YOU ARE DOWNLOADING DOCUMENT

Please tick the box to continue:

Transcript
  • UVOD U FARMAKOLOGIJU

    Miroslav Savi

    Katedra za farmakologiju

    Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

    ISPIT I LITERATURA

    Predavanja i vebe (4+1 i 4+1)

    Vebe: 15x0,5 ESPB; dva kolokvijuma: 20 i 25 pitanja, svako pitanje po 0,5 ESPB. Ukupno predispitne obaveze 30 ESPB

    Usmeni ispit 70 ESPB. Moe u celini ili u dva dela. Ispitna pitanja su svrstana u est grupa; pitanja iz prve tri grupe iz gradiva prvog, a iz druge tri grupe iz gradiva drugog semestra

    Praktikum iz farmakologije. Grupa autora sa Katedre za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, drugo izdanje, 2011.

    Udbenici:

    Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija. Srpski prevod (izdava Data status) petog izdanja udbenika Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, 2003, Churchill Livingstone, Edinburgh (poslednje izdanje na engleskom je sedmo, iz 2011. godine, a osmo izdanjeizlazi februara 2014)

    Varagi V, Miloevi M: Farmakologija (XXIII izdanje 2012.., Medika Graf i ranija izdanja, razliitih izdavaa)

  • FARMAKOLOGIJA

    Od grkog: , to znai lek i , to

    znai nauka

    Osnovne dve discipline farmakologije:

    farmakodinamija (ili farmakodinamika) i

    farmakokinetika

    Farmakodinamika: utvruje farmakoloki profil leka -

    mehanizam dejstva i farmakoloke efekte

    Dejstvo (akcija) = kako lek radi

    Po pravilu, poveanjem ili smanjenjem neke elijske funkcije; za veinu lekova danas se zna mehanizam dejstva lekova na molekularnom nivou

    Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri) promena nekog fiziolokog/ biohemijskog parametra ili ponaanja usled dejstva leka. Primeri: anksiolitiki, sedativni, hipnotiki, miorelaksantni, antikonvulzivni, amnezijski, ataksini efekat benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida

    esto je mehanizam dejstva razjanjavan naknadno, kod lekova iji su farmakoloki efekti uveliko terapijski primenjivani. Primer: farmakoloki efekti aspirina (uveden 1898): analgetiki, antipiretiki, antiinflamatorni i antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadraja prostaglandina, zahvaljujui inhibiciji aktivnosti prvog enzima (prostaglandin G/H sintetaza) koji uestvuje u njihovoj sintezi (mehanizam dejstva otkriven tek 1971)

  • Farmakoterapija primena lekova u tretmanu bolesti; moe da bude kurativna ili specifina; palijativna ili simptomatska i supstituciona; pored toga, lekovi se koriste profilaktiki i u dijagnostike svrhe

    Farmakoepidemiologija praenje efekata primene lekova u populaciji

    Farmakoekonomija ispitivanje odnosa troak-korist kod primene lekova

    Farmakogenetika ispitivanje genetskih uticaja na odgovor na lek

    Farmakogenomika primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi

    Posebna podruja farmakologije

    Lek

    Hemijska supstanca koja utie na fizioloku funkciju na (najee) specifian nain

    Veina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za proteine ili nukleinske kiseline - makromolekule u organizmu domaina ili mikroorganizmu: Corpora non agunt nisi fixata P. Ehrlich (1908)

    Termin specifinost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se vezuje: molekula leka i deo makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno mesto dobro se meusobno stereohemijski uklapaju, to omoguuje stvaranje hemijskih veza, najee reverzibilnih (elektrostatike, vodonine, van der Waals-ove i hidrofobne veze)

  • Lek

    Mali broj lekova deluje nespecifino, to znai da nije neophodno meusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u hemijsku interakciju; primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, eeri, eerni alkoholi), koje mogu da ostvare diuretiki, laksantni ili antiedemski efekat tako to - nespecifino - vezuju molekule vode

    Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slina vezna mesta; osim toga, da bi lek bio to selektivniji potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude to ogranienije prisutna u organizmu - optimalno, u samo jednom tipu elija

    Ovakva idealna selektivnost podrazumeva postizanje iskljuive i apsolutne specifinosti dejstva (koncept maginog metka koji je Ehrlich primenio u opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se pribliava ovakvom idealu

    ProizvodnjaJedinstvena banka ivih elija;

    Nije verovatno da se dobiju iste kopije

    Predvidiva hemijska reakcija;

    Moe se postii identina kopija

    KarakterizacijaMnogi proizvodi su dobro karakterisani;

    Korelacija strukture i funkcije nije uvek jasnaPuna karakterizacija

    Stabilnost Osetljivi na uslove uvanja i rukovanja Stabilniji

    Imunogenost Vii potencijal Nii potencijal

    Struktura Kompleksna Jednostavna

    Stabilnost Kompleksna degradacija Stabilni

    Varijabilnost Heterogeni proizvodi Jedna definisana struktura

    Bioloki lekovi Hemijski lekovi

    Veliina Veliki Mali

    Osobine

  • Bioloki lekovi

    Biotehnoloki

    lekovi

    Biofarmaceutici

    Sve strukture, svi postupci

    neophodnost primene biolokih

    metoda za punu karakterizaciju

    Klasini

    Visoko-tehnoloki

    sofisticirane metode biotehnologije

    hemijska sinteza

    procedure genske terapije, somatske

    elijske terapije ili bioinenjeringa

    tkiva

    Uoava se potreba da se u klasifikaciju uvede i kategorija graninih proizvoda,

    koji pored osobina biolokih lekova imaju i osobine konvencionalnih hemijskih

    lekova

    Nazivi lekovi

    Hemijski (retko se koriste u farmakolokoj literaturi)

    Kodni naziv (slova i brojevi u fazi istraivanja novog leka, npr. St-71, SH-053-2N)

    Za farmakologiju najvaniji: meunarodni nezatieni (eng. International Nonproprietary Name, INN) i generiki (najee istovetni, npr. propranolol, diazepam...)

    Ponekad, jedan lek ima generike nazive koji se razlikuju od INN (primer: metamizol natrijum (INN) ima i generike nazive dipiron i noraminofenazon)

    Postoje i situacije kada optekorieni generiki termin nije i INN; npr. beraktant predstavlja BAN (British Adopted Name) i USAN (US Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao pluni surfaktanti navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i kombinacije)

    Zatieni fabriki (npr. Inderal); esto imaju ili u superskriptu

  • Isticanje patentne zatite inovativnih lekova

    pritisak generike konkurencije

  • Rivera SM, Goodman Gilman A. Drug Invention and the

    Pharmaceutical Industry. In: Goodman and Gilmans the

    Pharmacological Basis of Theraputics, 12th ed, 2011)

    In an ideal world, physicians would learn all they need to know about

    drugs from the medical literature, and good drugs would thereby sell

    themselves; we are a long way from the ideal. Instead we have print

    advertising and visits from sales people directed at physicians, and

    extensive so-called direct-to-consumer advertising aimed at the public (in

    print, on the radio, and especially on television). There are roughly

    100,000 pharmaceutical sales representatives in the U.S. who target 10

    times that number of physicians. It has been noted that college

    cheerleading squads are attractive sources for recruitment of this sales

    force. The amount spent on promotion of drugs approximates or perhaps

    even exceeds that spent on research and development. Pharmaceutical

    companies have been especially vulnerable to criticism for some of their

    marketing practices.

  • Put novog leka

    Godina 1 162 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

    Broj jedinjenjaDo 10.000 10-15 1-8 1-3 1

    Aplikacija prvogpatenta

    Aplikacija klinikogispitivanja

    Aplikacija za licenciranjeproizvoda

    Otkrie (invencija) leka Razvoj lekaIdentifikacija cilja i vodeeg molekula

    Optimizacijavodeeg molekula

    Testiranje konceptaRazvoj proizvoda Promet

    Kliniki razvojfaza I12-150ljudi

    Faza II50-1000ljudi

    Faza III500-5,000ljudi

    Faza IV studije se nastavljaju

    Podrka ivotnom ciklusu proizvoda

    Toksikoloke i farmakokinetike studije(apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija)

    Farmaceutski i analitiki razvoj

    Procesna hemija i proizvodnja

    Registracija i regulatorni poslovi

    Prodaja i marketing

  • International

    Conference on

    Harmonisation

    International

    Conference on

    Harmonisation

    of Technical Requirements for the Registration of

    Pharmaceuticals for Human Use

    of Technical Requirements for the Registration of

    Pharmaceuticals for Human Use

    Preko 60 ICH vodiaPreko 60 ICH vodia

    Efikasnost 9 tema/ 21 vodi

    Bezbednost - 9 tema/14 vodia

    Kvalitet - 10 tema/36 vodia

    Medicinski renik - MedDRA

    Elektronski standardi- ESTRI, E2B

    Opti tehniki dokument (Common Technical

    Document - CTD)

    Efikasnost 9 tema/ 21 vodi

    Bezbednost - 9 tema/14 vodia

    Kvalitet - 10 tema/36 vodia

    Medicinski renik - MedDRA

    Elektronski standardi- ESTRI, E2B

    Opti tehniki dokument (Common Technical

    Document - CTD)

  • 19

    Modul 1

    Modul 3 Modul 4 Modul 5

    2.1

    2.2

    2.3

    2.4 2.5

    2.6 2.7

    1.0

    Kvalitet

    3.0Izvetaji ne-

    klinikih studija

    4.0

    Izvetaji

    klinikih studija

    5.0

    1.0 Regionalna administrativna informacija

    1.1 Sadraj modula 1 ili ukupni sadraj,

    ukljuujui modul 1

    2.1 Sadraj CTD-a (Mod 2,3,4,5)

    2.2 Uvod

    2.3 Saetak ukupnog kvaliteta

    2.4 Ne-kliniki pregled

    2.5 Kliniki pregled

    2.7 Kliniki saetak

    2.6 Ne-kliniki saetak

    Modul 2

    ICH CTD

    Dva pristupa otkriu novog leka

    Fenotipski skrining (funkcija na prvom mestu)

    Skrining zasnovan na ciljnom mestu (ciljno mesto na prvom mestu)

    Klasino otkrie leka poinje od organizma koji ispoljava fenotip patoloki - koji zahteva da bude izmenjen; mehanizam dejstva leka je esto otkrivan decenijama nakon uvoenja leka u terapiju

  • 1. Klasino, ka funkciji usmereno otkrie lekova: esto

    zasnovano na hemijskim modifikacijama

    Dinastija sulfonamida (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)

    2. Racionalni dizajn lekova zasnovan na poznavanju mesta dejstva

    geni

    Ciljna mesta dejstva

    Hemijska raznovrsno

    stOtkrie

    kandidataOptimizacija

    hemijske struktureTestiranje bezbednosti i

    efikasnosti

    genomika combinatorialchemistry

    smart HTscreening

    SAR

    strukturabioinformatka

    Medicinakombinatorna

    hemijaHT

    screeningSAR Farmakologija

    toksikologija

    funkcija

  • Drugability ciljnog mesta za dejstvo potencijalnog leka (drug target) oteavaju:

    - Redundantnost elemenata koji ine bioloki sistem

    - Kompleksnost regulacije sistema: primer leptina, koji suprimira apetit, ali su njegove koncentacije u cirkulaciji gojaznih osoba ve visoke

    Target-centrini pristup za lekove rodonaelnike klase, bez razmatranja optimalnog molekulskog mehanizma dejstva, mogue je da doprinosi aktuelnom visokom stepenu neuspeha i niskoj produktivnosti u farmaceutskom istraivanju i razvoju

    (Swinney DC, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011; 10, 507-419)

    Prekliniko ispitivanje lekova

    Farmakoloko (in vitro i in vivo)

    Toksikoloko: akutna, subakutna i hronina

    toksinost; mutagenost, teratogenost,

    karcinogenost; reproduktivna toksinost

    Farmakokinetiko

    Farmaceutsko-tehnoloki razvoj

  • Definicija(ICH guideline for industry S7A, 2001)

    Pharmacology studies can be divided in three categories:

    Primary pharmacodynamic mode of action and/or effects of a substance in relation to its desired therapeutic target.

    Secondary pharmacodynamic mode of action and/or effects of a substance NOT related to its therapeutic target.

    Safety pharmacology investigate the potential undesirable pharmacodynamic effects of a substance on physiological functions in relation to exposure in the therapeutic range and above.

  • In vitro efekti vs. in vivo profil

    primer: amlodipin

    In vitro efekti amlodipina

    Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u glatkim miiima

    Inhibicija K+-uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima

    Blokada preuzimanja Ca2+ u odgovoru na depolarizaciju

    Smanjenje slobodnog Ca2+ u citosolu

    Negativni inotropni efekat na srani mii

    Inhibicija SA i AV vora

    Smanjenje srane frekvence i brzina sprovoenja

    In vivo efekti amlodipina

    Burges RA et al. Am J Cardiol 1989;64:101-201

    Vodei savremeni principi u

    eksperimentima na ivotinjama:3R

    Reduce: smanjiti broj korienih ivotinja na minimum

    Refine: preistiti poceduru sprovoenja eksperimenta (princip kvaliteta), s ciljem da se patnja ivotinje svede na najmanju moguu meru

    Replace: zameniti eksperimente na ivotinjama tehnikama koje ne ukljuuju ivotinje gde god je to mogue

  • Optimalne karakteristike potencijalnog leka za

    peroralnu primenu

    Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika Svrha

    Potentnost Visok afinitet za ciljno mesto Primena to nie efikasne

    doze

    Selektivnost Nizak afinitet za srodne ciljeve Minimizovanje neeljenih

    efekata povezanih sa

    drugim ciljevima

    Bioloka aktivnost Znaajna aktivnost u

    celularnim testovima

    Demonstracija aktivnosti u

    celularnom sistemu

    Hemijska stabilnost Neophodnost hemijske

    stabilnosti

    Ciljevi vezani za formulaciju

    leka i bioraspoloivost

    Patentni status Nije patentno zatien Hit strukture moraju da

    budu patentabilne

    Metabolizam Visoka metabolika stabilnost

    in vitro

    Prediktibilno za relativni

    klirens i uestalost doziranja

    Enzimologija Nije potentan inhibitor ili

    induktor enzima

    Prediktibilno za potencijalne

    klinike lek-lek interakcije

    Optimalne karakteristike potencijalnog leka za

    peroralnu primenu

    Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika Svrha

    Bioloka raspoloivost i

    farmakokinetika

    Oralna raspoloivost treba da

    bude dovoljno velika i dozno

    zavisna

    Za bioloku aktivnost je

    potrebna sistemska

    izloenost

    Permeabilnost Permaebilnost na biolokim

    membranama

    Lek mora da bude

    apsorbovan da bi dostigao

    ciljno mesto dejstva

    Transporteri Nije potentan inhibitor ili

    supstrat za P-glikoproteina

    Transporteri su barijere za

    preuzimanje i distribuciju

    leka

    Toksinost Nije citotoksian (izuzetak:

    antikancerski lekovi) ili

    mutagen

    Rani signal neeljene

    toksinosti

    Bezbednosna

    farmakologija

    Srani hERG kanali Iskljuivanje vanog

    kardiovaskularnog

    neeljenog efekta

  • Klinika ispitivanja

    Faza I

    Mala grupa zdravih ljudi (20-80)

    Utvruje se bezbednost primene; uobiajena neeljena dejstva

    Odreivanje raspona bezbednih doza

    0,5-1,5 godine (u proseku, 1 godina)

    Krajnji cilj je da se odredi maksimalna toleriua doza, sa dobro

    definisanim potencijalnim toksinostima

    Faza II

    Vea grupa pacijenata (100-300)

    Prva procena terapijske efikasnosti

    Dalje vrednovanje bezbednosti

    Doziranje: ispitivanje odnosa doza odgovor i izbor optimalne doze

    za velike studije efikasnosti u III fazi

    2 godine

    Klinika ispitivanja

    Faza III: traje oko 3 godine

    Vee grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrina

    ispitivanja

    U cilju potvrde terapijske efikasnosti

    Praenje neeljenih dejstava

    Interakcije

    Kontrolisano ispitivanje: poreenje u odnosu na placebo i/ili lek

    koji se ve (uobiajeno) koristi - pozitivna kontrola

    Dodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovano

    Ispitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni pacijent

    ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a

    jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u koju grupu

    ispitanika je randomizovan

  • Klinika ispitivanja

    Kontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantnaza proceduru registracije)

    Otvorena ili slepa (maskirana)

    paralelna

    sekvencijalna

    ukrtena

    A

    B

    A

    A

    B

    BB

    A

    Ispitivanja s faktorskim dizajnom: poreenje dve ili vie intervencija u

    kombinaciji, kao i pojedinano (npr. poreenje efekata aspirina u niskoj dozi i

    vitamina E u prevenciji KV dogaaja kod pacijenata sa dijabetesom

    Studije individualnog pacijenta i mega-studije

    Placebo

    Od latinskog placere svideu se

    Inertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu farmakoloku aktivnost, a koji (moe da) deluje zahvaljujui sugestiji koja (moe da) prati njegovu primenu.

    Primena placeba:

    1) kao negativna kontrola u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova, da bi se otklonilo meanje (mogueg) efekta sugestije u tumaenje efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka;

    2) u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod munine u trudnoi)

    Nocebo

  • Faza IV- nakon putanja leka u

    promet

    Pored eksperimentalnih, klinikih ispitivanja, nakon

    registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne,

    opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa:

    ispitivanja kohorte i ispitivanje sluaj-kontrola

    Sakupljanje informacija o efektima leka u razliitim

    populacijama

    Otkrivanje neeljenih dejstava povezanih sa dugotrajnom

    primenom

    Nove indikacije: vane za kompanije u cilju produavanja

    patentne zatite

    ta je dokaz" u polju medicine?

    A

    B

    C

    Nivo dokaza A. Randomizovana

    kontrolisana ispitivanja

    (RKI)

    Nivo dokaza B. Klinike studije koje

    nisu RKI i opservaciona

    istraivanja

    Nivo dokaza C. Pregledi/miljenja

    ekspertskih komiteta

    Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja

  • Komplementarna i alternativna medicina

    Vreme je da nauna javnost prestane da daje slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu postojati dve vrste medine konvencionalna i alternativna. Postoji samo medicina koja radi i medicina koja moda radi moda ne radi. Jednom kada se neki lek rigorozno testira, nije vano da li je na poetku smatran alternativnim. Ako se utvrdi da je u razumnoj meri bezbedan i efikasan, bie prihvaen. Meutim, pretpostavke, spekulacije i svedoenja ne mogu biti zamena za dokaze.

    Angell, M, Kassirer, JP. Alternative Medicine the risks of untested and unregulated remedies. NEJM 1998; 339: 839-41.

    Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da

    se primene i za konvencionalne i za alternativne lekove:

    randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo

    kliniko ispitivanje je zlatni standard

    Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti

    intervencije iji je cilj korekcija

    karlinog poloaja ploda

    130 trudnica u 33. nedelji trudnoe

    randomizovano da prima ispitivani

    tretman; 130 dobijalo uobiajenu

    negu

    Rezultat nakon dve nedelje,

    cefalini poloaj kod 75.4%

    ispitanica u interventnoj grupi, u

    odnosu na 47.7% u kontrolnoj grupi

    (P

  • i manje afirmativni rezultati

    Vitamin E je uivao status superzvezde meu dijetetskim suplementima. Zbog uverenja o koristi za zdravlje, suplemente sa vitaminom E koriste mnogi. Skoranja ispitivanja su dalje oslabila dokaze o korisnosti, dok se dokazi o tetnosti akumuliraju. Korienjem podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 moe se proceniti da je12% odraslih Amerikanaca (24 miliona ljudi) konzumiralo 400 IJ vitaminaE ili vie iz suplemenata dnevno. Osim toga, starije osobe verovatno ee koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi moe da povea rizik od smrtnosti. Pozivamo zdravstvene profesionalce da upozore javnost na primenu neefikasnih ili ak tetnih intervencija, kao to je vitamin E, koje mogu da osujete dobro utvrene preventivne mere. Visoko-dozirani vitamin E je prvi primer pogreno postavljenih prioriteta.

    Guallar E, Hanley DF, Miller ER 3rd. Annus horribilis for vitamin E (An editorial update). Ann Intern Med 2005; 143: 143-5.

    Kontakt

    Objekat B, ulaz 001

    Konsultacije: utorkom, 12 h- 14 h

    Telefon: 39 51 280

    E-mail: [email protected]


Related Documents