2 rancangan-dan-prinsip-dasar-penelitian

Rancangan dan Prinsip dasar

PenelitianFarmakoepidemiologi

Case report

Case series

Ecologic

Descriptive

Cohort

Case-control

Non-experimental

RCT

Experim ental

Analytic

Epidemiologic study designs

Hypothesis generating

Hypothesis strengthening

Hypothesis testing

CCEB

Prospective vs. Retrospective Studies

EventsUnder Study

Prospective Study

Time

Retrospective Study

CCEB

Options in Research Design

• Analytic Studies–Experimental Study

–Prospective Cohort Study

–Retrospective Cohort Study

–Case-Control Study

• Descriptive Studies–Analyses of Secular Trends

–Case Series

–Case Reports

Case-Control StudiesCase-Control Studies

DiseaseDisease

Cohort

Stu

die

sC

ohort

Stu

die

s

Fact

or

Fact

or

PresentPresent(cases)(cases)

AbsentAbsent(not exposed)(not exposed)

PresentPresent(exposed)(exposed)

AbsentAbsent(controls)(controls)

AA

DDCC

BB

1. Laporan kasus• Laporan kasus mendeskripsikan seorang pasien yang

mengkonsumsi obat, kemudian mengalami efek samping.

• Contoh, sebuah publikasi melaporkan seorang wanita muda mengkonsumsi kontrasepsi oral dan menderita embolisme paru.

• Laporan kasus berguna untuk menyusun hipotesis tentang efek samping suatu obat, untuk kemudian diuji dengan rancangan studi yang lebih teliti.

1. Laporan kasus• Dalam laporan kasus tidak dapat dipastikan bahwa efek

samping yang terjadi memang karena konsumsi obat atau karena sebab lain, sehingga jarang digunakan untuk membuat hubungan sebab akibat.

• Kecuali jika efek samping sangat jarang atau sangat khusus, contoh kasus adenocarcinoma sel vagina terjadi pada wanita muda yang mengkonsumsi dietilstilbestrol.

1. Laporan kasus• Laporan kasus dapat digunakan untuk mendokumentasikan

hubungan sebab akibat jika terapi menyebabkan perubahan pada penyakit, contoh pasien yang kembali pada kondisi sebelumnya jika terapi dihentikan, dapat diterapi kembali untuk mendapatkan efek.

• Pasien yang overdosis metadon mengalami comatose, diterapi nalokson (antagonis narkotik).

• Bila nalokson dihentikan pasien mengalami comatose lagi, dan sembuh setelah diberikan nalokson lagi, menunjukkan bahwa nalokson benar suatu antagonis narkotik.

2. Seri kasus• Seri kasus merupakan data klinis sekumpulan pasien

dengan terapi tunggal. • Data dapat diperoleh dari satu tempat pelayanan

kesehatan, atau dari sekumpulan pasien dengan kasus yang sama.

• Contoh pengamatan terhadap 100 wanita di bawah 50 tahun yang menderita embolisme paru, ditemukan 30 di antaranya menggunakan kontrasepsi oral.

2. Seri kasus• Setelah pemasaran obat, seri kasus sangat berguna

untuk menghitung kejadian efek samping, dan memastikan bahwa efek samping tidak terjadi pada populasi yang lebih besar dibanding sampel pada studi pra-marketing.

• Studi ini merupakan studi pengawasan post-marketing fase IV.

• Contoh, dilakukan studi fase IV terhadap prazosin, seterlah dilaporkan menimbulkan efek samping.

2. Seri kasus• Selain itu studi fase IV juga bisa dilakukan karena

kejadian efek samping dari obat yang segolongan.• Metiamide (H2 bloker) ditarik dari peredaran karena

menyebabkan agranulositosis. • Karena simetidin mempunyai struktur mirip metiamid,

perlu dilakukan studi fase IV untuk mengetahui apakah simetidin juga menyebabkan agranulositosis.

2. Seri kasus• Pada studi tipe ini, dengan tidak adanya kelompok

kontrol, tidak dapat dipastikan deskripsi pasien, lebih cenderung pada paparan atau luaran.

• Misalnya studi yang dilakukan terhadap 100 orang pasien RS Veteran dengan penyakit tertentu, di mana sebagian besar pasien berusia 60 tahun, dapat diperkirakan bahwa penyakit ini akan berhubungan dengan kondisi pada usia di atas 60 tahun.

• Jadi seri kasus tidak terlalu berguna untuk menentukan hubungan sebab akibat, tapi memberikan deskripsi klinis tentang penyakit atau pasien yang mendapatkan terapi.

Case Reports & Case SeriesCerivastatin (Baycol), an effective and inexpensive lipid lowering drug, was introduced in 1997. It was removed from the market in 2001 because of reports of fatal cases muscle breakdown (rhabdomyolysis).

3. Analisis kecenderungan sekuler• Analisis kecenderungan sekuler disebut juga studi

ekologi, menguji kecenderungan obat yang diduga sebagai penyebab dan kecenderungan penyakit yang diduga sebagai akibat dan menguji apakah kecenderungan tersebut tepat.

• Kecenderungan ini dapat ditentukan antar waktu atau antar lokasi.

3. Analisis kecenderungan sekuler• Peran statistik sangat penting dalam studi ini. • Contoh perbandingan antara jumlah penjualan

kontrasepsi oral dengan tingkat kematian akibat tromboembolisme vena, harus diperhatikan bahwa tingkat kematian akibat tromboembolisme vena akan meningkat secara paralel dengan peningkatan penjualan kontrasepsi oral hanya pada wanita usia reproduksi, bukan pada wanita geriatri atau pada pria.

3. Analisis kecenderungan sekuler• Studi ini tidak dilakukan terhadap data individual

sehingga hubungan tidak langsung tidak dapat dikontrol.• Contoh, tingkat kematian akibat kanker paru pada

wanita meningkat, sejalan dengan peningkatan jumlah wanita merokok.

• Tetapi harus diperhatikan juga kemungkinan resiko kanker paru akibat paparan pasif, mengingat jumlah wanita bekerja juga meningkat dimana memungkinkan sebagai perokok pasif.

Ecologic studies

Obtain group-level exposure information and disease prevalence at the same point in time.

Ecologic Studies: Breast Cancer Incidence

by National Fat Intake

0

50

100

150

200

250

500 700 900 1100 1300 1500 1700

Fat intake (kcal/d)

Inci

denc

e pe

r 10

0,00

0 p-

y

Japan

Romania

Yugoslavia

Hong Kong

IsraelItaly

Hungary

PolandSpain

Sweden

UKN ZealandFrance

Switzerland

USA

4. Studi case-control• Studi ini merupakan studi yang membandingkan kasus

dengan suatu penyakit untuk mengontrol kasus tanpa penyakit, mencari perbedaan dalam paparan sebelumnya.

• Sebagai contoh, studi kasus terhadap wanita muda dengan tromboembolisme vena dan membandingkan dengan kelompok kontrol tanpa embolisme vena, untuk mencari perbedaan pemakaian kontrasepsi oral sebelumnya.

• Hasilnya menunjukkan hubungan kuat antara pemakaian kontrasepsi oral dengan tromboembolisme vena.

4. Studi case-control• Studi case-control berguna jika ingin mempelajari

kemungkinan ganda penyebab suatu penyakit, dapat dipelajari sejumlah paparan yang merupakan faktor resiko potensial terhadap kelompok kasus dan kelompok kontrol.

• Rancangan ini juga berguna jika akan dilakukan studi terhadap penyakit ang jarang dengan ukuran sampel yang lebih kecil dibanding studi cohort.

• Contohnya, studi dietilstilbestrol dan adenocarcinoma sel vagina hanya membutuhkan 8 kasus dan 40 kontrol, sedangkan studi Cohort untuk kasus ini membutuhkan ribuan subjek terpapar dietilstilbestrol.

4. Studi case-control• Informasi untuk studi ini umumnya didapat secara

retrospektif dari kejadian sebelumnya, baik dari rekam medis, kuesioner atau interview.

• Hal ini menyebabkan keterbatasan validitas informasi retrospektif. Selain itu pada pemilihan kontrol juga sulit dihindari seleksi bias.

• Namun demikian, jika dirancang dengan benar studi ini akan memberikan hasil setara dengan studi Cohort dan uji klinis acak, serta sangat berguna dalam studi farmakoepidemiologi.

Case-control study*

Non-Random process

Treated

Untreated

Observation Period

= Study outcome

Study population

Controls sampled

(*using “risk-set sampling”)

5. Studi Cohort• Studi Cohort merupakan studi yang mengidentifikasi

kelompok populasi yang telah ditentukan dan mengikuti hingga waktu tertentu untuk mengetahui perbedaan efeknya.

• Studi Cohort umumnya dilakukan untuk membedakan pasien terpapar dengan pasien tak terpapar, atau pasien terpapar A dan terpapar B.

5. Studi Cohort• Contohnya, studi perbandingan wanita usia reproduktif

pengguna kontrasepsi oral dengan pengguna kontrasepsi metode lain, untuk mencari perbedaan frekuensi kejadian tromboembolisme vena.

• Penelitian ini bertujuan mengkonfirmasi hasil temuan dari studi kecenderungan sekuler atau studi case-control.

• Studi Cohort dapat dilakukan secara prospektif atau retrospektif (dari rekam medis, interview atau kuesioner).

5. Studi Cohort• Perbedaan utama studi cohort dan studi case-control

ada pada pasien yang diambil sebagai sampel (gambar ).• Pasien pada studi case-control diambil berdasarkan ada

tidaknya penyakit, dan kemudian dipelajari paparan obat sebelumnya.

• Pasien pada studi Cohort diambil berdasarkan ada tidaknya paparan, kemudian diteliti muncul tidaknya penyakit.

5. Studi Cohort• Keuntungan utama studi Cohort adalah bebas dari

kesulitan utama dari studi case-control, yaitu seleksi kelompok kontrol, serta studi Cohort propektif bebas dari masalah validitas yang dialami studi retrospektif.

• Studi ini juga berguna untuk mempelajari kemungkinan efek ganda dari paparan obat tunggal.

• Tetapi studi Cohort membutuhkan ukuran besar sampel dan waktu yang lama untk mempelajari efek tertunda obat.

Cohort study

Non-Random process

Treated

Untreated

Observation Period

= Study outcome

Study population

Rate Ratio = Events / person-time in exposed Events / person-time in unexposed

A RCT is just a special case of a cohort study

Cohort vs. Case-Control• Advantages of cohort studies

-Can calculate incidence

-Can directly calculate relative risk

-Less measurement error?

-Can study multiple outcomes of single exposure

• Advantages of case-control studies

-Need exposure and confounder info on fewer subjects

-Often quicker, less expensive

-Can study multiple causes of a single disease

Studi Case-control

Penyakit

Ada (kasus)

Tidak ada

(kontrol)Ada A B

Tidak C D

Studi Cohort dan studi case-control memberikan informasi yang sejenis, tapi pengumpulan data dilakukan dari arah yang berbeda

6. Studi Eksperimental• Studi eksperimental atau studi uji klinis acak adalah studi

dimana peneliti mengontrol terapi yang diterima oleh tiap pasien.

• Umumnya peneliti menggunakan kontrol di antara kelompok pasien.

• Contoh, secara acak mengelompokkan wanita usia reproduktif pada kelompok pengguna kontrasepsi oral dan yang tidak menggunakan, kemudian menguji perbedaan kejadian tromboembolisme vena.

6. Studi Eksperimental• Kekuatan utama studi ini adalah rancangan acak, yang

memastikan peluang hubungan tak langsung sebanding pada kedua kelompok uji.

• Kelemahan studi ini adalah di sisi etika dan logistik, serta mahal.

• Studi ini biasanya dilakukan pra-marketing untuk menguji efikasi dan keamanan obat, dan tidak perlu dilakukan postmarketing.

Randomized Trial

Random process

Treated

Untreated

Observation Period

= Study outcome

Study population

Rate Ratio = Events / person-time in exposed Events / person-time in unexposed

Rancangan untuk studi farmakoepidemiologi

Rancangan Studi

Keuntungan Kerugian

Studi eksperimental (randomized clinical trial)

Rancangan paling meyakinkan.Mengontrol hubungan tidak langsung, yang tidak diketahui atau tak terukur.

Paling mahal.ArtificialPaling sulit secara logistik.Pertimbangan etik.

Rancangan Studi

Keuntungan Kerugian

Studi cohort Dapat mempelajari berbagai luaran.Dapat mempelajari paparan tak biasa.Seleksi bias tidak disukai.Data tidak biasData kejadian telah tersedia

Data luaran mungkin bias.Lebih mahal.Bisa selesai bertahun-tahun

Rancangan Studi

Keuntungan Kerugian

Studi case-control

Dapat mempelajari berbagai luaran.Dapat mempelajari peyakit tak baisa.Secara logistik lebih mudah, cepat dan murah

Kontrol masalah terpilih.Data paparan mungkin bias.

Ranc. Studi Keuntungan KerugianAnalisis tren sekuler

Dapat langsung menjawab pertanyaan

Tidak ada kontrol hubungan tidak langsung

Seri kasus Mudah menghitung kejadian

Tidak ada kelompok kontrol, tidak bisa digunakan menyusun hipotesis

Laporan kasus Metode murah dan mudah untuk menyusun hipotesis

Tidak bisa digunakan untuk pengujian

PEMBAHASAN• Telah diuraikan serangkaian rancangan studi yang

berbeda, dengan keuntungan dan kerugian masing-masing.

• Laporan kasus, seri kasus, analisis tren sekuler, studi case-control dan strudi cohort merupakan rancangan studi observasi atau studi non-eksperimental, sedangkan studi klinik acak merupakan studi eksperimental.

• Dalam studi non-eksperimental, peneliti tidak dapat mengontrol terapi, hanya melakukan observasi dan mengevaluasi hasil yang dicapai setelah pengobatan.

PEMBAHASAN• Laporan kasus, seri kasus dan analisis tren sekuler

merupakan studi deskriptif. • Studi case-control dan uji klinik acak menggunakan

kelompok kontrol, dan merupakan studi analisis.• Rancangan studi analisis diklasifikasikan ke dalam dua

kelompok utama, berdasarkan bagaimana subjek studi diseleksi dan bagaiman data untuk studi dikumpulkan.

• Studi case-control menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya penyakit, sedangkan studi cohort menyeleksi subjek berdasarkan ada atau tidaknya paparan.

PEMBAHASAN• Dari sudut pandang ini uji klinik acak dapat dilihat

sebagai studi cohort subset, suatu tipe studi cohort di mana peneliti juga mengontrol terapi, tidak hanya mengobservasi.

• Dari sudut pandang waktu, data dapat dikoleksi secara prospektif, yaitu secara simultan selama studi, atau secara retrospektif, yaitu setelah suatu kejadian berakhir, menggunakan rekam medik, kuesioner atau wawancara.

PEMBAHASAN• Data juga dapat dikumpulkan dengan studi cross-

sectional, yaitu suatu studi yang dilakukan pada satu waktu tertentu.

• Pada prinsipnya baik studi cohort atau studi case-control dapat dilakukan dengan berbagai patokan waktu tersebut, walaupun studi case-control tidak lazim dilakukan secara prospektif.

• Uji klinik random harus dilakukan secara prospektif, sehingga peneliti dapat mengontrol terapi yang diberikan.

• Tabel berikut menyajikan.

Klasifikasi studi farmakoepidemiologiKlasifikasi Rancangan Studi

Berdasarkan bagaimana pemilihan subjek

1. Studi case-control (case-history, case-referent, retrospective, trohoct study)

2. Studi Cohort (follow-up, prospective)a. Studi eksperimental (uji klinik, studi

intervensi) Berdasarkan pengambilan data

1. Studi retrospektif (historical, non-concurrent, retrolective)2. Studi prospektif (prolective)

3. Studi cross-sectional

KESIMPULAN• Studi laporan kasus dan seri kasus berguna untuk

menarik sebuah hubungan dan untuk analisis tren.• Sedangkan studi case-control berguna untuk

menjelaskan hubungan ini. • Studi cohort dan uji klinis random bertujuan untuk

mendapatkan hubungan yang lebih definitif.

KESIMPULAN• Sebagai contoh, untuk menjawab pertanyaan apakah

kontrasepsi oral dapat menyebabkan tromboembolisme, mula-mula hubungan ini dapat diperkirakan dengan studi laporan kasus atau seri kasus, kemudian diuji lebih lanjut dengan analisis tren dan studi case-control.

• Mengingat pentingnya kontrasepsi oral, banyaknya jumlah wanita yang menggunakan, dan fakta bahwa pemakaianya umumnya adalah wanita sehat, selanjutnya dilakukan studi cohort skala besar.

METODE SAINTIFIKMetode saintifik adalah proses 3 tahap.1.Studi sebuah sampel dari subjek studi2.Generalisasi informasi yg didapat dari sampel,

menggambarkan kesimpulan tentang populasi secara umum (asosiasi).

3.Membuat sebuah kesimpulan tentang teori saintifik (causation).

METODE SAINTIFIK

CONTOH• Pada studi klinik random tentang efikasi enalapril

dalam menurunkan tekanan darah, dipilih 40 pria dewasa pertengahan penderita hipertensi untuk mendapatkan enalapril atau plasebo, dan diobservasi TD nya 6 minggu kemudian.

• Harapannya, 20 orang dengan terapi enalapril akan turun tekanan darahnya, dibanding 20 orang penerima plasebo.

• Nyatanya, sampel studi tidak sungguh-sungguh mewakili populasi, karena tdk mungkin mengidentifikasi setiap individu & kemudian memilih secara acak tetapi sampel diperlakukan sebagai sampel acak dari populasi target.

CONTOH• Pada kondisi ini peneliti cenderung membuat generalisasi

bahwa enalapril menurunkan tekanan darah pada pasien pria dewasa pertengahan penderieta hipertensi.

• Tetapi harus diperhatikan bahwa jika pada observasi terjadi suatu kebetulan akibat variasi random.

• Untuk mengevaluasi kemungkinan ini, dapat dilakukan uji statistik, yang memungkinkan perhitungan propabilitas terjadinya perbedaan di antara dua kelompok akibat kebetulan.

• Jika hasilnya menunjukkan perbedaan bermakna secara statistik, dapat dikatakan ada suatu hubungan. Pada tahap ini terjadi pertimbangan statistik.

CONTOH• Jika tidak ada perbedaan bermakna, proses

metode saintifik harus dihentikan. • Jika ada hubungan, dilanjutkan pada generalisasi

hasil, sehingga dapat dikatakan bahwa enalapril merupakan obat antihipertensi.

• Pada tahap ini terjadi pertimbangan saintifik atau biologis, dan menghasilkan sebuah kesimpulan tentang sebab akibat, bahwa enalapril sungguh menurunkan tekanan darah pada populasi pasien hipertensi.

CONTOH• Untuk membuat kesimpulan seperti ini, terjadi

generalisasi terhadap populasi yang tidak diwakili oleh sampel studi, yaitu wanita, anak-anak dan geriatri.

• Dibutuhkan data relevan lain untuk mendukung keputusan subjektif ini, serta dapat digunakan “Kriteria untuk Hubungan Sebab-Akibat” yang akan dibahas lebih lanjut.

• Sebelumnya perlu diperhatikan lebih dulu, jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan dalam suatu penelitian.

Jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan dalam suatu penelitian

1. Tidak ada hubungan 2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau salah. 3. Hubungan tidak langsung, menunjukkan

variabel lain yang berhubungan secara tidak langsung dengan studi.

4. Hubungan sebab akibat (langsung)

2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau salah.

• Hal ini dapat terjadi melalui dua mekanisme : kebetulan atau bias.

• Kebetulan bersifat tidak sistematis, acak atau bervariasi. Tujuan uji statistik adalah untuk mengevaluasi kemungkinan ini, mengestimasi kemungkinan hasil yang diobservasi terjadi karena kebetulan.

• Sedangkan bias merupakan variasi sistematik yang terpola secara konsisten bila 2 kelompok diperlakukan atau dievaluasi secara berbeda.

2. Hubungan artifaktual, baik palsu atau salah.

• Salah satu contoh bias bisa terjadi pada studi yang melibatkan wawancara, di mana wawancara dilakukan dengan tingkat kecermatan yang berbeda di tiap kelompok.

• Contoh lain pada studi obat yang menginduksi cacat janin, seorang ibu dengan bayi cacat akan lebih akurat mengingat obat yang dikonsumsi semasa hamil dibanding ibu dengan bayi normal, karena pengalaman tidak baik yang dialaminya.

• Sekali bias terjadi, tidak bisa dikoreksi, sedangkan statistik tidak bisa mencegah terjadinya bias. Satu hal yang bisa mencegah bias adalah rancangan studi.

3. Hubungan tidak langsung

• Menunjukkan variabel lain yang berhubungan secara tidak langsung dengan studi.

• Contohnya pada studi faktor resiko kanker paru dapat ditemukan hubungan antara ujung jari menguning dengan kanker paru.

• Hal ini bukan merupakan hubungan sebab akibat, tapi akibat tidak langsung, yang ditemukan pada perokok.

Jenis-jenis kesalahan yang dapat dilakukan dalam suatu penelitian

• Jadi ada tiga tipe kesalahan yang bisa terjadi dalam sebuah penelitian, yaitu kesalahan acak, bias dan hubungan tidak langsung.

• Kemungkinan kesalahan acak dapat dihitung dengan statistik, bias bisa dicegah dengan rancangan studi yang sesuai dan hubungan tidak langsung dapat dikontrol dengan rancangan studi atau rancangan analisis.

Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat1. Kesesuaian dengan informasi yang ada.• Informasi yang lain meliputi data dari subjek manusia lain, data

dari studi dengan pertanyaan lain yang berhubungan, data dari studi hewan coba, atau data dari studi in vitro, atau teori ilmiah.

• Menggunakan contoh sebelumnya, secara ilmiah tidak ada hubungan antara ujung jari menguning dengan kanker paru.

• Tetapi ada hubungan antara merokok dengan kanker paru, karena rokok diketahui bersifat karsinogen pada hewan coba.

• Pada studi manusia diketahui rokok menyebabkan kanker kepala dan leher, pankreas dan empedu.

Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat2. Konsistensi hubungan• Salah satu kriteria ilmu adalah reprodusibilitas bila

dilakukan dengan berbagai kriteria yang berbeda, termasuk rancangan studi, tempat, populasi, dan lain-lain.

Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat3. Urutan waktu. • Misalnya jika ditanyakan pada masing-masing

mahasiswa di kelas, apakah mengkonsumsi diazepam, dan apakah mengalami kecemasan, bisa ditemukan ada hubungan yang kuat antara konsumsi diazepam dan kecemasan.

• Tetapi tidak bisa disimpulkan bahwa diazepam menyebabkan kecemasan, karena tidak dijelaskan mana yang terjadi dulu, konsumsi diazepam atau kecemasan.

Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat4. Spesifitas hubungan. • Hal ini berhubungan dengan, apakah penyebab terjadi

tanpa menimbulkan efek yang diduga, atau efek terjadi tanpa penyebab yang diduga.

• Contoh: cacar terjadi karena paparan virus cacar, tapi tidak semua yang terpapar virus cacar kemudian terjangkit cacar.

Kriteria untuk Hubungan Sebab Akibat5. Kekuatan hubungan• Kekuatan kuantitatif, berkorelasi dengan ukuran. • Hubungan dosis-respon, terjadi jika peningkatan

intensitas paparan menghasilkan peningkatan resiko penyakit yang diteliti

Data sources• Spontaneous reporting systems

• Ad-hoc studies

• Health Care data– Medicaid

– General Practice Research Database

– Tayside Medicines Monitoring Unit

– Group Health Cooperative of Puget Sound

– United Health

– Etc.