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Diabetes e amiloidose são doenças degenerativas, inflamatórias ou neoplásicas?
São doenças degenerativas (que podem ser causa de inflamação). São doenças sistémicas, como quase todas, embora não todas as doenças degenerativas
Caso 1
Em princípio, qd temos uma pessoa com febre alta, mal estar geral, arrepios, concluímos que tem sintomas de inflamação, eventualmente de causa infecciosa. Apresentando, este doente, hematúria e dor no flanco esquerdo, a localização mais provável para esta patologia inflamatória de causa infecciosa o rim
História toda ela a favor de Diabetes. O que precipita a vinda ao SUE um acidente agudo, provavelmente de causa renal. Qual o tipo de diabetes deste doente? Diabetes Mellitus tipo 2 O que é que temos na Hx, a favor de Diabetes Mellitus tipo 2?
• Idade do doente (“meia idade”); • Obesidade; • Hx familiar (também podia existir na Diabetes Mellitus tipo 1, mas é mais
frequente na de tipo 2)
A Diabetes Mellitus (DM), consiste num defeito crónico no metabolismo dos
glícidos, gorduras e proteínas. Representa um grupo heterogéneo de perturbações que têm como característica comum a hiperglicemia. (ver quadro na pág.9).
Aqui, apenas serão referidos alguns aspectos relacionados com DM tipo 2.
A insulina, hormona anabólica, é sintetizada pelas células beta pancreáticas e armazenada em grânulos antes da sua secreção, a qual se processa de modo bifásico. Ambas, secreção e síntese, têm como estímulo principal a glicose. Após interacção com o respectivo receptor (tirosina cinase), promove diversas funções metabólicas, de entre as quais se destaca o seu papel na remoção de glicose da circulação, através do transporte da mesma para as células. 2 defeitos metabólicos caracterizam a DM tipo 2:
• desarranjo na secreção de insulina pelas células beta (menos severo, quantitativamente que na DM tipo 1);
• resistência à insulina (incapacidade dos tecidos periféricos responderem à insulina).
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Seminário de Biopatologia 11/10/2006 Diabetes e Amiloidose
Prof. Leonor David
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No início da doença os níveis de insulina podem estar elevados para compensar a resistência à insulina. No entanto, não é muito plausível que apenas a resistência à insulina origine DM tipo 2. De notar, que já nesta fase se observam alterações à libertação normal de insulina. De facto o padrão normal oscilante e pulsátil da secreção de insulina é perdido. Mais tarde, com o decurso da doença, verifica-se uma deficiência moderada a média de insulina. A causa de deficiência de insulina na DM tipo 2 não está completamente esclarecida. A resistência à insulina é o factor major no desenvolvimento de DM tipo 2. A resistência à insulina é um fenómeno complexo que não é exclusivo da DM. Tanto na obesidade como na gravidez, a sensibilidade dos tecidos alvo à insulina está diminuída. Daí que a obesidade e a gravidez possas desmascarar uma DM tipo 2 subclínica.
3 alvos major da acção da insulina: • tecido adiposo; • músculo; • fígado
Acredita-se que a resistência à insulina envolva, primariamente, mecanismos de sinalização pós - receptor da insulina.
Relação entre a obesidade e a DM tipo 2 Não esquecer que a obesidade está associada à resistência à insulina mesmo na ausência de DM. A obesidade é um importante factor de risco ambiental na patogénese da DM tipo 2
Promove o uptake de glicose
Suprime a produção de glicose
Tecido adiposo como tecido endócrino versátil que pode estabelecer um “diálogo” com o músculo e o fígado
TNF – tumor necrosis factor Resistina – aumenta a resistência à insulina
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Aspecto oftalmoscópico da retina
Retina doente Retina normal
A Fig.1 mostra o aspecto da retina deste doente (é uma retina doente). A Fig.1a) representa uma retina normal Há poucas alterações que se vêem na retina doente relativamente à normal: - vasos mais dilatados; - hemorragia (*). Trata-se de uma RETINOPATIA DIABÉTICA. Alterações da retinopatia diabética: - hemorragia; - exsudação; - neovascularização; - dilatação vascular.
Então, esta retina doente, além de ter vasos um bocadinho mais grossos (o que é difícil de comparar porque as ampliações destas duas imagens são um pouco diferentes), apresenta muitos vasinhos novos, há neoangiogénese.
Vamos ter uma aula sobre angiogénese onde vamos ver que um dos grandes factores para a formação de novos vasos é um factor de crescimento chamado VEGF (vascular endothelial growth factor) que se encontra aumentado em muitas situações, incluindo a DM. Portanto, se há um aumento do factor de crescimento, há neovasos na retina que aumentam muito a exsudação na retina, o que, em última instância, conduz à cegueira (retinopatia diabética é uma causa muito importante de cegueira)
Um colega perguntou se havia edema papilar. A professora repondeu “é capaz!”.
Acrescentou que é indiscutível que há exsudação nas situações de retinopatia diabética, o que é lógico, considerando que há vasos novos mais frágeis.
Complicações oculares comuns na DM?
• Retinopatia (a mais comum); • Glaucoma; • Cataratas.
Não proliferativa – hemorragias intra ou pré retinianas; exsudação; microaneurismas; dilatações venosas; edema; espessamento dos capilares da retina (microangiopatia) Retinopatia Diabética
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Proliferativa – neovascularização + fibrose – pode conduzir a consequências mais graves: cegueira (especialmente se a lesão envolver a mácula); hemorragia no corpo vítreo (por ruptura dos neovasos); descolamento da retina
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No que se refere ao sistema vascular, a DM afecta vasos de todos os tamanhos, desde a aorta até as mais pequenas arteríolas e capilares.
Imagem de uma peça de amputação de um
membro. O que temos de anormal neste pá diabético é que está necrosado. Áreas negras (seta branca) – necroses muito antigas Necrose isquémica de um membro = gangrena
Aqui temos uma gangrena do membro inferior e um componente inflamatório.
De facto, sempre que há necrose isquémica, há inflamação associada, mas, depois, a inflamação desaparece. Se a isquemia for muito grave, não há vasos a chegar lá e não pode haver inflamação – mas, isto só ocorre em caso de secção do membro. Em quaquer situação de isquemia não traumática nunca há interrupção total da circulação. Quando a morte celular ocorre por necrose, há quimiotaxia de células inflamatórias (há sempre resposta inflamatória).
Este processo foi abordado no enfarte agudo de miocárdio. Vimos imagens de inflamação pós morte celular.
Conceptualmente, as zonas brancas (seta preta) podiam ser áreas de necrose mais aguda com infiltrado inflamatório. Mas a explicação melhor para isto, é que haja uma infecção associada. O tecido necrótico é um território excelente para o crescimento de bactérias e o indivíduo diabético é muito susceptível a infecções bacterianas. Portanto, aqui há uma necrose isquémica e uma doença que facilita imenso a existência de infecções associadas. A probabilidade de um membro necrosado infectas é enorme. A pró´pri necrose da infecção, mas sobretudo o risco de infecção é muito grande. A observação de peças de amputação de membros é quase diária.
Como é que se deixa chegar um membro a este estado? • Doentes muito isolados dos serviços médicos que só recorrem ao
médico em situações de extremo sofrimento; • Negligência de sinais em populações especiais, por ex.
toxicodependentes. Mas, não é isto que acontece na maior parte dos casos. Os doentes têm sintomas, mas nem sempre é fácil a regressão das lesões. Mecanismo subjacente a esta isquemia do membro.
isquemia necrose quimiotaxia de células inflamatórias inflamação
DM hiperglicemia
doença dos grandes vasos
doença dos pequenos vasos
necrose isquémica do membro
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Papilas renais
Se o doente tem uma isquemia de um membro porque tem aterosclerose numa ilíaca, há uma solução cirúrgica a oferecer a esse doente – prótese vascular que substitui a zona da artéria ilíaca doente. O doente diabético é particularmente problemático, porque, para além da patologia dos grandes vasos, também tem doença dos pequenos vasos e, portanto é muito difícil, ou mesmo impossível controlar esta necrose isquémica.
Obviamente que a melhor forma de prevenir a gangrena é controlar bem a DM. É uma responsabilidade dos médicos que os doentes adiram ao tratamento..
Mas, não é só nos doentes com fraca adesão à terapêutica que acontece gangrena.
Antes de chegar à fase de amputação, o doente tem sintomas: dor, claudicação, cianose e só numa fase avançada se vê esta necrose.
Agora vamos ver aspectos do exame necrópsico. O nome da lesão documentada na figura é Papilite Necrosante. Esta lesão é
muito característica em doentes diabéticos e é responsável pelo quadro agudo que levou este doente à urgência.
Olhando para esta lesão, de imediato, se pode excluir doença neoplásica – não há invasão e destruição das estruturas vizinhas (apagamento completo da estrutura do rim). No entanto, não é possível excluir doença degenerativa ou inflamatória. Mais uma vez, trata-se de uma patologia com uma componente isquémica e outra infecciosa ( tal como a patologia do membro inferior) que dá origem a sintomatologia aguda..
Portanto, o diagnóstico mais provável para o quadro que levou o doente à urgência é Papilite Necrosante.
Imagem microscópica do rim , na zona do córtex
(presença de um glomérulo)
A patologia fundamental que se vê neste glomérulo é Glomerulosclerose Nodular ( nódulos hialinos).
Rim
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O que se vê na arteríola (seta azul) é arteriolosclerose hialina (espessamento amorfo e hialino da parede da arteríola que causa estreitamento do lúmen – o material hialino é constituído por proteínas plasmáticas e componentes da membrana basal)..
Na seta preta, está uma estrutura tubular renal ( um epitélio). Portanto, temos no rim uma glomerulosclerose nodular e uma arteriolosclerose hialina, que são lesões típicas dos doentes com DM. De um doente com estas alterações renais, espera-se que apresente Insuficiência Renal Crónica. Arteriolosclerose hialina é uma lesão vascular associada a hipertensão. Mas, é mais severa e prevalente em doentes com DM. Esta alteração pode, também, ser encontrada em doentes diabéticos e não hipertensos. Microangiopatia diabética – espessamento difuso (por deposição de material hialino, principalmente colagénio tipo IV) das membranas basais . Atingimento preferencial:
• Capilares da pele; • Capilares do músculo esquelético; • Capilares da retina; • Capilares do glomérulo renal; • Capilares da medula renal.
A microangiopatia está por trás do desenvolvimento de nefropatia diabética e de algumas formas de neuropatia. Nefropatia diabética
A insuficiência renal é a 2ª causa de morte em diabéticos ( a 1ª é o Enfarte agudo de miocárdio).
Lesões:
• Lesões glomerulares: o microangiopatia; o glomerulosclerose difusa(aumento difuso da matriz
mesangial+proliferação das células do mesângio+espessamento das membranas basais);
o glomerulosclerose nodular (Kimmelstiel-Wilson lesion – depósitos em forma de bola de uma matriz laminada – coloração com ácido periódico de Schiff é positiva - no mesângio à periferia do glomérulo, o que empurra os capilares glomerulares ainda mais para a periferia)
• Arteriolosclerose hialina: como vimos, anteriormente, é apenas uma expressão do envolvimento sistémico dos vasos sanguíneos nos doentes com DM. Afecta tanto a arteríola aferente como a eferente.
• Pielonefrite: inflamação aguda ou crónica dos rins que, geralmente, começa no tecido
intersticial e depois se espalha para os túbulos renais e, em casos extremos, afecta o glomérulo Um padrão especial de pielonefrite é a papilite necrosante
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A diabetes é agravante e um poderosíssimo factor de risco para desenvolvimento de aterosclerose.
Nesta aorta (fig. 5) vêm-se placas de ateroma com muitas complicações (muito ulceradas (1) e muito extensas (2)), compatível com diabetes. Outros vasos
afectados por aterosclerose, independentemente de ser ou não diabético, são os de grande e médio calibre (ilíacas, coronárias, cerebrais). A serem afectadas as artérias cerebrais, pode ocorrer o documentado na fig. 6a, necrose de liquefacção (necrose isquémica/enfarte cerebral) secundária a alterações vasculares, como o espessamento da parede do vaso apontado na fig.
6b, representante de arteriolosclerose hialina.
O mesmo viu-se ao nível renal, portanto, o doente diabético tem lesões em diversos órgãos.
Então, estamos perante uma doença degenerativa, acidente vascular cerebral, com lesão de arteriolosclerose hialina.
Observamos agora um ilhéu de Langerhans, cujo aspecto mais impressivo é a deposição amilóide.
Caso 2
Em conjunto com os sintomas gerais (vómitos, tonturas, mal-estar, que se relacionam com o aumento de corpos cetónicos), a história é sugestiva de DM 1 (idade, análises laboratoriais, ausência de dados a favor de DM 2, como obesidade), que está na base da cetoacidose actual.
A terapia é insulina injectável (dai chamar-se também à DM 1 diabetes insulino-dependente), na medida em que o mecanismo patogénico é o ataque auto-imune às células beta do pâncreas que deixam de produzir esta hormona adequadamente (em oposição a DM 2, em que a génese da doença está na resistência dos tecidos
Células endócrinas do ilhéu de Langerhans (não é possível aferir se são beta – para tal ter-se-ia de confirmar a presença, por imunocitoquímica de insulina, para distinguir das restantes, produtoras de glucagon)
Células do pâncreas exócrino, acinares
Deposição de um material amorfo, hialino – amilóide – amiloidose, característica de DM 2
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periféricos à acção insulínica). Esta insulina exógena administrada, pretende-se que exerça, a nível tecidular, as mesmas funções que a endógena, participando no transporte da glicose.
Ainda acerca dos mecanismos patogénicos, deve referir-se que a susceptibilidade genética, a auto-imunidade e um fenómeno, de origem ambiental, desencadeador da última são mecanismos intrinsecamente interligados e relacionados com a destruição dos ilhéus.
Histologicamente (fig. 9), vê-se infiltrado linfocitário (1) a mediar insulite, de causa auto-imune, que tem como consequência a redução do número de células endócrinas dos ilhéus (2). Estamos perante a lesão iniciadora de DM 1. A principal diferença em relação à imagem 7 é o abundante infiltrado eosinofílico presente neste ilhéu (de notar também a ausência de depósito amilóide).
O esquema ilustra o que acontece na DM 1: - há falência dos ilhéus de Langerhans por destruição das células beta, que dá origem a défice de insulina, verificando-se, consequentemente, aumento da glicemia sérica; - devido a este défice, há diminuição da utilização tecidular de glicose, à qual o fígado responde com gliconeogénese, o que aumenta ainda mais a glicemia; - a hiperglicemia dá alterações renais, que já vimos anteriormente, e perda de muita glicose na urina – glicosúria (por estar em concentração elevada na corrente sanguínea verifica-se maior filtração); - como a urina está saturada em glicose, esta vai “puxar” osmoticamente muita água para o interior dos túbulos renais, originando diurese osmótica, poliúria; - em consequência há depleção do volume
sistémico e surge polidipsia (o doente tem muita sede, bebendo muito); - a presença de muita glicose faz com que haja lipólise no tecido adiposo, a qual liberta ácidos gordos que, no fígado, se transformam em corpos cetónicos (cuja eliminação urinária se designa cetonúria).
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*somente na fase terminal do curso da doença pode haver défice de insulina #maturity-onset diabetes of the young &quer dizer que existem diversas variantes genéticas associadas à diabetes, mas, nenhuma delas é causal, isto é, não é por ter uma determinada variante que um indivíduo é diabético, embora outro com essa mesma variante possa sê-lo; existe apenas susceptibilidade aumentada Acresce a DM 2 ser a mais frequente.
Portanto, a análise do esquema torna evidente o quadro clínico da doença, nomeadamente o porquê da terapêutica destes doentes passar pela administração de insulina e a possibilidade de cetonúria e de desenvolvimento de quadros de coma diabético (em contraste com a DM 2, onde raramente existem corpos cetónicos em valor suficientemente elevado para se detectar cetonúria ou coma, com eventual morte). A gravidade da DM 2 é, geralmente, menor.
Para além da análise do esquema anterior no âmbito da interpretação do quadro fisiopatológico global, foi levantada uma questão acerca da génese dos vómitos, tonturas e mal-estar. Acerca desta, a professora referiu desconhecer o mecanismo subjacente, esclarecendo apenas tratar-se de um efeito “tóxico” dos corpos cetónicos sobre o organismo.
As diferenças entre os dois casos (DM 1 no Caso 2, DM 2 no Caso 1) lêem-se no quadro seguinte.
Em resposta à questão de quais as outras formas conhecidas desta patologia
referiu-se a diabetes gestacional e outras formas específicas, apresentadas em III no quadro abaixo.
Classificação da DIABETES MELLITUS I. Diabetes Mellitus tipo 1 - Mediada pelo sistema imune (tipo 1A) - Idiopática (tipo 1 B) II. Diabetes Mellitus tipo 2 III. Diabetes de outros tipos específicos - Defeitos genéticos na função das células beta (MODY)
DM tipo 1 DM tipo 2 MODY#
Clínica
- Crianças > adultos - Peso normal
- Insulina sanguínea diminuída
- Anticorpos anti-células dos ilhéus
- Cetoacidose comum
- Adultos > crianças - Obesidade
- Insulina sanguínea normal/aumentada *
- Sem anticorpos anti-células dos ilhéus - Cetoacidose rara
- Crianças > adultos - Peso normal
- Insulina sanguínea variável
- Anticorpos anti-células dos ilhéus
Genética
- Concordância em gémeos de 40%
- Poligénica&
(ligada ao HLA-D)
- Concordância em gémeos de 60 a 80%
- Poligénica&
(não ligada ao HLA)
- Monogénica (autossómica dominante)
Patogénese - Autoimunidade - Resistência à insulina - Alteração genética
Células dos ilhéus
- Insulite - atrofia e fibrose
marcadas - Depleção severa de
células beta
- Ausência de insulite - Atrofia focal e
depósitos de amilóide - Depleção ligeira de
células beta
- Disfunção das células beta
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*inclui defeitos na formação e acção da insulina, nomeadamente a nível do gene da insulina e receptores, e são raríssimos, ao contrário do que se poderia esperar #levam a defeito funcional do pâncreas
- Defeitos genéticos na acção insulínica* (exemplo: insulino-resistência) - Doenças do pâncreas exócrino#: pancreatite, pancreatectomia, neoplasia, fibrose cística, hemocromatose - Endocrinopatias: Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, hipertiroidismo, glucanonoma - Drogas ou fármacos: glicocorticóides, tiazidas, outros - Infecções: rubéola congénita, citomegalovírus, coxsackievírus, outros
A professora referiu que com este quadro se pretendia evidenciar que existem outras formas de diabetes (as quais não referiu com pormenor), sem nunca esquecer que a DM 2 é a mais frequente, seguindo-se-lhe a DM 1 e só depois as outras formas.
Foi dado particular ênfase à diabetes geneticamente condicionada MODY, sendo para a mesma referidas, para além das características indicadas nos dois quadros anteriores, o facto de resultar de múltiplos defeitos genéticos no metabolismo da glicose.
As principais complicações da diabetes foram já referidas ao longo da exposição dos casos. Contudo, referem-se a seguir, sinteticamente, alguns aspectos ainda não abordados.
- Patologia vascular: a) grandes e médios vasos – aterosclerose; b) pequenos vasos – arteriolosclerose; c) microangiopatia diabética, o espessamento difuso das membranas basais dos vasos. - Nefropatia diabética – mistura de patologia vascular com alguma patologia metabólica. Devido aos elevados níveis de glicose circulante, esta vai “atacar”, sem necessidade de mediação enzimática, os grupos aminoacídicos livres das proteínas, processo que se designa por glicosilação não
enzimática. Aqui reside a explicação do facto de a medição da hemoglobina glicosilada (HbA1c) ser utilizada no controlo da diabetes. Os produtos glicosilados são sujeitos a reacções subsequentes, formando produtos finais de glicosilação irreversível avançada (AGEs), potencialmente patogénicos, a nível renal e na globalidade das outras complicações diabéticas. Para além deste mecanismo, também o seguinte estará implicada nas lesões renais da diabetes.
Nota: destacado a verde encontram-se os aspectos que, de modo preferencial, foram referidos no seminário.
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- A retinopatia diabética e a neuropatia periférica estarão relacionadas com distúrbios metabólicos resultantes do aumento da glicose intracelular em tecidos que não requerem insulina para o transporte da glicose, como nervos, cristalino, vasos e rim. A glicose é metabolizada em sorbitol e, eventualmente, frutose, e ambos aumentando a osmolaridade intracelular, levando ao influxo de água e danos celulares consequentes. - A aterosclerose resultará de múltiplos factores como a hipertensão, que a diabetes condiciona, e glicosilação não enzimática de lipoproteínas, que conduz a um perfil lipídico desfavorável. - A gangrena resulta da doença vascular avançada. - A neuropatia diabética afecta as funções sensorial, motora e autonómica. É causada por microangiopatia, aumento da permeabilidade capilar e alterações do metabolismo, nomeadamente do sorbitol. Nenhuma lesão neurológica é específica da diabetes. - Há aumento da susceptibilidade a infecções. Central (Deficiência de hormona antidiurética – HAD)
Diabetes insipidus Nefrogénica (ausência de resposta tubular renal à HAD circulante)
HAD é uma hormona sintetizada predominantemente no núcleo supraóptico da
hipófise posterior (ou neurohipófise). A neurohipófise produz dois peptídeos: HAD e oxitocina.
A HAD actua nos ductos colectores do rim, promovendo a reabsorção de água livre.
Estímulos para a libertação de HAD dos terminais axonais da neurohipófise
para a circulação • Aumento da pressão oncótica plasmática; • Distensão da aurícula esquerda; • Exercício; • Certos estados emocionais.
Causas da diabetes insipidus
• Traumatismo craniano; • Neoplasias; • Inflamação do hipotálamo e hipófise; • Procedimentos cirúrgicos envolvendo o hipotálamo ou a hipófise; • Idiopática;
Condição caracterizada por poliúria causada pela incapacidade do rim reabsorver adequadamente água do filtrado glomerular
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Manifestações clínicas da diabetes insipidus Excreção de grandes volumes de urina diluída (poliúria)
Aumento da osmolalidade e do sodio séricos sede e polidipsia
Os doentes que estão capazes de ingerir água conseguem, geralmente, compensar as perdas urinárias.
Caso 3
Esta doente sofre de artrite reumatóide, uma doença inflamatória crónica das articulações.
Aspecto de uma biopsia hepática com hepatócitos (a preto) e com um espaço porta com linfócitos – infiltrado inflamatório (a azul). Também é possível distinguir estruturas de tom róseo que correspondem a amilóide bem como espaços trabeculares (a branco). Diagnostico: Amiloidose sistémica com deposição de proteína AA (associada ao amilóide).
Aspecto fibrilar típico de amilóide. Também é possível utilizar vermelho Congo pois este cora o amilóide de laranja diferenciando-o do colagéneo.
Rim com arteríola espessada (seta preta) e deposição de amilóide no mesângio glomerular em torno das membranas basais dos capilares conduzindo à obliteração destes vasos (seta azul). No centro da imagem vemos um glomérulo renal com amiloidose que pode ser confundida com uma arteriosclerose. É utilizado vermelho de Congo
para distinguir entre as duas. A complicação mais grave que pode advir será provavelmente insuficiência renal e com consequente hipoproteínemia. Em resumo, esta é uma amiloidose sistémica secundária a um processo inflamatório renal.
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Nestas imagens observámos miocárdio com depósitos de amilóide entre as fibras musculares. A complicação mais grave que pode advir desta situação é a insuficiência cardíaca com cardiomiopatia restritiva.
Trata-se de um mieloma múltiplo em que há deposição de uma substância hialina que é amilóide AL.
Amilóide • Termo genérico dado a um conjunto de material proteico anormalmente depositado
no tecido intersticial dando origem a um conjunto de distúrbios clínicos;
• O aparecimento de substância amilóide surge insidiosamente e o seu reconhecimento clínico depende, por exemplo da sua identificação em microscopia de luz. Com colorações de H+E nos tecidos, o amilóide surge como uma substância de cor
hialina, amorfa e eosinófila; • Ao ser progressivamente acumulado nos tecidos, conduz à compressão e atrofia dos
órgãos envolventes;
• Apesar da sua uniformidade morfológica, não constitui uma entidade química
única. Existem 3 formas major e algumas formas minor de amilóide e em todas elas a deposição se dá por mecanismos patogénicos diferentes. Assim sendo, amiloidose não deve ser considerada uma única doença mas sim um grupo de doenças que partilham em comum a deposição de proteínas similares.
Natureza física do amilóide • ME: podemos constatar que é constituído por fibrilas não ramificadas de 7.5 a 10 nm de largura; • Cristalografia por raios X: demonstra características com conformação em folha β; • Possui proteínas fibrilares (95%) e não fibrilares (5%):
Amilóide Componentes comuns (5%) Componentes específicos (95%) Proteína P Cadeias de imunoglobulinas (AL) Laminina Proteína SAA Colagéneo Proteína β (Aβ) Apolipoproteína E β2-microglobulina (Aβ2-m) Transtirretina (ATTR)
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Natureza química do amilóide: • AL (amilóide de cadeia leve): é derivado das células do plasma e contém imunoglobulinas de cadeia leve. A sua deposição relaciona-se com algumas formas de proliferação monoclonal das células B; • AA (associado ao amilóide): proteína de 8.5 kD, sintetizada pelo fígado e sem homologia estrutural às imunoglobulinas. Normalmente ocorre deposição de AA em estados inflamatórios crónicos; • Aβ: encontrado na doença de Alzheimer. É uma proteína de 4 kD que constitui o core das placas cerebrais encontradas nos vasos cerebrais de doentes com Alzheimer. Deriva de uma glicoproteína de membrana, a APP (amyloid precursor protein); • Transtirretina: proteína normal do soro que transporta a tiroxina e o retinol (daí o seu nome). A forma mutante da transtirretina quando depositada dá origem a distúrbios genéticos denominadas polineuropatias amilóides familiares. Esta proteína também se pode depositar no coração de indivíduos idosos, sendo nestes casos estruturalmente normal; • α-2microglobulina: é uma proteína do soro e um componente do MHC de classe I. Foi identificada como subunidade fibrilar do amilóide na amiloidose responsável pelas complicações em pacientes que realizam hemodiálise a longo termo. Cerca de 60 a 80% dos doentes que realizam diálise a longo termo desenvolvem depósitos de amilóide nas articulações, tendões, etc; • Os depósitos de amilóide também podem derivar de outros precursores como por exemplo de hormonas (procalcitonina) e da queratina. Classificação da amiloidose
Pode ser sistémica se houver atingimento generalizado de vários sistemas de órgãos (neste caso pode ser subclassificada em amiloidose primária, secundária, familiar, etc.) e pode também ser localizada, estando neste caso os depósitos de amilóide focados apenas num órgão.
1- Amiloidose sistémica:
• Associada a neoplasias de plasmócitos ou linfócitos (“primários”) Plasmocitoma/ Mieloma múltiplo (AL)
O amilóide nesta categoria é normalmente sistémico de tipo AL. O exemplo mais típico desta categoria é o mieloma múltiplo (neoplasia maligna das células plasmáticas). As células malignas B caracteristicamente sintetizam quantidades anormais de imunoglobulinas havendo produção de mieloma. Para além da síntese de imunoglobulinas completas, as células plasmáticas também podem secretar apenas as cadeias leves λ e κ (proteínas Bence Jones). As proteínas de Bence Jones estão presentes no soro de 70% dos pacientes com mieloma múltiplo e quase a totalidade dos pacientes com amiloidose apresentam estas proteínas na urina. Contudo, apenas 6 a 15% dos pacientes com mieloma e que possuem estas proteínas desenvolvem amiloidose. Assim sendo, a presença de proteínas Bence Jones, apesar de necessária, não é suficiente para o desenvolvimento de amiloidose.
• Reactiva sistémica (secundária) Doenças inflamatórias crónicas (AA) Neste caso, os depósitos de amilóide têm um carácter sistémico e são compostos de proteína AA. Este tipo de amiloidose é mais frequente em casos de inflamação crónica causados por doenças autoimunes (p.e. artrite reumatóide, espondilite esclerosante e doença inflamatória do intestino). Finalmente, a amiloidose sistémica reactiva pode
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ocorrer em associação com tumores que não foram derivados de estados autoimunes como o carcinoma de células renais e doença de Hodgkin;
• Formas familiares PAF (transtirretina mutada)
A forma que se encontra melhor caracterizada é a febre familiar do mediterrâneo. É uma forma autossómica recessiva, caracterizada por febre e inflamação das mucosas. Existe também uma forma autossómica dominante de amiloidose familiar, caracterizada pela deposição predominante de amilóide nos nervos autónomos e periféricos. As fibrilas destas polineuropatias familiares são constituídas por transtirretinas mutantes (ATTR);
• Associada à hemodiálise Insuficiência renal crónica (β2 microglobulina)
Na amiloidose associada à hemodiálise a doença associada que pode surgir é a insuficiência renal crónica em que há aumento de β2 microglobulina;
• Outras…
2- Amiloidose localizada: • Alzheimer (Aβ) (cerebral)
Também pode haver deposição de amilóide no SNC como na doença de Alzheimer, S.Down, Parkinson. Na doença de Alzheimer o que acontece é que a proteína β está mutada e portanto com uma conformação anormal. No S. Down a proteína β não se encontra mutada mas é produzida em quantidades anormais.
• Endócrina (amiloidose dos ilhéus de Langerhans na diabetes AIAPP) Alguns depósitos de amilóide podem ser encontrados em vários tumores endócrinos: carcinoma da tireóide, feocromocitomas, carcinomas gástricos e dos ilhéus de Langerhans em doentes com diabetes de tipo 2. Neste último caso, há deposição de proteínas amiloidogénicas como a IAPP (islet amyloid polypeptide);
• Doenças priónicas. Patogénese Na amiloidose sistémica reactiva, por haverem danos teciduais e inflamação, ocorre aumento dos níveis de SAA. SAA é sintetizada no fígado por influência de citocinas como as IL-1 e IL-6. Contudo o aumento de SAA não é suficiente para conduzir à deposição de amilóide. Supõe-se que a SAA seja degradada em condições normais em produtos solúveis não sendo por isso causa de patologia. Contudo cursa com amiloidose se houver um defeito
na enzima responsável pela degradação de SAA, havendo formação de moléculas
insolúveis AA. No caso das dicrasias imunes o material amilóide pode ter origem a partir da proteólise
de imunoglobulinas de cadeia leve. A deposição de imunoglobulinas de cadeia leve (AL) pode conduzir a polineuropatias, síndrome do túnel cárpico. A amiloidose afecta vários órgãos: Rim: A amiloidose renal é a mais comum e mais grave forma da doença. O rim pode não apresentar alterações, pode surgir de forma anormalmente aumentada ou pode ainda surgir com um tamanho diminuído. Os depósitos de amilóide encontram-se principalmente nos glomérulos mas também podem estar presentes nos espaços peritubulares intersticiais bem como na parede dos vasos sanguíneos. Primariamente, o glomérulo desenvolve depósitos focais na matriz mesangial bem como espessamentos
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difusos ou nodulares das membranas basais das ansas capilares. A progressiva deposição pode conduzir a eventual obliteração capilar; Baço: normalmente causa aumento moderado ou marcado do órgão. Os depósitos podem ficar limitados aos folículos esplénicos ou podem envolver principalmente os seios esplénicos; Fígado: pode causar aumento muito marcado do órgão. Os depósitos localizam-se no espaço de Disse numa fase mais precoce. Estes espaços tornam-se cada vez maiores acabando por exercer pressão no parênquima hepático adjacente, bem como nos sinusóides; Coração: normalmente associada a discrasias imunes quando acompanhada de envolvimento sistémico. Pode haver um moderado aumento cardíaco. Normalmente os depósitos encontram-se entre as fibras do miocárdio causando atrofia das mesmas. Correlações clínicas: A amiloidose pode ter manifestações clínicas diversas dependendo dos órgãos afectados e da severidade do seu envolvimento. Os sintomas iniciais são inespecíficos: fraqueza muscular, fadiga e perda de peso. Numa fase mais avançada, a amiloidose pode manifestar-se em doença renal (síndrome nefrótico, falência renal), hepatomegalia, esplenomegalia e anormalidades cardíacas (com arritmias ou cardiomiopatia restritiva). Para diagnóstico definitivo de amiloidose podemos fazer uma biopsia e corar o material com vermelho Congo, sendo este um método simples, importante e de baixo risco no diagnóstico de amiloidose. Em casos em que há suspeita de amiloidose AL, deve-se proceder a electroforese e imunoelectroforese de proteínas do soro e urinárias. Um paciente com amiloidose generalizada tem em média, de 1 a 3 anos de vida após ter sido feito diagnóstico. Doentes com amiloidose associada ao mieloma têm um prognóstico ainda pior, apesar de poderem responder a substâncias citotóxicas usadas para tratamento deste distúrbio. A reabsorção de amilóide após tratamento foi verificado, contudo esta ocorrência é rara. E como a “desgravada” quando nasce é para todos........ já está disponível.......... desfrutem ☺ “Está tudo aqui!” E agr que acabaram de ler a aula, façam um intervalo para “procurar pechinchas”! Se não as encontrarem, “pocurem na algibeira”! Joanas Almeida, Leal e Medeiros Turma 6 .
