаратиреоз, гипергомоцистеинемия и др)

С4 (выраженное снижение) Мероприятия по стадии 3 + Подготовка к заместительной почечной терапии

С5 (почечная недостаточность)

Заместительная почечная терапия (по показаниям) + Выявление, профилактика и лечение системных осложнений дисфункции почек

Назначение терапии оказывающей нефропротективное и

кардиопротективное действие:

• ингибиторы АПФ, • блокаторы АТ1-рецепторов, • блокаторы кальциевых каналов, • статины и др.

ЛЕЧЕНИЕ РЕНАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ПОЧЕК

С НЕФРОПРОТЕКТИВНЫМЭФФЕКТОМ

• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

• Блокаторы рецепторов АТII 1-го типа

• Блокаторы кальциевых каналов (недигидропиридиновые)?

БЕЗ НЕФРОПРОТЕКТИВНОГО

ЭФФЕКТА

• Бета-адреноблокаторы

• Диуретики

• Блокаторы кальциевых каналов (дигидропиридиновые)

Показания для назначения иАПФ и БРА у

пациентов с ХБП:

• При АГ для достижения целевых уровней артериального давления.

• При наличии альбуминурии/протеинурии А2-А3 степени даже при отсутствии артериальной гипертензии.

Антигипертензивная терапия

• Если не достигается целевой уровень АД на фоне применения иАПФ и БРА необходимо присоединение гипотензивных средств других фармакологических групп и диуретиков

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ, ПОДАВЛЯЮЩИХ АКТИВНОСТЬ РААС, У ДЕТЕЙ С

ПРОГРЕССИРУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0

20

40

60

80

100

СРНС СА СА пр АДПКБ ТМА (ГУС) РН

37,5

58,3

66,7

75,0

63,6

71,4

СРНС – стероидрезистентный нефротический синдром

СА – синдром Альпорта

АДПКБ – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь

ТМА (ГУС) – хроническая тромботическая микроангиопатия (гемолитико-

уремический синдром)

РН – рефлюкс-нефропатия

Антигипертензивная терапия

• Клиническим предиктором эффективности ренопротективного действия препаратов является частичная (суточная протеинурия <2,5 г/сут) или полная (суточная протеинурия <0,5 г/сут) ремиссия протеинурии через несколько недель или месяцев после начала приема медикаментов.

ДИНАМИКА ПРОТЕИНУРИИ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ АЛЬПОРТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕРАПИИ И-АПФ

(ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

на и-АПФ (n =

14)

без и-АПФ

(n = 8)

- Уменьшение протеинурии

- Прекращение нарастания протеинурии

- Замедление нарастания протеинурии

- Стабильная протеинурия

- Нарастание протеинурии

50%

14,3%7,1%

28,6%

12,5%

37,5%50%

Конькова Н..Е., 2011

ДИНАМИКА СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ У ДЕТЕЙ С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ ТЕЧЕНИЕМ СИНДРОМА

АЛЬПОРТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЕРАПИИ И-АПФ (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

на и-АПФ (n = 9) без и-АПФ

(n = 3)

33,3%

11,1%

33,3%

22,2%

100%

- увеличение СКФ

- стабильная СКФ

- замедление снижения СКФ

- снижение СКФ

Конькова Н.Е, 2011

ЧАСТОТА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ДЕТЕЙ СО СРНС НА ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

(ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0 20 40 60 80 100

ПЗ

ПЗ max

ЦсА

ЦсА+ПЗ

ММФ

ММФ+ПЗ

ЦФ+ПЗ

ПРОГРАФ

ПРОГРАФ+ПЗ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ СО СРНС В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОЛИЧЕСТВА

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

0102030405060708090

100

1 препарат 2 препарата 3 препарата

антигипертензивный эффект

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

АГ

МОНОТЕРАПИЯ

(и-АПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов к

АТ II)

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

И-АПФ+диуретик, и-АПФ+антагонист кальция,

и-АПФ+бета-адреноблокатор, антагонист кальция+диуретик и т.д.

ХРОНО

ТЕРАПИЯ

ХРОНОТЕРАПИЯ

СМАД позволяет:

Выявить пики подъемов АД

Рассчитать специальные коэффициенты: Т/Р - продолжительность антигипертензивного действия препарата, N/D - равномерность его действия в дневные и ночные часы ИНД - равномерность его действия в течение суток

Оптимизировать терапию

Уменьшить риск поражения органов-мишеней

ХРОНОТЕРАПИЯ (ФГБУ «МНИИ ПиДХ»)

• Антигипертензивная терапия капотеном у детей с гломерулонефритом (n = 13) без индивидуального подбора времени дачи препарата эффективна в 57% случаев.

• Равномерность действия препарата в течение дневного и ночного периодов достигалась у 45% детей, равномерность в течение суток – < 25%, а достаточная продолжительность антигипертензивного действия препарата – у 33% детей.

Бургал А., 2002

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

Эффективность антигипертензивной терапии под контролем СМАД у детей с ГН (нефротическая и смешанная формы)

Улучшение

Без динамики

Ухудшение

Бургал А., 2002

0

0,5

1

2 недели 4 недели

Значимость СМАД для контроля за равномерностью и продолжительностью действия гипотензивных препаратов

Равномерность в течение дня и ночи Равномерность в течение суток

Достаточная продолжительность действия

Бургал А., 2002

ЗаключениеТаким образом, коррекция общих факторов риска развития и прогрессирования почечной и кардиоваскулярной патологии с учетом модифицируемых факторов риска, проведение первичной и вторичной профилактики ХБП, в том числе и на ранних стадиях, при наличии только факторов риска формирования ХБП и с учетом стадии ХПБ, раннее назначение терапии оказывающей нефропротективное и кардиопротективное действие, в том числе и до развития артериальной гипертензии, достижение целевых уровней АД, особенно при контролировании его с помощью суточного мониторирования АД позволят достигнуть прогресса в предупреждении как развития, так и прогрессирования ХПБ.

Благодарим за внимание!