UVOD U FARMAKOLOGIJU
Miroslav Savi
Katedra za farmakologiju
Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu
ISPIT I LITERATURA
Predavanja i vebe (4+1 i 4+1)
Vebe: 15x0,5 ESPB; dva kolokvijuma: 20 i 25 pitanja, svako pitanje po 0,5 ESPB. Ukupno predispitne obaveze 30 ESPB
Usmeni ispit 70 ESPB. Moe u celini ili u dva dela. Ispitna pitanja su svrstana u est grupa; pitanja iz prve tri grupe iz gradiva prvog, a iz druge tri grupe iz gradiva drugog semestra
Praktikum iz farmakologije. Grupa autora sa Katedre za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, drugo izdanje, 2011.
Udbenici:
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmakologija. Srpski prevod (izdava Data status) petog izdanja udbenika Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology, 2003, Churchill Livingstone, Edinburgh (poslednje izdanje na engleskom je sedmo, iz 2011. godine, a osmo izdanjeizlazi februara 2014)
Varagi V, Miloevi M: Farmakologija (XXIII izdanje 2012.., Medika Graf i ranija izdanja, razliitih izdavaa)
FARMAKOLOGIJA
Od grkog: , to znai lek i , to
znai nauka
Osnovne dve discipline farmakologije:
farmakodinamija (ili farmakodinamika) i
farmakokinetika
Farmakodinamika: utvruje farmakoloki profil leka -
mehanizam dejstva i farmakoloke efekte
Dejstvo (akcija) = kako lek radi
Po pravilu, poveanjem ili smanjenjem neke elijske funkcije; za veinu lekova danas se zna mehanizam dejstva lekova na molekularnom nivou
Efek(a)t = posledica dejstva leka na neku funkciju: prati se (meri) promena nekog fiziolokog/ biohemijskog parametra ili ponaanja usled dejstva leka. Primeri: anksiolitiki, sedativni, hipnotiki, miorelaksantni, antikonvulzivni, amnezijski, ataksini efekat benzodiazepina; hipoglikemijski efekat bigvanida
esto je mehanizam dejstva razjanjavan naknadno, kod lekova iji su farmakoloki efekti uveliko terapijski primenjivani. Primer: farmakoloki efekti aspirina (uveden 1898): analgetiki, antipiretiki, antiinflamatorni i antitrombocitni, nastaju usled smanjenja sadraja prostaglandina, zahvaljujui inhibiciji aktivnosti prvog enzima (prostaglandin G/H sintetaza) koji uestvuje u njihovoj sintezi (mehanizam dejstva otkriven tek 1971)
Farmakoterapija primena lekova u tretmanu bolesti; moe da bude kurativna ili specifina; palijativna ili simptomatska i supstituciona; pored toga, lekovi se koriste profilaktiki i u dijagnostike svrhe
Farmakoepidemiologija praenje efekata primene lekova u populaciji
Farmakoekonomija ispitivanje odnosa troak-korist kod primene lekova
Farmakogenetika ispitivanje genetskih uticaja na odgovor na lek
Farmakogenomika primena genetskih informacija u izboru farmakoterapije na individualnoj osnovi
Posebna podruja farmakologije
Lek
Hemijska supstanca koja utie na fizioloku funkciju na (najee) specifian nain
Veina lekova svoje efekte ostvaruje vezivanjem za proteine ili nukleinske kiseline - makromolekule u organizmu domaina ili mikroorganizmu: Corpora non agunt nisi fixata P. Ehrlich (1908)
Termin specifinost odnosi se na mehanizam interakcije leka sa strukturom u organizmu za koju se vezuje: molekula leka i deo makromolekule proteina ili nukleinske kiseline koji se zove vezno mesto dobro se meusobno stereohemijski uklapaju, to omoguuje stvaranje hemijskih veza, najee reverzibilnih (elektrostatike, vodonine, van der Waals-ove i hidrofobne veze)
Lek
Mali broj lekova deluje nespecifino, to znai da nije neophodno meusobno strukturno uklapanje sa (makro)molekulima organizma sa kojima stupaju u hemijsku interakciju; primer su osmotski aktivne supstance (elektroliti, eeri, eerni alkoholi), koje mogu da ostvare diuretiki, laksantni ili antiedemski efekat tako to - nespecifino - vezuju molekule vode
Termin selektivnost odnosi se na izostanak uklapanja leka u druga - slina vezna mesta; osim toga, da bi lek bio to selektivniji potrebno je da struktura za koju se vezuje i preko koje deluje bude to ogranienije prisutna u organizmu - optimalno, u samo jednom tipu elija
Ovakva idealna selektivnost podrazumeva postizanje iskljuive i apsolutne specifinosti dejstva (koncept maginog metka koji je Ehrlich primenio u opisu dejstva antitela): vrlo mali broj lekova se pribliava ovakvom idealu
ProizvodnjaJedinstvena banka ivih elija;
Nije verovatno da se dobiju iste kopije
Predvidiva hemijska reakcija;
Moe se postii identina kopija
KarakterizacijaMnogi proizvodi su dobro karakterisani;
Korelacija strukture i funkcije nije uvek jasnaPuna karakterizacija
Stabilnost Osetljivi na uslove uvanja i rukovanja Stabilniji
Imunogenost Vii potencijal Nii potencijal
Struktura Kompleksna Jednostavna
Stabilnost Kompleksna degradacija Stabilni
Varijabilnost Heterogeni proizvodi Jedna definisana struktura
Bioloki lekovi Hemijski lekovi
Veliina Veliki Mali
Osobine
Bioloki lekovi
Biotehnoloki
lekovi
Biofarmaceutici
Sve strukture, svi postupci
neophodnost primene biolokih
metoda za punu karakterizaciju
Klasini
Visoko-tehnoloki
sofisticirane metode biotehnologije
hemijska sinteza
procedure genske terapije, somatske
elijske terapije ili bioinenjeringa
tkiva
Uoava se potreba da se u klasifikaciju uvede i kategorija graninih proizvoda,
koji pored osobina biolokih lekova imaju i osobine konvencionalnih hemijskih
lekova
Nazivi lekovi
Hemijski (retko se koriste u farmakolokoj literaturi)
Kodni naziv (slova i brojevi u fazi istraivanja novog leka, npr. St-71, SH-053-2N)
Za farmakologiju najvaniji: meunarodni nezatieni (eng. International Nonproprietary Name, INN) i generiki (najee istovetni, npr. propranolol, diazepam...)
Ponekad, jedan lek ima generike nazive koji se razlikuju od INN (primer: metamizol natrijum (INN) ima i generike nazive dipiron i noraminofenazon)
Postoje i situacije kada optekorieni generiki termin nije i INN; npr. beraktant predstavlja BAN (British Adopted Name) i USAN (US Adopted Name), ali ne i INN (u INN sistemu klasifikacije kao pluni surfaktanti navode se kolfosceril palmitat, prirodni fosfolipidi i kombinacije)
Zatieni fabriki (npr. Inderal); esto imaju ili u superskriptu
Isticanje patentne zatite inovativnih lekova
pritisak generike konkurencije
Rivera SM, Goodman Gilman A. Drug Invention and the
Pharmaceutical Industry. In: Goodman and Gilmans the
Pharmacological Basis of Theraputics, 12th ed, 2011)
In an ideal world, physicians would learn all they need to know about
drugs from the medical literature, and good drugs would thereby sell
themselves; we are a long way from the ideal. Instead we have print
advertising and visits from sales people directed at physicians, and
extensive so-called direct-to-consumer advertising aimed at the public (in
print, on the radio, and especially on television). There are roughly
100,000 pharmaceutical sales representatives in the U.S. who target 10
times that number of physicians. It has been noted that college
cheerleading squads are attractive sources for recruitment of this sales
force. The amount spent on promotion of drugs approximates or perhaps
even exceeds that spent on research and development. Pharmaceutical
companies have been especially vulnerable to criticism for some of their
marketing practices.
Put novog leka
Godina 1 162 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Broj jedinjenjaDo 10.000 10-15 1-8 1-3 1
Aplikacija prvogpatenta
Aplikacija klinikogispitivanja
Aplikacija za licenciranjeproizvoda
Otkrie (invencija) leka Razvoj lekaIdentifikacija cilja i vodeeg molekula
Optimizacijavodeeg molekula
Testiranje konceptaRazvoj proizvoda Promet
Kliniki razvojfaza I12-150ljudi
Faza II50-1000ljudi
Faza III500-5,000ljudi
Faza IV studije se nastavljaju
Podrka ivotnom ciklusu proizvoda
Toksikoloke i farmakokinetike studije(apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija)
Farmaceutski i analitiki razvoj
Procesna hemija i proizvodnja
Registracija i regulatorni poslovi
Prodaja i marketing
International
Conference on
Harmonisation
International
Conference on
Harmonisation
of Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
of Technical Requirements for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
Preko 60 ICH vodiaPreko 60 ICH vodia
Efikasnost 9 tema/ 21 vodi
Bezbednost - 9 tema/14 vodia
Kvalitet - 10 tema/36 vodia
Medicinski renik - MedDRA
Elektronski standardi- ESTRI, E2B
Opti tehniki dokument (Common Technical
Document - CTD)
Efikasnost 9 tema/ 21 vodi
Bezbednost - 9 tema/14 vodia
Kvalitet - 10 tema/36 vodia
Medicinski renik - MedDRA
Elektronski standardi- ESTRI, E2B
Opti tehniki dokument (Common Technical
Document - CTD)
19
Modul 1
Modul 3 Modul 4 Modul 5
2.1
2.2
2.3
2.4 2.5
2.6 2.7
1.0
Kvalitet
3.0Izvetaji ne-
klinikih studija
4.0
Izvetaji
klinikih studija
5.0
1.0 Regionalna administrativna informacija
1.1 Sadraj modula 1 ili ukupni sadraj,
ukljuujui modul 1
2.1 Sadraj CTD-a (Mod 2,3,4,5)
2.2 Uvod
2.3 Saetak ukupnog kvaliteta
2.4 Ne-kliniki pregled
2.5 Kliniki pregled
2.7 Kliniki saetak
2.6 Ne-kliniki saetak
Modul 2
ICH CTD
Dva pristupa otkriu novog leka
Fenotipski skrining (funkcija na prvom mestu)
Skrining zasnovan na ciljnom mestu (ciljno mesto na prvom mestu)
Klasino otkrie leka poinje od organizma koji ispoljava fenotip patoloki - koji zahteva da bude izmenjen; mehanizam dejstva leka je esto otkrivan decenijama nakon uvoenja leka u terapiju
1. Klasino, ka funkciji usmereno otkrie lekova: esto
zasnovano na hemijskim modifikacijama
Dinastija sulfonamida (preuzeto iz Drews, J. Science 287:1960, 2000)
2. Racionalni dizajn lekova zasnovan na poznavanju mesta dejstva
geni
Ciljna mesta dejstva
Hemijska raznovrsno
stOtkrie
kandidataOptimizacija
hemijske struktureTestiranje bezbednosti i
efikasnosti
genomika combinatorialchemistry
smart HTscreening
SAR
strukturabioinformatka
Medicinakombinatorna
hemijaHT
screeningSAR Farmakologija
toksikologija
funkcija
Drugability ciljnog mesta za dejstvo potencijalnog leka (drug target) oteavaju:
- Redundantnost elemenata koji ine bioloki sistem
- Kompleksnost regulacije sistema: primer leptina, koji suprimira apetit, ali su njegove koncentacije u cirkulaciji gojaznih osoba ve visoke
Target-centrini pristup za lekove rodonaelnike klase, bez razmatranja optimalnog molekulskog mehanizma dejstva, mogue je da doprinosi aktuelnom visokom stepenu neuspeha i niskoj produktivnosti u farmaceutskom istraivanju i razvoju
(Swinney DC, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011; 10, 507-419)
Prekliniko ispitivanje lekova
Farmakoloko (in vitro i in vivo)
Toksikoloko: akutna, subakutna i hronina
toksinost; mutagenost, teratogenost,
karcinogenost; reproduktivna toksinost
Farmakokinetiko
Farmaceutsko-tehnoloki razvoj
Definicija(ICH guideline for industry S7A, 2001)
Pharmacology studies can be divided in three categories:
Primary pharmacodynamic mode of action and/or effects of a substance in relation to its desired therapeutic target.
Secondary pharmacodynamic mode of action and/or effects of a substance NOT related to its therapeutic target.
Safety pharmacology investigate the potential undesirable pharmacodynamic effects of a substance on physiological functions in relation to exposure in the therapeutic range and above.
In vitro efekti vs. in vivo profil
primer: amlodipin
In vitro efekti amlodipina
Inhibicija L-tipa Ca2+ kanala u glatkim miiima
Inhibicija K+-uzrokovanih kontrakcija u krvnim sudovima
Blokada preuzimanja Ca2+ u odgovoru na depolarizaciju
Smanjenje slobodnog Ca2+ u citosolu
Negativni inotropni efekat na srani mii
Inhibicija SA i AV vora
Smanjenje srane frekvence i brzina sprovoenja
In vivo efekti amlodipina
Burges RA et al. Am J Cardiol 1989;64:101-201
Vodei savremeni principi u
eksperimentima na ivotinjama:3R
Reduce: smanjiti broj korienih ivotinja na minimum
Refine: preistiti poceduru sprovoenja eksperimenta (princip kvaliteta), s ciljem da se patnja ivotinje svede na najmanju moguu meru
Replace: zameniti eksperimente na ivotinjama tehnikama koje ne ukljuuju ivotinje gde god je to mogue
Optimalne karakteristike potencijalnog leka za
peroralnu primenu
Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika Svrha
Potentnost Visok afinitet za ciljno mesto Primena to nie efikasne
doze
Selektivnost Nizak afinitet za srodne ciljeve Minimizovanje neeljenih
efekata povezanih sa
drugim ciljevima
Bioloka aktivnost Znaajna aktivnost u
celularnim testovima
Demonstracija aktivnosti u
celularnom sistemu
Hemijska stabilnost Neophodnost hemijske
stabilnosti
Ciljevi vezani za formulaciju
leka i bioraspoloivost
Patentni status Nije patentno zatien Hit strukture moraju da
budu patentabilne
Metabolizam Visoka metabolika stabilnost
in vitro
Prediktibilno za relativni
klirens i uestalost doziranja
Enzimologija Nije potentan inhibitor ili
induktor enzima
Prediktibilno za potencijalne
klinike lek-lek interakcije
Optimalne karakteristike potencijalnog leka za
peroralnu primenu
Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika Svrha
Bioloka raspoloivost i
farmakokinetika
Oralna raspoloivost treba da
bude dovoljno velika i dozno
zavisna
Za bioloku aktivnost je
potrebna sistemska
izloenost
Permeabilnost Permaebilnost na biolokim
membranama
Lek mora da bude
apsorbovan da bi dostigao
ciljno mesto dejstva
Transporteri Nije potentan inhibitor ili
supstrat za P-glikoproteina
Transporteri su barijere za
preuzimanje i distribuciju
leka
Toksinost Nije citotoksian (izuzetak:
antikancerski lekovi) ili
mutagen
Rani signal neeljene
toksinosti
Bezbednosna
farmakologija
Srani hERG kanali Iskljuivanje vanog
kardiovaskularnog
neeljenog efekta
Klinika ispitivanja
Faza I
Mala grupa zdravih ljudi (20-80)
Utvruje se bezbednost primene; uobiajena neeljena dejstva
Odreivanje raspona bezbednih doza
0,5-1,5 godine (u proseku, 1 godina)
Krajnji cilj je da se odredi maksimalna toleriua doza, sa dobro
definisanim potencijalnim toksinostima
Faza II
Vea grupa pacijenata (100-300)
Prva procena terapijske efikasnosti
Dalje vrednovanje bezbednosti
Doziranje: ispitivanje odnosa doza odgovor i izbor optimalne doze
za velike studije efikasnosti u III fazi
2 godine
Klinika ispitivanja
Faza III: traje oko 3 godine
Vee grupe pacijenata (1,000-3,000), po pravilu multicentrina
ispitivanja
U cilju potvrde terapijske efikasnosti
Praenje neeljenih dejstava
Interakcije
Kontrolisano ispitivanje: poreenje u odnosu na placebo i/ili lek
koji se ve (uobiajeno) koristi - pozitivna kontrola
Dodeljivanje tretmana ispitanicima je randomizovano
Ispitivanje je slepo (maskirano): dvostruko slepo ako ni pacijent
ni lekar koji ga prati ne znaju koji tretman se primenjuje, a
jednostruko slepo ako samo pacijent ne zna u koju grupu
ispitanika je randomizovan
Klinika ispitivanja
Kontrolisana ili nekontrolisana (generalno nisu relevantnaza proceduru registracije)
Otvorena ili slepa (maskirana)
paralelna
sekvencijalna
ukrtena
A
B
A
A
B
BB
A
Ispitivanja s faktorskim dizajnom: poreenje dve ili vie intervencija u
kombinaciji, kao i pojedinano (npr. poreenje efekata aspirina u niskoj dozi i
vitamina E u prevenciji KV dogaaja kod pacijenata sa dijabetesom
Studije individualnog pacijenta i mega-studije
Placebo
Od latinskog placere svideu se
Inertna replika leka: preparat koji ne poseduje relevantnu farmakoloku aktivnost, a koji (moe da) deluje zahvaljujui sugestiji koja (moe da) prati njegovu primenu.
Primena placeba:
1) kao negativna kontrola u slepom (maskiranom) ispitivanju lekova, da bi se otklonilo meanje (mogueg) efekta sugestije u tumaenje efikasnosti i bezbednosti ispitivanog leka;
2) u terapijske svrhe (npr. vitamin B6 kod munine u trudnoi)
Nocebo
Faza IV- nakon putanja leka u
promet
Pored eksperimentalnih, klinikih ispitivanja, nakon
registracije novog leka se sprovode i ne-eksperimentalne,
opservacijske studije, koje mogu da budu dva osnovna tipa:
ispitivanja kohorte i ispitivanje sluaj-kontrola
Sakupljanje informacija o efektima leka u razliitim
populacijama
Otkrivanje neeljenih dejstava povezanih sa dugotrajnom
primenom
Nove indikacije: vane za kompanije u cilju produavanja
patentne zatite
ta je dokaz" u polju medicine?
A
B
C
Nivo dokaza A. Randomizovana
kontrolisana ispitivanja
(RKI)
Nivo dokaza B. Klinike studije koje
nisu RKI i opservaciona
istraivanja
Nivo dokaza C. Pregledi/miljenja
ekspertskih komiteta
Randomizovano selektovana, dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja
Komplementarna i alternativna medicina
Vreme je da nauna javnost prestane da daje slobodan prostor alternativnoj medicini. Ne mogu postojati dve vrste medine konvencionalna i alternativna. Postoji samo medicina koja radi i medicina koja moda radi moda ne radi. Jednom kada se neki lek rigorozno testira, nije vano da li je na poetku smatran alternativnim. Ako se utvrdi da je u razumnoj meri bezbedan i efikasan, bie prihvaen. Meutim, pretpostavke, spekulacije i svedoenja ne mogu biti zamena za dokaze.
Angell, M, Kassirer, JP. Alternative Medicine the risks of untested and unregulated remedies. NEJM 1998; 339: 839-41.
Medicina zasnovana na dokazima - isti standardi treba da
se primene i za konvencionalne i za alternativne lekove:
randomizovano, placebo kontrolisano, dvostruko slepo
kliniko ispitivanje je zlatni standard
Ispitivanje efikasnosti i bezbednosti
intervencije iji je cilj korekcija
karlinog poloaja ploda
130 trudnica u 33. nedelji trudnoe
randomizovano da prima ispitivani
tretman; 130 dobijalo uobiajenu
negu
Rezultat nakon dve nedelje,
cefalini poloaj kod 75.4%
ispitanica u interventnoj grupi, u
odnosu na 47.7% u kontrolnoj grupi
(P
i manje afirmativni rezultati
Vitamin E je uivao status superzvezde meu dijetetskim suplementima. Zbog uverenja o koristi za zdravlje, suplemente sa vitaminom E koriste mnogi. Skoranja ispitivanja su dalje oslabila dokaze o korisnosti, dok se dokazi o tetnosti akumuliraju. Korienjem podataka iz nacionalnog ispitivanja iz 1999-2000 moe se proceniti da je12% odraslih Amerikanaca (24 miliona ljudi) konzumiralo 400 IJ vitaminaE ili vie iz suplemenata dnevno. Osim toga, starije osobe verovatno ee koriste suplementaciju visokim dozama vitamina E. Uznemiruje da pretpostavka o korisnosti koju imaju mnogi moe da povea rizik od smrtnosti. Pozivamo zdravstvene profesionalce da upozore javnost na primenu neefikasnih ili ak tetnih intervencija, kao to je vitamin E, koje mogu da osujete dobro utvrene preventivne mere. Visoko-dozirani vitamin E je prvi primer pogreno postavljenih prioriteta.
Guallar E, Hanley DF, Miller ER 3rd. Annus horribilis for vitamin E (An editorial update). Ann Intern Med 2005; 143: 143-5.
Kontakt
Objekat B, ulaz 001
Konsultacije: utorkom, 12 h- 14 h
Telefon: 39 51 280
E-mail: [email protected]