efeito
RELAÇÃO DOSE RESPOSTA
EM RESUMO TEMOS
Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro
CURVAS DOSE -RESPOSTA
O PRINCIPAL OBJETIVO É DESCREVER A RELAÇÃO ENTRE A QUANTIDADE DO MEDICAMENTO ADMINISTRADO E A
INTENSIDADE DOS EFEITOS OBSERVADOS
ASSIM PODEMOS AVALIAR :
1. EFICÁCIA ( O EFEITO MÁXIMO POSSÍVEL – Emax )
2. A QUANTIDADE P/ PRODUZIR 50% DO EFEITOMÁXIMO (DE50)
3. CALCULAR O ÍNDICE TERAPÊUTICO
4. A POTÊNCIA
5. AVALIAR OS SINERGISTAS
6. AVALIAR OS ANTAGONISTAS
1. A RELAÇÃO DOSE / RESPOSTAVARIA DE UMINDIVÍDUO PARA OUTRO
2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTES2. VARIA NUM MESMO INDIVÍDUO EM DIFERENTESMOMENTOS
3. PODE SER GRADUADA (maioria das drogas) OUQUANTAL
A PRIMEIRA AVALIAÇÃO QUANTITATIVA VISANDO ESTABELECER A RELAÇÀO ENTRE A QUANTIDADE DE DROGA ADMINISTRADA E A INTENSIDADE DO EFEITO FOI ESTABELECIDA POR CLARCK (1926)
RESPOSTAS GRADUADAS
CLARCK DESENVOLVE TEORIA DA OCUPAÇÀOTEORIA DA OCUPAÇÀO
BASEADA NA LEI DE AÇÃO DAS MASSAS.
1. A RELAÇÃO É DE 1:1 (uma droga / um receptor)
2. A QUANTIDADE LIGADA AOS RECEPTORES É ÍNFIMA EM RELAÇÀO A QUANTIDADE ADMINISTRADA
3. A DROGA AO SE LIGAR PRODUZ ALTERAÇÕES FUNCIONAIS NA CÉLULA ENQUANTO A DROGA ESTIVER LIGADA AO RECEPTOR
4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTIDA -4. A INTENSIDADE DOS EFEITOS É PROPORCIONAL A QUANTIDA -DE DE RECEPTORES OCUPADOS
5. O EFEITO MÁXIMO SÓ SERIA ALCANÇADO QUANDO TODOS O S RECEPTORES FOSSEM OCUPADOS
TEORIA DA OCUPAÇÃO
Droga Receptor
k1
k
ComplexoDroga-Receptor
efeito
FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926FOI DESENVOLVIDA POR CLARCK EM 1926
agonista
k2
efeito
Droga Receptor
k1
k2
ComplexoDroga-Receptor antagonista
Droga Receptor
k1
k2
ComplexoDroga-Receptor
efeito
D + R DRk1
k2
efeito
K3
A equação que define a interação droga/receptor
A RELAÇÃO DROGA/RECEPTOR PODE SER RESUMIDA NA EQUAÇÀO A SEGUIR
Figura adaptada - Prof. Ronaldo de Albuquerque Ribeiro
k2
k2
Dissociação = k2 / k1
Afinidade = k1 / k2
Droga dissociação k2
Droga associação k1
TEORIA DA OCUPAÇÃO ( Clarck – 1926)
D + R DRk1
k2D + R + EFEITO
k3
k1 = DR k2 = [D] . [ R]
No equilíbrio k1 = k2 No equilíbrio k1 = k2
Como Kd é uma constante, é possível deduzir algumas propriedades importante relativas
a interação droga / receptor
1. A medida que aumenta a cooncentração do ligante, a quantidade de receptores ligados também aumenta
2. A medida que a quantidade de receptores livres aumenta, (up regulation) a quantidade de receptores ligados também aumentatambém aumenta
1. Quando a quantidade de droga administrada forigual ao Kd metade dos receptores estarãoocupados e metade livres
2. O efeito produzido será 50% do efeito máximo
EM RESUMO:
1. Quanto mais baixo o Kd - indica uma interação droga / receptor mais firme - maior afinidade- torna mais difícil a separaçào da droga do receptor- dissociação pode levar horas
1. Quanto mais alto o Kd1. Quanto mais alto o Kd- indica uma interação droga / receptor mais fraca- baixa afinidade- torna mais fácil a sepraçào da droga do receptor- dissociaçào é mais rápida (leva segundos)- temos mais droga livre e mais receptor livre- temos mais droga livre e mais receptores livre
KD = -----------------[D] . [ RT- DR ]
[DR]
KD . [DR] = [D]. [RT – DR ]
KD .[DR] = ([D].[RT]) – ( [D].[DR])
[D].[RT] = [DR]. [KD + D]
CURVAS DOSE -RESPOSTA
A REPRESENTAÇÃO GRÁFICA DA EQUAÇÃO NUMA ESCALA DECIMAL MOSTRA QUE ELA DEFINIDAD POR
UMA HIPERBOLE
CONSIDERANDO QUE A REPRESENTAÇÃO LINEAR DA RELAÇÃO DOSE / RESPOSTA NA ESCALA DECIMAL É DE DIFÍCIL
INTERPRETAÇÀO NORMALMENTE A MESMA RELAÇÀO É REPRESENTADA NUMA ESCALA SEMI-LOGARÍTMICA
ESCALA DECIMAL
Para respostas entre 20 e 80% do efeito máximo teremos uma reta. efeito máximo teremos uma reta. O que facilita a comparação, por exemplo, de duas drogas que atuam no mesmo rescptor e que produzem o mesmo efeito
Uma terceira possibilidade é utilizar o inverso da dose e o
inverso do efeitoESCALA DECIMAL SEMILOGARÍTIMICA
A
Principais parâmetros da curva dose resposta
eficácia
potência
eficáciainclinação
potência
Representa a situação da curva ao longo do eixo das doses
Potência é uma medida comparativa, refere-se às diferentes doses de dois fármacos para produzir o mesmo efeito
Isoladamente a potência não tem demasiada importância. Uma droga não é melhor ou pior do que outra levando-se em conta apenas a potência
Eficácia: Representa a situação da curva ao longo do eixo das ordenadas ( efeito )
efeito
A altura alcançada quantitativamente nos dá uma ideía de sua eficácia– descreve a “força” de um único complexo
droga-receptor para provocar uma resposta do tecido
DE50
100%
50 %
0dose
Efeito máximoefeito
EFICÁCIAEmbora seja o parâmetro mais importante mas que pode ser limitado por efeitos indesejáveis (baixo índice terapêutico)
DE50 DL50
100% Efeito máximo
50 %
0dose
ATENÇÃO: EFICÁCIA NÃO DEPEND DA POTÊNCIA
inclinação
A inclinação da porção central mais ou menos linear da curva tem uma importância mais teórica do que prática
Uma inclinação acentuada significa que mínimas variações na dose pode causar grandes variações no efeito
100%
50 %
0dose
sedação
hipnose
A figura ao lado, mostra a atividade biológi-ca, para doses equivalentes, das drogas
(X) – (Y) – (Z). Que conclusões podemos tirar ao analisar as
3 curvas dose-respostas?
aplicação
1. A droga (X) é a que tem maior atividade biológica por dose equivalente2. A droga (X) é mais potente do que as drogas (Y) e (Z)3. As drogas (X) e (Z) apresentam a mesma eficácia4. A droga (Y) é menos potente do que a droga (X) mas, é mais potente do que a
droga (Z)5. A droga é a que apresenta menor eficácia
APLICAÇÃO : COMPARAR DUAS DROGAS QUE ATUAM NO MESMORECEPTOR E QUE PRODUZEM O MESMO EFEITO
Emax 1
0,5E/Emáx
A B
0dose
Kd A Kd BEC50 (A) EC50 (B)
ATENÇÃO
DROGA (A)
DROGA (B)
Kd A < Kd B
DROGA (B)
QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE MAIOR SERÁ A QUANTIDADE DA DROGA PARA PRODUZIR O MESMO EFEITO
REGISTRO ISOTÔNICO DAS CONTRAÇÕES DO CANAL DEFERENTE DE RATO SOB AÇÃO DA NORADRENALINA E OXYMETAZOLINA. OS VALORES MOSTRADOS NA FIGURA REPRESENTAM –LOG(M) DAS DOSOS ADMINISTRADAS
CURVA DOSE RESPOSTA OBTIDAS A PARTIR DOS REGISTROS DA FIGURA AO LADO E EXPRESSOS EM PORCENTAGEM DO EFEITO MÁXIMO INDUZIDO PELA NORADRENALINA
EXERCÍCIO
EFEITO MÁXIMO
EFEITO MÁXIMO
COMO FICARIAM AS CURVAS DOSE/RESPOSTA DAS DUAS DROGAS (NOR E OXY) NAS ESCALAS:1. DECIMAL, 2. SEMILOGARÍTMICA 3. E NO INVERSO DA DOSE E INVERSO DO EFEITO ?
Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy). Na escala decimal
Emax 1
0,5
OXY
NOR
0dose
Kd NOR
EC50
OXY
EC50
Kd OXY
NOR
OXY
Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy). Na escala semilogarítmica
NOR
OXY
NA MESMA DOSE O EFEITO
Representação da Curva dose/resposta para noradrenalina ( nor) eoxymetazolina (oxy) levando em conta o inverso da dose e o inversodo efeito
NA MESMA DOSE O EFEITO DA OXY FOI MENOR DO QUE O EFEITO DA NOR
CONCLUSÕES
1. A NORADRENALINA É MAIS EFICAZ DO QUE A OXYMETAZOLI NA2. A NORADRENALINA E A OXYMETAZOLINA SÃO IGUALMEN TE
POTENTES3. O Kd DA NORADRENALINA É IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLI NA3. O Kd DA NORADRENALINA É IGUAL AO Kd DA OXYMETAZOLI NA4. A AFINIDADADE DA NORADRENALINA É IGUAL A AFINIDAD E DA
OXYMETAZOLINA PORQUE SEUS Kd SÃO IGUAIS5. A OXYMETAZOLINA É UM AGONISTA PARCIAL (mesmo que t odos os
receptores estejam ocupados o efeito máximo não é alcançado)
NÃO CUSTA NADA LEMBRA :
“QUANTO MAIOR O Kd MENOR A AFINIDADE”
A TEORIA DE CLARCK NÃO EXLICA PORQUE ALGUMAS DROGAS NUNCA PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTOREES
ESTEJAM OCUPADOSESTEJAM OCUPADOS
ESTÍMULO BIOLÓGICOESTÍMULO BIOLÓGICO
RESPOSTA BIOLOGICARESPOSTA BIOLOGICA RECEPTOR RESERVARECEPTOR RESERVALIMIARLIMIAR
0%0% 100%100%EfeitoEfeito limiarlimiar
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARREPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RELAÇÃO ENTRE O LIMIARRECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO RECEPTOR DE RESERVA, OCUPAÇÀO DO RECEPTOR, ESTÍMULO
BIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICABIOLÓGICO E RESPOSTA BIOLÓGICA
PORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOSPORCENTAGEM DE RECEPTORES OCUPADOS0%0% 100%100%
EfeitoEfeito máximomáximo
PARA ARIENS TERÍAMOS
EFEITO = αααα . DR
αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA
O EFEITO PRODUZIDO POR UMA DROGA (resposta) ÉPROPORCIONAL A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS(DR) E A SUA ATIVIDADE INTRÍNSECA ( α)
αααα = ATIVIDADE INTRÍNSECA
AGONISTA :
AFINIDADE > 0
ATIVIDADE INTRÍNSECA > 0
ANTAGONISTA
AFINIDADE =1
ATIVIDADE INTRÍNSECA = 0
ESTABELECE QUE OS EFEITOS DE UM FÁRMACO DEPENDEM
1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (variável)
PARA ARIENS TERÍAMOS
2. ATIVIDADE INTRÍNSECA ( αααα ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.
3. A INTENSIDADE DA RESPOSTA É PROPORCIONAL A FRAÇÃO (QUANTIDADE) DE RECEPTORES OCUPADOS E DEPENDENTE DA ATIVIDADE INTRÍNSECA αααα
AGONISTA :
AFINIDADE > 0
ANTAGONISTA
AFINIDADE > 0
Sthephenson (1956)
EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA
AFINIDADE > 0
EFICÁCIA > 0 <1
AFINIDADE > 0
EFICÁCIA = 0
Sthephenson (1956)
EFEITO = εεεε . DR εεεε = EFICÁCIA
1. AFINIDADE: CAPACIDADE DE SE LIGAR AO RECEPTOR (va riável)
2. EFICÁCIA ( ε ) AO FORMAR O COMPLEXO SER CAPAZ DE ATIVAR O RECEPTOR, E GERAR UMA RESPOSTA.
3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO 3. A FRAÇÃO DE RECEPTORES OCUPADOS E O EFEITO INDUZIDO REPRESENTA UMA FUNÇÃO DESCONHECIDA E NÃO NECESSARIAMENTE LINEAR.
4. UM AGONISTA TOTAL PODE PRODUZIR EFEITOS MÁXIMOS SEM QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS –ADMITE A EXISTÊNCIA DE RECEPTORES DE RESERVA
5. AGONISTAS PARCIAIS, NÃO PRODUZEM EFEITOS MÁXIMOS MESMO QUE TODOS OS RECEPTORES ESTEJAM OCUPADOS
ATENÇÃO: EMBORA SEMELHANTES
ARIENS: Ef = αααα DR (αααα = ATIV. INTRÍNSECA)
STHEPHENSON: Ef = ε ε ε ε . DR (εεεε = EFICÁCIA)
NÃO SÃO SINÔNIMOS (É POSSÍVEL QUE 2 AGONISTAS POSSUAM IGUAIS ATIVIDADES INTRÍNSECAS E
DIFERENTES EFICÁCIAS
A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e
resposta.
AGONISTAS TOTAIS x PARCIAIS
O agonista parcial não pode produzir uma resposta máxima mesmo com uma
ocupação de 100%.
Indíce terapêutico:
Se fizermos a curva dose / resposta para os efeitos benéficos e para o efeito tóxico podemos avaliar o seu grau de segurança.
A DROGA É CONSIDERDA SEGURA SE O IT FOR > 10
O RECEPTOR TEM DUAS CONFORMAÇÕES
Ri = repouso (inativo) Ra= ligado a droga ( ativo)
ISSO EQUIVALE PARA EXEMPLO
AO ESTADO ABERTO OU FECHADO DE UM CANAL
1. A DROGA PODE LIGAR-SE A AMBAS AS FORMAS (Ri / Ra) MAS, COM DIFERENTES AFINIDADES.
2. NA PRESENÇA DE UM FÁRMACO O EQUILÍBRIO SE ALTERA
3. ASSIM, A MAGNITUDE DO EFEITO (EFICÁCIA) VAI DEPENDER DA QUANTIDADE DE RECEPTOR NO ESTADO ATIVO E NÃO COMPLEXO DROGA / RECEP-TOR
Ri = receptor inativoRa = receptor ativadoD = conc. da droga livre
DR concentração do complexo droga /receptor é uma formainstável (de existência breve), sendo quantitativamenteinsignificante emcomparaçãocom Ri
A TEORIA ALOSTÉRICA POSTULA QUE A DROGA SE LIGA EM PROPORÇÕES DIFERENTES AS DIFERENTES EXPRESSÕES DOS RECEPTORES DRi E DRa O QUE EXPLICARIA AS SEGUINTES
POSSIBILIDADESAGONISTAS PLENOS
AGONISTAS PARCIAISANTAGONISTAS
AGONISTAS INVERSOS
insignificante emcomparaçãocom Ri
Se predomina Ri o efetor está em repouso e se predomina Ra o efetor está apresentando alguma
atividade
Teoria Alostérica O RECEPTOR PODE ESTAR INATIVO OU NA
FORMA ATIVA
Ri (repouso) Ra (ativo)
na presença de um agonista a magnitude do efeito vai depender da proporção de cada uma das formas
(repouso ou ativa)
Ri ( repouso) Ra (ativado)
Agonista Total
Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri
Agonista ParcialAgonista Parcial
Ri ( repouso) Ra (ativado)
Agonista Parcial – preferência fraca por RaEquilíbrio parcialmente desviado para Ra
Ra (ativado)Ri (repouso)
Ausência de ligante. O equilíbrio favorece Ri
Agonista Inverso
Agonista inverso tem > afinidade por Ri do que Ra o equilíbrio favorece Ri
Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra
Antagonista
Ra (ativado)Ri (repouso)
Antagonista tem = afinidade por Ri e Ra Nenhum desvio do equilíbrio
Ra
DRa*
Ri
DRi
Agonista total
Ra
DRa*
Ri
DRi
Antagonista
Admitindo queum receptor Admitindo queum receptor não esteja ativo, a não ser queesteja ligado ao fármaco Ra é insignificantemente menor
do que a forma DRa*
TEORIA ALOSTÉRICA (RESUMO)
Efeito
Agonista
Agonista Parcial
Ri < < < DRa
Ri < DRa
Ra
Ri
Log [Log [DrogaDroga]]
Antagonista
Agonista inverso
DRi = DRa
DRi >> DRa
AGONISTA INVERSO :A MAIOR AFINIDADE DA DROGA POR Ri >> Ra
PRODUZIRÁ EFEITOS CONTRÁRIOS DOS OBTIDOS COM Ra.
Ra
DRa*
Ri
DRi
AGONISTA INVERSO É RARO
Ex.: BENZODIAZEPÍNICOS POTENCIALIZANDO OS EFEITOS DO GABA PRODUZ UMA AÇÀO ANSIOLÍTICA. A BETACARBOLINA LIGANDO-SE NO MESMO RECEPTOR PRODUZ ANSIEDADE
DRa*DRi
Agonista inverso
CURVA DOSE RESPOSTA QUANTAL
1. SE REFERE A DROGAS CUJA ATUAÇÃO SEGUE A LEI DE TUDO OU NADA.
Exemplo: antiarrítmicos – sono – anticoncepcional - antitussígeno
anticonvulsivantes
Vamos embora
rápido antes que ele invente
FIM que ele
invente recomeçar…
M