Viscochirurgia

>> Riduzione della carica batterica della superfi cie oculare in pazienti sottoposti a Terapia Intravitreale (IVT), mediante trattamento antibiotico pre-operatorio associato a profi lassi con Iodopovidone

>> Studio preliminare sulla penetrazione di antibiotici in camera anteriore dopo somministrazione topica

>> Terapia combinata con fotodinamica-verterporfi rina e Ranibizumab intravitreale per il trattamento della Retinal Angiomatous Proliferation correlata alla degenerazione maculare senile

>> Emicrania oftalmica con “aura” e pervieta’ del forame ovale: studio clinico

Editoriale 3Vittorio Picardo

Riduzione della carica batterica della superfi cie oculare in pazienti sottoposti a Terapia 4Intravitreale (IVT), mediante trattamento antibiotico pre-operatorio associato aprofi lassi con Iodopovidone

Federico Ricci, Luciano Cerulli, Federico Regine, Filippo Missiroli Antonio Calabrese, Cartesio Favalli

Studio preliminare sulla penetrazione di antibiotici in camera 15anteriore dopo somministrazione topica

Carlo Cagini, Francesco Piccinelli, Gianluigi Tosi, Anna Bartolini, Francesca Riccitelli,Marco Lupidi, Antonio Garritano, Amedeo Pieri

LE VISCO INTERVISTE Intervista al Professor Emilio Balestrazzi 18

Terapia combinata con fotodinamica-verterporfi rina e Ranibizumab intravitreale 22per il trattamento della Retinal Angiomatous Proliferation correlata alla degenerazione maculare senile

Rosalia Giustolisi, Simone De Gaetano, Mariateresa Staltari, Jessica Marchiori, Federica Mirra,Paola Mazzotta, Gianluca Aloe, Olga Mastrangelo, Corrado Balacco Gabrieli

Emicrania oftalmica con “aura” e pervieta’ del forame ovale: studio clinico 28

Vito Gasparri, Walter Calcatelli, Elisabetta Calcatelli

ISSN 0349 - 61

Anno XXVIN. 1 • 2012contiene I.P.

Registrazione presso il Tribunale di Milano n. 335 del 14-06-1986

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Chiuso in redazioneMarzo 2012

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>> “aura” e pervieta’ Emicrania oftalmica con clinico del forame ovale: studio

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2011

Cari Amici,

quest’anno, che anche politicamente si presenta come un periodo di austerità e con-tenimento delle spese, Viscochirurgia si propone, come già annunciato nell’ultimo numero del 2011, sotto una nuova veste: l’altra metà di Euvision.Questo esperimento, che si protrarrà per tutto il 2012, farà arrivare a Voi una rivista che da un lato avrà la copertina di Viscochirurgia e dall’altro quella di Euvision.Perché questa soluzione editoriale?Prima di tutto perché non c’è competizione tra i due giornali.

Poi, perché, in fondo, in un unico opuscolo troverete aggiornamenti e novità sia in campo clinico medico, che di contattologia che di chirurgia del segmento anteriore e posteriore: un po’ di tutto quello che ci può capitare in una giornata di lavoro.

L’iniziativa, a Pasquale Troiano, Direttore di Euvision ma fondamentalmente un vec-chio e caro Amico, a me e agli Sponsor è sembrata seria ed opportuna, perché non sacrifi ca nessuna delle due testate, ognuna con una storia ed una tradizione e peral-fitro garantirà 4 numeri nel corso dell’anno.

Viscochirurgia cercherà così per il 2012, di offrirVi articoli interessanti per la tecnica chirurgica adoperata o per le novità strumentali o per l’aspetto francamente pratico del problema, che discuteremo con i vari ospiti della Viscointerviste.

Quella che troverete su questo numero è stata realizzata nella Direzione della Clinica Oculistica dell’Università Cattolica di Roma, dove il Professor Emilio Balestrazzi mi ha ricevuto con l’affetto di sempre, dedicandomi alcune ore di una Sua intensa giorna-ta di lavoro, proprio per quella amicizia, stima e conoscenza che ci lega dal 1978, quando cominciò l’avventura dell’équipe del Professor Giuseppe Scuderi al Policlinico Umberto I di Roma.

Vittorio Picardo

3viscochirurgia1 • 2012

4 viscochirurgia 1 • 2012

Riduzione della carica batterica della superfi cie oculare in pazienti sottoposti a Terapia Intravitreale (IVT), mediante trattamento antibiotico pre-operatorio associato aprofi lassi con Iodopovidone��Federico Ricci2 ��Luciano Cerulli1 ��Federico Regine2

��Filippo Missiroli1

� Antonio Calabrese2��Cartesio Favalli3

1 Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Fondazione Policlinico di Tor Vergata, Unità Operativa Complessa di Oftalmologia, Roma (Responsabile: Prof. Luciano Cerulli)

2 Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Fondazione Policlinico di Tor Vergata, Unità Operativa Semplice Dipartimentale Patologie Retiniche, Roma (Responsabile: Prof. Federico Ricci)

3 Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”, Fondazione Policlinico di Tor Vergata, Unità Operativa Complessa Microbiologia, Roma (Responsabile: Prof. Cartesio Favalli)

>>

RIASSUNTOScopo dello studio: Valutare l’attività antimicrobica dell’Azitromicina 1.5% collirio rispetto alla Levofloxacina 0.5%.flSetting: Studio randomizzato, prospettico, singolo cieco del tipo caso-controllo.Materiali e Metodi: 199 pazienti da sottoporre ad intravitreale con anti-VEGF per CNV sono stati randomizzati in 2 gruppi; per i 3 giorni precedenti all’intervento il primo è stato trattato con Azitromicina 1.5%, il secondocon Levofl oxacina 0.5%. Abbiamo effettuato dei tamponi della cute palpebrale e dei fornici congiuntivali prima e fldopo il trattamento con antibiotici e dopo l’esecuzione dell’intravitreale che prevedeva la disinfezione con iodo-povidone. Gli aghi utilizzati sono stati posti in coltura.Risultati: Assenza di crescita batterica al baseline si è osservata in 3 pazienti (1.5%) a carico della cute palpebrale, in 17 (8.5%) a carico della congiuntiva (p=0,0008). Dopo il trattamento si è osservata assenza di crescita battericain 21 pazienti (10,6%) a livello delle palpebre in 77 pazienti (38,7%) a livello del fornice congiuntivale. Nessunadifferenza è emersa tra i due gruppi (p=0,1117; p=0,3358). Dopo l’intervento assenza di crescita batterica si osservava in 130 pazienti (65,3%) a livello delle palpebre e in 153 pazienti (76.9%) a livello della congiuntiva.Assenza di crescita batterica negli aghi utilizzati si osservava in 179 casi (89.9%).Conclusioni: Azitromicina 1.5% collirio non è inferiore alla Levofl oxacina 0.5% nel ridurre la carica batterica dellaflcute palpebrale e dei fornici congiuntivali. La somministrazione pre-operatoria dell’Azitromicina 1.5% colliriopuò costituire una valida alternativa nella profi lassi dell’endoftalmite. Tanto più in considerazione della ridottafifrequenza delle somministrazioni giornaliere e la sempre più frequente osservazione di batteri resistenti ai Fluo-rochinolonici.

ABSTRACTPurpose: To compare antimicrobial activity of 1.5% Azytromycin versus 0.5% Levofl oxacin eye drop in patients recei-ving intravitreal VEGF inhibitors injection for active CNV.Setting: Randomized, prospective, single blind, case control studyMaterials and Methods: Three days before IVT, 199 patients were randomized into 2 groups. Group A (99 patients) received 1.5% Azytromycin, Group B (100 patients) 0.5% Levofl oxacin. Before IVT all patients underwent eyelids and conjunctival fornix povidone iodine disinfection. Effi cacy of treatments was assessed by masked microbiologist analyzing eyelids and conjunctival swabs before, after antibiotic therapy and at the end of IVT procedure. Needles used for injection were also collected and cultured. Results: At baseline, negative cultures were observed in 3 patients (1.5%) at the eyelids and in 17 patients (17.5%) at the conjunctival fornix. (p= 0,0008) After antibiotic treatment, negative cultures were respectively 21 (10.6%) and 77 (38.7%). No differences were observed among the treatment groups (p= 0,1117; p= 0,3358). After IVT, negative cultures were respectively 130 (65,3%) and 153 (76.9%). Negative neddle cultures were 179 (89.9%).

PAROLE CHIAVEAzitromicina

Levofl oxacinaflprofi lassi pre-operatoria fi

terapia intravitreale

KEY WORDSAzytromycin Levofl oxacin

preoperative prophylaxis intravitreal therapy


Riduzione della carica batterica della superfi cie oculare in pazienti sottoposti a Terapia Intravitreale (IVT),

mediante trattamento antibiotico pre-operatorio associato aprofi lassi con Iodopovidone

Conclusions: Our results showed that 1.5% Azytromycin was non inferior to 0.5% Levofl oxacin in reducing the bacterial load of conjuctival fornix and eyelids of patients undergoing IVT. Twice-daily administration for 3 days of 1.5% Azytromycin was clinically and bacteriologically equivalent to 5-times administration for 3 days of 0.5% Levofl oxacin. Due to the increase of fl uoroquinolones resistance the use of 1.5% Azitromycin may represent a new option in preoperative endophthalmitis prophylaxis.

La terapia intravitreale è divenuta lo standard

nella cura della degenerazione maculare età

correlata (age-related macular degeneration

- ARMD) associata a membrana neovascolare

sottoretinica (Choroidal Neovascularization –

CNV) e, più in generale, di tutte le patologie va-

scolari complicate da neovascolarizzazione e/o

da edema retinico.(Brown et al, 2006) Il largo im-

piego della via di somministrazione intravitreale

ha portato ad un forte incremento del numero

di procedure eseguite annualmente, tanto che

l’iniezione intravitreale (IVT) ha superato ormai

come frequenza l’intervento di facoemulsifica-fi

zione della cataratta.

Ovviamente, ad un incremento numerico delle

procedure così cospicuo, è corrisposto un au-

mento nell’incidenza delle complicanze post-

operatorie, quali l’endoftalmite infettiva. (Kresloff

et al, 1998, Miller et al, 2005)

Data la particolare gravità della patologia, nu-

merosi sforzi sono stati intrapresi al fine di fi

prevenire l’incidenza di questa complicanza

devastante, mediante l’utilizzo di tecniche di

profi lassi adeguate.fi

Sebbene le endoftalmiti infettive post-IVT si pre-

sentino con un’incidenza relativamente bassa

(stimata da diversi Autori tra il 3% e lo 0,02%)

(Sampat et al, 2010; Schwartz et al 2009; Ho et al

2007; Ranchod et al 2010; Klein et al 2009), poi-

ché i protocolli terapeutici che si avvalgono di

farmaci anti-angiogenici prevedono la sommini-

strazione di iniezioni ripetute nel tempo, spesso

in entrambi gli occhi, si può ipotizzare un con-

seguente aumento del rischio “per paziente”

causato dalla reiterazione della terapia. Questa

considerazione mette ancora di più in evidenza

la necessità di attuare una profilassi anti-infetti-fi

va aggressiva ed efficace, volta a minimizzare fi

quanto possibile il rischio per il paziente.

Nel 2004 Jager et al hanno stabilito delle linee

guida per minimizzare il rischio di endoftalmite

nell’ambito dell’IVT: esse consigliavano l’ane-

stesia topica (non sottocongiuntivale), l’appli-

cazione di un blefarostato, l’utilizzo dello iodo-

povidone per la sterilizzazione delle palpebre,

delle ciglia e della superficie oculare. Dal punto fi

di vista procedurale la massima attenzione deve

essere fatta per evitare che l’ago tocchi alcuna

superfi cie (palpebre, ciglia etc.) prima di esserefi

introdotto in camera vitrea.

Lo studio VISION (Gragoudas et al, 2004) ha poi

dimostrato come l’adozione di alcune misure

aggiuntive di profilassi, quali la somministrazio-fi

ne di antibiotici topici prima della procedura,

l’utilizzo del telo oculare e dei guanti sterili, pos-

sa ridurre ulteriormente l’incidenza delle com-

plicazioni post-operatorie.

Sebbene tutti concordino sulla necessità di utiliz-

zare una qualche forma di profilassi, non esistefi

tuttavia un protocollo universalmente accettato,

a causa dell’assenza di prove scientifiche sull’ef-fi

fi cacia di alcune delle metodiche comunemente fi

utilizzate. (Lad et al, 2006; Pilli et al, 2008; Fintak

et al 2008; Mason et al 2008, Deramo et al, 2006)

Il caso dell’uso pre-operatorio degli antibiotici to-

pici è esemplifi cativo. (Ziemssen et al 2010) Seb-fi

bene, infatti, sia ben documentata la loro capacità

di ridurre significativamente la carica batterica fi

della superfi cie oculare e di curare patologiefi

infettive pre-esistenti quali blefariti, congiuntiviti,

e dacriocistiti, soprattutto se applicati per diversi

giorni prima dell’intervento, non esistono studi

clinici che abbiano potuto dimostrare la loro ef-

fi cacia nella riduzione del rischio di endoftalmitefi

batterica post-operatoria. (Ta et al, 2004)

Gli antibiotici più comunemente impiegati per

la sterilizzazione della superficie oculare sono fi

i derivati del fl uorochinolone, battericidi ad am-fl

pio spettro effi caci sia contro i batteri gram-po-fi

sitivi che gram-negativi.

Una possibile recente alternativa ai derivati del

fl uorochinolone è rappresentata dall’Azitromici-fl

na, un antibiotico ad ampio spettro simile all’e-

ritromicina, ma caratterizzato da una maggiore


effi cacia nei confronti di alcuni batteri gram-ne-fi

gativi. La particolare struttura chimica di questo

macrolide garantisce una lunga permanenza

del farmaco nei tessuti, caratteristica enfatizzata

dal trigliceride a media catena che lo veicola,

il Mygliol, che ne aumenta il tempo di contatto

con la superfi cie oculare. Il farmaco ha un regi-fi

me posologico decisamente più breve di quello

classico, 1 goccia due volte al giorno per 3 gior-

ni, del quale mantiene tuttavia l’effi cacia. (Amza fi

et al, 2010; Huguet et al, 2010)

>> Scopo dello studioL’obiettivo del nostro gruppo di ricerca è stato

quello di valutare in uno studio prospettico con-

trollato in singolo cieco l’efficacia della azitromi-fi

cina 1.5% collirio nel ridurre la carica batterica

pre-operatoria della superfi cie oculare in pa-fi

zienti da sottoporre a terapia intravitreale, con-

frontando tale attività con il farmaco che rappre-

senta attualmente il riferimento nella profilassi fi

antibiotica pre-operatoria in Italia, la Levofloxa-fl

cina 0.5%.

>> Materiali e MetodiA tal fi ne, previo consenso informato, abbiamo fi

reclutato nello studio 200 pazienti di età supe-

riore ai 55 anni, affetti da maculopatia essuda-

tiva in trattamento con farmaci anti-angiogenici,

somministrati per via intravitreale in regime di

day-hospital presso la UOSD di Patologie Retini-

che del Policlinico di Tor Vergata di Roma.

Nessuno dei pazienti reclutati aveva fatto uso

di farmaci oftalmici per via topica nei 15 giorni

precedenti all’intervento, ad eccezione di quelli

previsti dallo studio. Sono stati esclusi i pazien-

ti che presentavano un’anamnesi positiva per

patologie infettive, infiammatorie o traumatiche fi

nell’occhio da trattare più recente di 3 mesi, ol-

tre a quelli affetti da diabete non controllato (con

emoglobina glicosilata >10), patologie neopla-

stiche, ematologiche o associate ad immunode-

fi cienza e infezioni in atto a carico di altri distrettifi

corporei. Nessuno dei pazienti si trovava in stato

di gravidanza o allattamento, né aveva un’anam-

nesi positiva per allergie a farmaci o una iper-

sensibilità nota ai farmaci in studio. Infi ne sono fi

stati esclusi i pazienti incapaci di comprendere

e attuare le istruzioni previste dallo studio.

I partecipanti sono stati convocati per una visita

di controllo pre-trattamento 3 giorni prima dell’i-

niezione, durante la quale sono stati verificati i fi

criteri di inclusione ed esclusione, oltre che le

eventuali terapie precedenti e concomitanti.

Dopo aver fatto firmare il consenso informato, fi

ad ogni paziente è stata prescritta la terapia an-

tibiotica pre-operatoria.

I pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi;

il primo è stato trattato con Levofloxacina 0.5%fl

collirio per i 3 giorni precedenti all’intervento

con una posologia di 1 goccia per 5 volte al

giorno; il secondo è stato trattato con Azitro-

micina 1.5% collirio alla posologia di 1 goccia

per 2 volte al giorno, da utilizzare nei 3 giorni

precedenti all’iniezione. Il trattamento veniva

assegnato ai pazienti in modo alternato, in base

all’ordine di convocazione ed indipendente-

mente dal sesso e dall’età.

Passati i tre giorni, i pazienti sono stati convo-

cati nuovamente per una visita pre-operatoria,

durante la quale venivano evidenziati even-

tuali di segni di ipersensibilità o intolleranza

all’antibiotico utilizzato.

Tutti i pazienti prima dell’intervento sono stati sot-

toposti a disinfezione della cute palpebrale e pe-

riorbitaria con Iodopovidone 10% ed instillazio-

ne di Iodopovidone 5% nel sacco congiuntivale.

Il giorno successivo all’intervento i pazienti sono

stati sottoposti ad una valutazione clinica stan-

dard post-IVT (Figura 1).

L’effi cacia del trattamento è stata valutata me-fi

diante esami microbiologici su campioni prele-

vati con tamponi oculari ESWAB dal bordo pal-

pebrale e dal sacco congiuntivale e quindi sugli

aghi utilizzati per l’iniezione intravitreale, che

sono stati raccolti in maniera sterile alla fi ne delfi

trattamento come sotto indicato:

• T0 (I Prelievo) Giorno -3: Si effettuano i prelievi

durante la visita pre-operatoria, tre giorni pri-

ma dell’iniezione intravitreale e prima dell’as-

segnazione della terapia antibiotica topica.

• T1 (II Prelievo) Giorno 0 Pre-IVT: Si effettuano

i prelievi al termine dei 3 giorni di terapia an-

tibiotica topica e prima della procedura di di-

sinfezione pre-operatoria con lo iodopovidone.

• T2 (III Prelievo) Giorno 0 Post-IVT: Si effettua-

Federico Ricci, Luciano Cerulli, Federico Regine, Filippo Missiroli, Antonio Calabrese, Cartesio Favalli


no i prelievi appena dopo l’esecuzione dell’i-

niezione intravitreale, prima della sterilizza-

zione post-operatoria con lo iodiopovidone.

Viene messo in coltura anche l’ago utilizzato

per l’iniezione (Figura 2).

• I campioni raccolti sono stati analizzati pres-

so la UOC di Microbiologia del PTV al fine di fi

identificare e determinare la carica batterica fi

presente. Gli addetti all’esame dei campioni

non erano a conoscenza del tipo di trattamen-

to associato al tampone, né dell’origine del

tampone (palpebrale – congiuntivale), né del

tempo in cui era stato raccolto il campione

(T0, T1, T2).

L’identifi cazione è stata compiuta arricchendo i fi

500 microlitri di amies contenuti in ognuno dei

tamponi raccolti, con un volume almeno doppio

di Brain Heart Infusion (BHI). Dopo incubazione

di 16 - 24 h alla temperatura di 35° il contenuto è

stato seminato su tre terreni di coltura dei quali

tre selettivi differenziali:

• 1 piastra di MacConkey agar (MCK) (terreno

di coltura favorito dai batteri Gram-negativi).

• 1 Columbia CNA (terreno di coltura favorito

dai batteri Gram-positivi).

• 1 piastra di agar cioccolato con polivitox

(PVX), incubata in arricchimento di CO² con

pressione parziale del 10% (terreno di coltura

capace di sostenere sia i batteri Gram-positivi

che negativi).

L’osservazione delle colonie cresciute sulle pia-

stre ha permesso un’identifi cazione genericafi

della loro tipologia, necessaria alla successiva

classifi cazione.fi

Le colonie batteriche pure, selezionate tra quelle

ottenute dai terreni selettivi differenziali, sono sta-

te inoculate nelle appropriate gallerie d’identifi-fi

cazione (Tabella 1), scelte sulla base dell’identifi-fi

cazione presuntiva effettuata sui terreni di coltura.

Nessuna delle gallerie utilizzate era in grado

di identifi care i bacilli Gram-positivi, ma è statofi

possibile determinarne le capacità emolitiche

utilizzando un terreno agar-sangue (TSS), ovve-

Figura 1Disinfezione del saccocongiuntivale

Figura 2Modalità di esecuzione

Gallerie di identifi cazione utilizzate per l’identifi cazione dei ceppi batterici ottenuti in coltura.

ID 32 GNGalleria per l’identifi cazione dei bacilli Gram-negativi. Ha un tempo difiincubazione di 18/24h e non utilizza reattivi.

ID 32 STAPHGalleria per l’identifi cazione di batteri del genere Staphylococcus,fiMicrococcus, Rothia ed Aerococcus. Ha un tempo di incubazione di 18/24he utilizza i reattivi NIT (NIT1+NIT2), VP (VPA+VPB), da bera-GAL a PyrA.

Rapid ID 32 STREPGalleria per l’identifi cazione di Streptococchi, Enterococchi e germi affifi ni. fiHa un tempo di incubazione di 4/5h e utilizza i reattivi VP (VPA+VPB), daAPPA a GTA (FB), HIP (NIN)

tabella 1




ro si è proceduto alla identifi cazione genetica.fi

La determinazione della carica batterica è stata

eseguita usando una semina ad alberello, per la

stima della carica semiquantitativa.

Le piastre sono state quindi analizzate da un

operatore esperto, per valutare la crescita batte-

rica prima e dopo il trattamento antibiotico ovve-

ro la percentuale di prelievi con colture positive

alla visita di controllo pre-trattamento (T0), che

sono risultate negative al momento della visita

pre-operatoria (T1) e la percentuale di colture

positive alla visita pre-operatoria, che sono ri-

sultate negative al prelievo post-operatorio (T2).

Sono state confrontate tra loro le percentuali di

colture batteriche positive nei campioni preleva-

ti nei tre tempi, sia per il sacco congiuntivale che

per il margine palpebrale. È stata calcolata an-

che la percentuale di colture batteriche positive

derivate dalla messa in coltura dell’ago utilizza-

to per l’iniezione intravitreale.

Infi ne è stata valutata comparativamente la com-fi

pliance del paziente alla terapia prescritta e

sono stati analizzati clinicamente i segni di infe-

zione post-IVT.

>> RisultatiUn paziente è stato eliminato dall’analisi stati-

stica in quanto a distanza di 24 ore dalla prima

instillazione di Azitromicina 1.5% ha presentato

lesioni cutanee papulo-eritematose agli avam-

bracci e gambe che ci hanno indotto a sospen-

dere il trattamento.

Abbiamo, pertanto, preso in esame i risultati del-

le colture di 199 pazienti ottenuti da 101 soggetti

di sesso maschile (50.75%) e 98 di sesso fem-

minile (49.25%). 99 pazienti (49.75%) sono stati

trattati con Azitromicina 1.5% e 100 (50.25%) con

Levofl oxacina 0.5%. I due trattamenti sono statifl

assegnati in modo alternato ai pazienti tenendo

conto solo dell’ordine con cui sono stati reclutati

senza considerare il sesso: i soggetti di sesso ma-

schile sono stati trattati più frequentemente con

Azitromicina 1.5% (m/f = 60/39), mentre i soggetti

di sesso femminile con Levofl oxacina 0.5% (m/f =fl

41/59) (Chi quadro =7.65; df=1; p= 0.005).

Nella tabella 2 abbiamo riportato i risultati dei

tamponi palpebrali e congiuntivali al tempo 0.

Assenza di crescita batterica al baseline si è

osservata solo in 3 pazienti (1.5%) a carico del-

la cute palpebrale, in 17 (8.5%) a carico della

congiuntiva. (Chi-quadro Pearson: 11,31; gl=1;

p=0,0008).

Al tempo 0, a carico della cute palpebrale sono

stati rinvenuti 119 (60.7%) tamponi positivi per

un solo ceppo batterico, 64 (32,6%) per due

ceppi, 11 (5.6%) positivi per tre ceppi batterici

ed, infi ne, 2 (1%) per quattro ceppi batterici. A fi

carico della congiuntiva, sono stati rinvenuti 130

(71.4%) tamponi positivi per un solo ceppo bat-

terico, 52 (26,6%) per due ceppi.


Risultati dei tamponi palpebrali e congiuntivali al tempo 0 (ACB: assenza di crescita batterica).

Palpebre N % Congiuntiva N %ACB 3 1,5 ACB 18 9,0Staphylococcus epidermidis 140 70,4 Staphylococcus epidermidis 119 59,8Staphylococcus warneri 28 14,1 Staphylococcus warneri 31 15,6Staphylococcus aureus 25 12,6 Staphylococcus aureus 19 9,5Staphylococcus haemolyticus 10 5,0 Staphylococcus haemolyticus 4 2,0Staphylococcus hominis 19 9,5 Staphylococcus hominis 18 9,0Streptococcus 13 6,5 Streptococcus 11 5,5Staphylococcus capitis 11 5,5 Staphylococcus capitis 10 5,0Staphylococcus lugdunensis 11 5,5 Staphylococcus lugdunensis 4 2,0Staphylococcus altri 10 5,0 Staphylococcus altri 10 5,0Bacillus spp 8 4,0 Bacillus spp 2 1,0Enterococcus 4 2,0Pseudomonas 4 2,0Altri Gram + 6 3,0 Altri Gram + 5Mancanti 0 0,0 Mancanti 0 0,0

tabella 2


Solo a livello della cute palpebrale abbiamo rin-

venuto specie gram- (pseudomonas luteola 2

casi, Pseudomonas oryzihabitans 1 caso, Pseu-

domonas stutzeri 1 caso), in tutti gli altri casi al

tempo 0 a livello della cute palpebrale e della

congiuntiva in coltura abbiamo ottenuto solo

gram +.

In 125/182 (68.7%) tamponi positivi c’è una con-

cordanza tra specie batteriche rinvenute a livel-

lo della palpebra ed a carico della congiuntiva.

Lo Staphylococcus epidermidis è senza dubbio

il più frequente saprofi ta della cute palpebrale fi

(n=140; %=70.4) e della congiuntiva (n=119;

%=59.8). Secondo più frequente, ma ben di-

stanziato è lo Staphylococcus warneri rinvenuto

sulle palpebre in 28 tamponi (14.1%), sulla con-

giuntiva in 31 (15.6%). Terzo, sempre in ordine

di frequenza, lo Staphylococcus aureus è stato

ottenuto in 25 tamponi (12.6%) sulla palpebra e

in 19 (9,5%) tamponi nella congiuntiva. Quarto

degno di nota per la frequenza con cui è stato

rinvenuto lo Staphylococcus hominis; presente

in 19 tamponi (9.5%) palpebrali ed in 18 tampo-

ni (9.0%) congiuntivali. In tutti gli altri casi abbia-

mo rinvenuto altre specie batteriche perlopiù

presenti in uno o pochi casi.

Nei casi in cui abbiamo osservato più ceppi bat-

terici in un singolo tampone erano frequenti al-

cune associazioni. Nei tamponi effettuati a livello

della cute palpebrale lo Staphylococcus epider-

midis in 4 casi era associato allo Staphylococ-

cus haemolyticus, in 19 casi allo Staphylococcus

warneri, in 7 casi allo Staphylococcus aureus, in

8 casi allo Staphylococcus hominis. Nei tamponi

effettuati a livello della congiuntiva lo Staphylo-

coccus epidermidis è stato osservato in 18 casi

in associazione con lo Staphylococcus warneri

(di questi solo in 7 casi avevano la stessa asso-

ciazione a livello della cute palpebrale), in 4 casi

con lo Staphylococcus aureus (di cui solo uno

presentava la stessa associazione a livello della

cute palpebrale), in 3 casi con lo Staphylococ-

cus hominis (di cui solo uno presentava la stessa

associazione a livello della cute palpebrale).

Nell’ambito delle specie batteriche ottenute in

coltura, è possibile distinguere alcune specie

che, pur essendo potenziali saprofiti della cute fi

palpebrale, sono dotate di una particolare ag-

gressività-patogenicità (Bacillus spp, Enterococ-

cus casselifl avus, Enterococcus faecalis, Pseu-fl

domonas luteola, Pseudomonas oryzihabitans,

Pseudomonas stutzeri, Staphylococcus aureus,

Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Strep-

tococcus parasanguinis, Streptococcus salivari-

us). Rispetto agli altri comuni saprofiti rinvenutifi

(m/f=74/76), queste specie (m/f=27/22) si distri-

buivano in maniera indifferente nei due sessi

(Chi-quadro Pearson: 0,49; gl=1; p=,48).

Tenuto conto di questa suddivisione in due

gruppi (comuni saprofiti Vs saprofifi ti dotati difi

maggiore aggressività), il trattamento antibioti-

co impiegato era stato somministrato indifferen-

temente nei due gruppi (Chi-quadro Pearson:

0,15; gl=1; p=,90).



Risultati dei tamponi palpebrali e congiuntivali dopo trattamento con antibiotici locali a livello della cute palpebrale e dei fornici congiuntivali (ACB: assenza di crescita batterica).

ACB 21 10,6 ACB 77 38,7Staphylococcus epidermidis 120 60,3 Staphylococcus epidermidis 88 44,2Staphylococcus hominis 17 8,5 Staphylococcus hominis 5 2,5Staphylococcus haemolyticus 7 3,5 Staphylococcus haemolyticus 5 2,5Staphylococcus capitis 6 3,0 Staphylococcus capitis 5 2,5Staphylococcus warneri 6 3,0 Staphylococcus warneri 4 2,0Staphylococcus 11 5,5 Staphylococcus 8 4,0Streptococcus 4 0,5 Streptococcus 1 0,5Enterococcus 3 1,5Pseudomonas 1 0,5 Pseudomonas 2 1,0Altri Gram + 2 1,0 Altri Gram + 4 2,0Mancanti 0 0,0 Mancanti 0 0,0

tabella 3


Anche a livello dei fornici congiuntivali sono

state rinvenute specie patogene potenzialmen-

te più aggressive (Bacillus spp, Staphylococcus

aureus, Streptococcus bovis, Streptococcus mi-

tis, Streptococcus oralis, Streptococcus sangui-

nis). Rispetto agli altri comuni saprofiti rinvenutifi

(m/f=83/86), queste specie (m/f=18/12) si distri-

buivano in maniera indifferente nei due sessi

(Chi-quadro Pearson: 1,21; gl=1; p=,27). Anche

in questo caso, tenendo conto di questa suddivi-

sione in due gruppi (comuni saprofiti Vs saprofifi -fi

ti dotati di maggiore aggressività), il trattamento

antibiotico impiegato era stato somministrato

indifferentemente nei due gruppi (Chi-quadro

Pearson: 1,34; gl=1; p=,25).

Dopo il trattamento (Tabella 3) si è osservata as-

senza di crescita batterica in 21 pazienti (10,6%)

a livello delle palpebre. In 7 pz su 99 trattati con

Azitromicina 1.5% (3.5%) ed in 14 pz su 100

(7,0%) trattati con Levofl oxacina 0.5%. (Chi-qua-fl

dro =2,53; df=1; p= ,1117).

Al tempo 1, a carico della cute palpebrale sono

stati rinvenuti 151 (84.8%) tamponi positivi per

un solo ceppo batterico, 24 (13.5%) per due

ceppi, 3 (1.7%) positivi per tre ceppi batterici.

Dopo trattamento antibiotico locale, a livello del

fornice congiuntivale i pazienti con assenza di

crescita batterica erano 77 pz (38,7%). 35/99

pazienti trattati con Azitromicina 1.5% (17,6%)

e 42/100 pazienti trattati con Levofloxacina 0.5%fl

(21,1%). (Chi-quadro =0,93; df=1; p=0,3358)

A carico della congiuntiva, sono stati rinvenuti

116 (95%) tamponi positivi per un solo ceppo

batterico, 6 (5%) per due ceppi.

In 84/122 (68.8%) tamponi positivi erano pre-

senti gli stessi ceppi batterici a carico della cute

palpebrale e della congiuntiva.

Batteri Gram- sono stati isolati dopo trattamen-

to antibiotico solo in due pazienti: in un caso la

Pseudomonas putida, nel secondo la Pseudomo-

nas stutzeri. Nel primo caso al tempo 0 era stato

isolato uno Staphylococcus aureus, nel secondo

lo Staphylococcus epidermidis sia a livello della

cute che della congiuntiva. Tutti e due i pazienti

sono stati trattati con Azitromicina 1.5%. Nel pri-

mo paziente è stata isolata la pseudomonas luti-

da sia a livello della cute (100.000 colonie) che

della congiuntiva (100.000 colonie). Nel secon-

do paziente abbiamo isolato la Pseudomonas

stutzeri solo a livello dei fornici congiuntivali.

In tutti gli altri casi sono stati isolati batteri

Gram+.

A prescindere dal ceppo batterico isolato ab-

biamo voluto verifi care le variazioni del numero fi

di colonie ottenute dai tamponi risultati positivi

al tempo 1.

Nell’ambito dei 178 tamponi della cute pal-

pebrale che presentavano crescita batteri-

ca, in 7 (3.9%) pazienti il numero di colonie

dei tamponi è aumentato dopo il trattamento:

6 (85.7%) trattati con Azitromicina 1.5% (in 4

casi abbiamo rinvenuto lo stesso ceppo), ed 1

(14.3%) trattato con Levofloxacina 0.5%. In 81 fl

casi (45.5%) il numero di colonie osservate in

coltura è rimasto stabile tra prima e dopo: 40

casi (49.4%) trattati con Azitromicina 1.5% e 41

(50.6%) con Levofloxacina 0.5%. Nei restanti 90fl

casi (50.6%) si è osservata una riduzione del

numero di colonie ottenute dalla coltura; 46

casi (51.1%) trattati con Azitromicina 1.5% e 44

(48.8%) con Levofloxacina 0.5%.fl

A livello dei fornici congiuntivali, in 10 (8.2%)


Risultati dei tamponi palpebrali e congiuntivali dopo trattamento con antibiotici locali a livello della cute palpebrale e dei fornici congiuntivali dopo l’esecuzione dell’intravitreale (ACB: assenza di crescita batterica).

Palpebre N % Congiuntiva N %ACB 129 64,8 ACB 153 76,9Staphylococcus epidermidis 58 29,1 Staphylococcus epidermidis 38 19,1Staphylococcus hominis 3 1,5 Staphylococcus hominis 2 1,0Staphylococcus 8 4,0 Staphylococcus 5 2,5Streptococcus 1 0,5 Streptococcus 1 0,5Mancanti 0 0,0 Mancanti 0 0,0

tabella 4


pazienti il numero di colonie dei tamponi è au-

mentato dopo il trattamento: 8 (80%) trattati con

l’Azitromicina 1.5% e 2 (20%) con Levofloxaci-fl

na 0.5%. In 73 casi (59.8%) il numero di colonie

osservate in coltura è rimasto stabile tra prima

e dopo: 37 casi (50.7%) trattati con Azitromicina

1.5% e 36 (49.3%) con Levofloxacina 0.5%. Neifl

restanti 39 casi (32%) si è osservata una ridu-

zione del numero di colonie ottenute dalla coltu-

ra: 19 (48.7%) trattati con Azitromicina 1.5% , 20

(51.3%) con Levofloxacina 0.5%.fl

Il numero di casi in cui sono state isolate spe-

cie più aggressive (Enterococcus casseiflavus, fl

Enterococcus faecalis, Pseudomonas putida,

Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis,

Streptococcus epidermidis, Streptococcus mu-

tans, Streptococcus salivarus) si è ridotto a 9.

In nessuno di questi casi tali ceppi erano già

presenti al tempo 0 ed in nessun caso sono stati

rinvenuti a carico della congiuntiva al tempo 1,

dopo terapia antibiotica locale. Rispetto agli altri

comuni saprofi ti rinvenuti (m/f=98/92), questefi

specie (m/f=3/6) si distribuivano indifferente-

mente nei due sessi (Chi-quadro Pearson: 0.101;

gl=1; p=0,749). Allo stesso modo, il trattamento

antibiotico impiegato era stato somministrato in-

differentemente nei due gruppi: comuni sapro-

fi ti Vs saprofifi ti dotati di maggiore aggressivitàfi

(Chi-quadro Pearson: 0,13; gl=1; p=0,72).

Abbiamo ripetuto i tamponi dopo l’intervento

(Tabella 4). Assenza di crescita batterica si os-

servava in 130 pz (65,3%) a livello delle palpe-

bre e in 153 pz (76.9%) a livello della congiun-

tiva. Nei tamponi risultati positivi è sempre stato

rinvenuto un unico ceppo batterico per tampone.

In nessun caso sono stati isolati batteri Gram-.

Lo Staphylococcus epidermidis è stato il ceppo

batterico più frequentemente rinvenuto: erano

positivi per questa specie 58/69 (84.1%) tampo-

ni palpebrali e 38/46 (82.6%) tamponi congiun-

tivali. Nei casi restanti i ceppi batterici erano

prevalentemente Stafi lococchi. In 26/46 (56.5%)fi

tamponi positivi abbiamo isolato lo stesso cep-

po batterico a carico della cute e della congiun-

tiva. In ogni caso i tamponi positivi presentavano

una ridotta crescita batterica. Messi in coltura i

tamponi palpebrali abbiamo osservato una cre-

scita batterica <1000 in 68 casi (98.5%), =1000

in 1 caso (1.5%). Nel caso dei tamponi congiun-

tivali abbiamo osservato una crescita batterica

<1000 in 44 casi (95.6%), =1000 in 2 casi (4.4%).

In nessun caso il numero di colonie osservato

era superiore.

Abbiamo messo in coltura l’ago utilizzato per

eseguire l’intravitreale: assenza di crescita

batterica si osservava in 179 casi (89.9%) (Ta-

bella 5). L’assenza di colture positive si osser-55

vava indipendentemente dal trattamento preo-

peratorio. (Chi-quadro Pearson: 12,0823, gl=8,

p=0,147587)

In tutti i casi è stato rinvenuto un unico ceppo

batterico per tampone. Nessun Gram-. Le col-

ture risultavano più frequentemente positive per

lo Staphylococcus epidermidis: rinvenuto in 7

casi (35%) sul totale delle 20 colture positive.

Anche in questo caso, i ceppi batterici isolati

erano prevalentemente Stafilococchi.fi

Per quanto riguarda gli effetti collaterali legati al

trattamento, come già accennato, un paziente è

stato escluso dallo studio, in quanto a distanza di

24 ore dalla prima instillazione di Azitromicina

1.5%, ha presentato lesioni cutanee papulo-eri-

tematose agli avambracci e gambe. Nessun al-

tra reazione avversa tale da rendere necessaria

la sospensione del trattamento è stata osservata

nei due gruppi. (p=0.32) Sei (6.1%) pazienti in

terapia con Azitromicina 1.5% hanno riferito un

transitorio bruciore associato senso di appanna-

mento legato all’instillazione del farmaco. Nes-

sun paziente in terapia con Levofloxacina 0.5% fl

ha lamentato effetti collaterali legati al trattamen-

to. (p=0.01) In nessun caso abbiamo osservato

altri effetti collaterali locali o sistemici legati al

trattamento.



Colture batteriche osservate all’esame dell’ago utilizzato per l’esecuzione dell’iniezione intravitreale (ACB: assenza di crescita batterica).

ACB 179 89,9Staphylococcus epidermidis 7 3,5Staphylococcus hominis 3 1,5Staphylococcus 6 3,0Micrococcus luteus 2 1,0Micrococcus lylae 2 1,0Mancanti 0 0,0

tabella 5


>> DiscussioneUn primo dato che emerge dai nostri risultati è

il comune riscontro di una fl ora batterica micro-fl

bica saprofi ta sia a carico della cute palpebralefi

che dei fornici congiuntivali. Le normali difese

della congiuntiva garantiscono un ambiente più

“sterile” rispetto alla cute palpebrale. A livello

dei fornici congiuntivali, nell’8.5% dei casi i tam-

poni sono risultati negativi, mentre nel 71.4%

sono stati positivi per un singolo ceppo batte-

rico e nel 26.6% per due ceppi batterici. A ca-

rico della cute palpebrale i tamponi negativi

erano solo 1.5%, i tamponi positivi per un solo

ceppo batterico erano il 60.7%, per due o più

ceppi il 39.3%. In particolare, solo a livello del-

la cute palpebrale abbiamo rinvenuto in 4 casi

delle Pseudomonas, batteri gram-, in tutti gli altri

casi al tempo 0 a livello della cute palpebrale

e della congiuntiva in coltura abbiamo ottenuto

solo Gram+. Per quel che riguarda le specie

batteriche ottenute in coltura, in 2 pazienti su 3

a carico della cute e della congiuntiva si rinve-

niva lo stesso ceppo batterico. Lo Staphylococ-

cus epidermidis è senza dubbio il più frequente

saprofi ta della cute palpebrale (70.4%) e della fi

congiuntiva (59.8%). Nell’ambito delle specie

batteriche riscontrate nei tamponi positivi è pos-

sibile distinguere alcune specie dotate di una

maggiore aggressività rispetto agli altri comuni

saprofi ti: anche in questo caso tali specie eranofi

molto più frequenti a livello della cute palpebra-

le (24.6%) che dei fornici congiuntivali (15%).

Come evidente dal nostro studio, ed in accordo

con la Letteratura internazionale, è del tutto chia-

ro che la terapia preoperatoria con antibiotico

topico rappresenti una procedura di efficaciafi

piuttosto limitata allorché si attribuisca ad essa

il compito di “eradicare” i batteri dal futuro te-

atro operatorio. (Barry et al, 2006) In partico-

lare abbiamo evidenziato come l’effi cacia deifi

colliri antibiotici sia veramente limitata a livello

delle palpebre dove su 199 pazienti solo 21 pz

(10,6%) hanno avuto colture negative dopo trat-

tamento antibiotico locale. L’effi cacia dei due fi

colliri in tal senso è simile (p=0.1127). Al tempo

1 a livello della cute palpebrale erano presenti

2 o più ceppi batterici per tampone nel 15.2%

dei casi; al tempo 0 erano il 39.3%. Nei casi in

cui le colture erano positive, il numero di colonie

osservate era inferiore rispetto al tempo 0 nel

50.6% dei casi. Nel restante 49.4% dei casi il nu-

mero di colonie osservate era stabile (45.5%) o

aumentato (3.9%) tra prima e dopo.

I ceppi batterici potenzialmente più aggressivi

che al tempo 0 erano stati isolati in 49 tamponi al

tempo 1 sono stati isolati solo in 9 tamponi della

cute palpebrale. La terapia antibiotica in collirio

sembra quindi possedere una certa capacità di

azione anche a questo livello: sono aumentati i

tamponi negativi; è diminuito il numero di cep-

pi batterici per tampone; sono diminuiti i ceppi

batterici potenzialmente più aggressivi; si è ri-

dotta la carica batterica (minor numero di colo-

nie in coltura).

Tuttavia, occorre notare che la bonifica della fi

cute e del margine palpebrale deve necessaria-

mente essere affi data a procedure alternative, fi

quali la detersione meccanica con tensioattivi

e l’applicazione puntuale di antisettici iodati o

a base di ammonio quaternario (iodopovidone

o clorexidina). (Apt et al, 1984, Ziemssen et al,

2010) L’elevata percentuale di pazienti con cari-

ca batterica residua palpebrale conferma, inol-

tre, l’assoluta necessità di applicare un drappo

sterile ed un blefarostato, che contribuiscano ad

isolare tali strutture anatomiche dal campo ope-

ratorio.(Ciulla et al, 2002)

La negativizzazione delle colture congiuntivali,

dopo terapia antibiotica locale, ha mostrato risul-

tati migliori ma non entusiasmanti. Si è osservata

infatti l’assenza di crescita batterica in 77 pazienti

(38,7%), senza differenze legate al tipo di antibio-

tico utilizzato. Sempre a questo livello, la percen-

tuale di tamponi positivi per due o più ceppi si è

ridotta al 5%. In nessun caso sono stati trovati bat-

teri dotati di maggiore “carica aggressiva”. Nel

91.8% dei casi il numero di colonie rinvenute nei

tamponi posti in coltura è rimasto stabile (59.8%)

o si è ridotto (32.8%) dopo il trattamento. Anche

dopo terapia antibiotica locale, in due tamponi su

tre la stessa specie batterica rinvenuta a livello

della cute palpebrale era presente anche a livello

dei fornici congiuntivali. Dobbiamo quindi essere

consci che, più del 60% dei pazienti trattati con

antibiotici, hanno una qualche carica batterica

congiuntivale residua che, in assenza di ulteriore



procedura, può essere trasferita all’atto dell’inie-

zione dalla superficie batterica al vitreo.fi

L’esame dei risultati ottenuti al tempo T2 (dopo

la disinfezione standard della cute palpebrale

che del sacco congiuntivale con iodopovido-

ne) ha evidenziato che la negativizzazione dei

tamponi palpebrali si è verifi cata in 130/199 pz fi

(65.3%). Ciò significa che almeno un pazientefi

su tre che viene sottoposto a terapia intravitreale

presenta una carica batterica a livello delle pal-

pebre nonostante l’effetto sinergico tra antibio-

tico e iodopovidone, riaffermando ancora una

volta la necessità di un effi cace isolamento delfi

margine palpebrale dal campo operatorio me-

diante l’uso di telo sterile e blefarostato.

Migliori risultati sono stati ottenuti a livello con-

giuntivale dove in 153/199 pazienti (76.9%) la

coltura ha dato esito negativo. I migliori risultati

a livello della congiuntiva del trattamento con

iodopovidone si sono concretizzati anche in ter-

mini di: un unico ceppo batterico nei tamponi

positivi; una ridotta carica batterica (<1000 nel

95.6% dei casi); assenza di Gram-. In ogni caso,

il 23,1% dei pazienti ha una carica residua, ov-

vero più di un paziente su 4 giunge al momento

dell’infi ssione dell’ago nella sclera con un certofi

grado di carica batterica.

Dato che in nessuno dei pazienti inclusi nel-

lo studio sono stati evidenziati segni clinici di

contaminazione batterica del vitreo, dobbiamo

ipotizzare che la carica batterica, al momento

dell’iniezione, fosse comunque insuffi ciente per fi

indurre una infezione intraoculare.

Per quanto concerne il confronto fra i due anti-

biotici utilizzati i nostri dati mostrano una sostan-

ziale equivalenza dei due preparati.

Le percentuali di campioni negativi non mostra-

no una differenza statisticamente significativa trafi

i due antibiotici.

Per quanto concerne l’ago abbiamo rilevato

una percentuale di colture sterili dell’89.9%.

Tale dato non è peraltro correlato con il decorso

post-operatorio dei pazienti che, come eviden-

ziato in precedenza, non hanno manifestato sin-

tomi correlabili a contaminazione vitreale.

La positività delle colture degli aghi potrebbe esse-

re anche dovuta ad una contaminazione occasiona-

le correlata alle manovre di isolamento e trasporto.

Lo Staphylococcus epidermidis è ad ogni tem-

po il ceppo batterico più frequentemente iso-

lato. Pur essendo un normale saprofi ta è unofi

dei batteri più frequentemente implicato come

causa di endoftalmite (Kresloff et al 1998). A con-

ferma che la superfi cie e gli annessi oculari co-fi

stituiscono la fonte primaria dei ceppi batterici

causa di endoftalmite.

Nella randomizzazione del trattamento non ab-

biamo tenuto conto del fattore sesso, per cui

nell’analisi dei risultati è emersa la presenza di

un bias nel nostro campione: i soggetti di sesso

maschile sono stati trattati più frequentemente

con Azitromicina 1.5% mentre i soggetti di ses-

so femminile con Levofl oxacina 0.5% (p=0.005). fl

Quando siamo andati ad analizzare il tratta-

mento antibiotico impiegato rispetto alle spe-

cie batteriche rinvenute al tempo 0 suddivise

in “aggressive” Vs “comuni saprofiti” era statofi

somministrato indifferentemente nei due gruppi.

Tale errore di campionamento sembra, quindi,

non in grado di infl uenzare la bontà dei nostrifl

risultati.

Un solo paziente in terapia con Azitromicina

1.5% ha riportato una reazione al trattamento di

natura idiosincrasica tale da renderne necessa-

ria la sospensione. Gli altri effetti collaterali rife-

riti dai pazienti in terapia con Azitromicina 1.5%

sono stati transitori ed insignificanti da un punto fi

di vista clinico.

In conclusione il nostro lavoro dimostra che la tera-

pia antibiotica ha un effetto limitato nella riduzione

della carica batterica in pazienti sottoposti a te-

rapia intravitreale e che tale “ineffi cacia” è molto fi

maggiore sulle palpebre rispetto alla congiuntiva.

Nella migliore ipotesi almeno il 90% dei pazien-

ti presenta una carica batterica residua a livello

delle palpebre ed il 60% a livello della congiun-

tiva nella fase pre-operatoria, dopo la terapia

antibiotica topica a largo spettro!

Sicuramente la profi lassi antibiotica pre-opera-fi

toria porta ad una riduzione della carica batte-

rica, in quanto il numero di colonie ottenute nei

campioni positivi è inferiore rispetto a quelle

prima del trattamento. Si riduce, inoltre, la per-

centuale di tamponi positivi per più ceppi batte-

rici e si riducono i batteri più “aggressivi”.

I risultati ottenuti pongono l’attenzione sull’im-




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2010 Sep;128(9):1222-3; author reply 1223-4.

portanza di istituire, in fase operatoria, delle ma-

novre volte a minimizzare il rischio di contamina-

zione vitreale, quali:

• la profi lassi con iodopovidone, che deve esserefi

sempre effettuata nei modi e nei tempi stabiliti

• l’applicazione corretta del telo sterile e del

blefarostato, in modo da evitare la contiguità

fra margine palpebrale e campo operatorio.

Lo studio dimostra infi ne che non ci sono diffe-fi

renze significative nella riduzione della carica fi

batterica indotta dai due antibiotici sottoposti a

monitoraggio.

La ridotta posologia dell’Azitromicina 1.5% e

la lunga durata del suo effetto possono esse-

re fattori importanti che possono aiutare nella

scelta dell’antibiotico locale da preferire come

profilassi. fi �


Studio preliminare sulla penetrazione di antibiotici in camera anteriore dopo somministrazione topica

Carlo Cagini � Francesco Piccinelli � Gianluigi Tosi � Anna Bartolini � Francesca Riccitelli �

Marco Lupidi � Antonio Garritano � Amedeo Pieri �

Università degli Studi di Perugia, Dipartimento di Specialità Medico Chirurgiche e Sanità Pubblica, Sezione di Oculistica (Direttore: Prof. Carlo Cagini)

>>

RIASSUNTOScopo del lavoro: Determinare la capacità di penetrazione in camera anteriore di alcuni antibiotici comunemente utilizzati in oftalmologia: cloramfenicolo, netilmicina e tobramicina.Materiali e Metodi: In un gruppo di 40 pazienti operandi di cataratta prima dell’intervento è stata instillata una gocciadi collirio a base netilmicina o tobramicina oppure una goccia di sospensione o di gel a base di cloramfenicolo. Subito prima dell’intervento è stato quindi prelevato a ciascuno di essi un campione di umore acqueo, in un intervallo com-preso tra 1 e 4 ore dall’instillazione, al fi ne di determinare con metodica HPLC i livelli di concentrazione degli antibioticifiin camera anteriore.Risultati: È stata rilevata una concentrazione media di cloramfenicolo pari a 0,23 + 0,21 μg/mL nella formulazionein sospensione e 0,127 + 0,14 μg/mL nella formulazione in gel, mentre non sono state rilevate quantità sensibili di tobramicina e netilmicina. Conclusioni: Il dato che il cloramfenicolo, sia in formulazione sospensione che gel, si ritrova nell’acqueo dopo singola somministrazione in un intervallo di tempo compreso tra una e quattro ore, ci sembra particolarmente importante: ciò infatti conferma che il farmaco penetra in camera anteriore a differenza degli altri antibiotici testati che non penetrano in camera anteriore dopo somministrazione topica.

ABSTRACT Aim of the study: This study purposes to determine the ability of penetration in anterior chamber of some antibiotics commonly used in ophthalmology, in particular the chloramphenicol, the netilmycin and the tobramycin. Materials and Methods: Netilmycin and tobramycin ophthalmic solution and chloramphenicol ophthalmic gel or su-spension were topically applied in 40 patients at various times before cataract surgery. The aqueous humor was obtai-ned at the time of surgery, in an interval included among 1 and 4 hours from the application, and analyzed for ne-tilmycin, tobramycin and chloramphenicol concentration using the HPLC method.Results: Chloramphenicol aqueous humor concentration levels were 0.23 + 0.21 μg/ml for ophthalmic suspension and 0.127 + 0.14 μg/ml for ophthalmic gel. There were no traces of tobramycin and netilmycin in aqueous humor.Conclusions: Chloramphenicol was found in aqueous humor after ophthalmic suspension and gel application. This fact not only proves that chloramphenicol penetrates in anterior chamber after a single topical application, but also that tobramycin and netilmycin don’t soak in after a drop instillation.

>> IntroduzioneIn Oftalmologia, in presenza di infezioni del seg-

mento anteriore, vengono utilizzati colliri anti-

biotici a largo spettro di azione, sia da soli sia in

associazione con steroidi. In particolare molto

frequentemente vengono impiegati il cloram-

fenicolo o un aminoglicoside: essi possiedono

infatti un ampio spettro di azione, efficace sia fi

nei confronti dei germi gram positivi che gram

negativi, e consentono di risolvere la maggior

parte delle infezioni della superficie oculare. fi

Per questo motivo, il cloramfenicolo e gli ami-

noglicosidi sono largamente utilizzati in tutto il

mondo in presenza di congiuntiviti, cherato-

congiuntiviti, blefariti e spesso nel trattamento

di pazienti sottoposti a chirurgia del segmento

anteriore o della vitreo-retina.

È noto inoltre che alcuni antibiotici possiedono

la capacità di superare la barriera corneale e

penetrare in camera anteriore. Questa loro ca-

ratteristica consente di utilizzare razionalmente

il farmaco, anche in presenza di una infezione

intraoculare o nel postoperatorio nella profilassi fi

delle infezioni.

Lo scopo di questo studio è investigare la capa-

cità di penetrazione in camera anteriore di alcuni

PAROLE CHIAVE colliriopenetrazione in C. A.cloramfenicolo

KEY WORDS eye dropspenetration in A.C.chloramphenicol


C. Cagini, F. Piccinelli, G. Tosi, A. Bartolini, F. Riccitelli, M. Lupidi, A. Garritano, A. Pieri

antibiotici comunemente utilizzati in oftalmologia,

in particolare il cloramfenicolo, la netilmicina e la

tobramicina, e di verificare se le concentrazionifi

eventualmente raggiunte in camera anteriore

sono effi caci nella profifi lassi o nella terapia delle fi

infezioni intraoculari.

>> Materiali e MetodiSono stati arruolati 48 pazienti adulti di entram-

bi i sessi afferenti all’ambulatorio oculistico della

Clinica Oculistica dell’Università di Perugia, con

diagnosi di cataratta e candidati ad intervento di

facoemulsifi cazione ed impianto di IOL. Sono statifi

esclusi i pazienti già sottoposti a precedenti trat-

tamenti di chirurgia oftalmica e sono stati esclusi i

pazienti con anamnesi positiva per patologie flo-fl

gistiche oftalmiche, traumi oculari recenti, patolo-

gie corneali, glaucoma, terapie croniche con col-

liri. Dopo l’inclusione nello studio, i pazienti sono

stati suddivisi in maniera randomizzata in quattro

gruppi. La mattina dell’intervento ai pazienti del

Gruppo 1 (14 pazienti) è stata instillata una goc-

cia di sospensione a base di cloramfenicolo e

betametasone (Betapioptal sospensione, Farmila-

Théa Farmaceutici S.p.A., Settimo Milanese, Mila-

no, Italia). Ai pazienti del Gruppo 2 (12 pazienti)

è stata effettuata una applicazione di gel a base

di cloramfenicolo e betametasone (Betapioptal

gel, Farmila-Théa Farmaceutici S.p.A., Settimo

Milanese, Milano, Italia). Ai pazienti del Gruppo 3

(11 pazienti) è stata instillata una goccia di collirio

a base di netilmicina e desametasone (Netildex

collirio, SIFI spa, Catania, Italia), mentre ai pa-

zienti del Gruppo 4 (13 pazienti) è stata instillata

una goccia di collirio a base di tobramicina e

desametasone (Tobradex collirio, Alcon Labo-

ratories, South Freeway Fort Worth, Texas USA).

In tutti i pazienti è quindi stata seguita la nor-

male routine chirurgica, ovvero è stata indotta

la midriasi inserendo circa 60‘ prima dell’atto

chirurgico una compressa di Mydriasert (tropi-

camide 0,28 mg e fenilefrina cloridrato 5,4 mg.,

SOOFT Italia), la quale è stata quindi rimossa su-

bito prima della chirurgia. Poco prima dell’inter-

vento è stato inoltre applicato un collirio a base di

lidocaina 4% (3 o 4 somministrazioni) ed è stata

eseguita la disinfezione della cute periobitaria e

dei fornici congiuntivali con una soluzione a base

di iodiopovidone (Oftasteril, Alfa Intes, Casoria,

Napoli, Italia). Subito dopo l’esecuzione dell‘inci-

sione chirurgica principale, taglio di 2.2 mm. in

cornea chiara nel settore temporale, è stato pre-

levato a ciascun paziente un campione di 40-120

μL di umore acqueo, mediante paracentesi della

camera anteriore con siringa per insulina ed il

campione è stato immediatamente trasferito in

una fi ala Eppendorf e conservato a –20°C. Sull’e-fi

tichetta di ciascuna fi ala è stato riportato il nume-fi

ro di randomizzazione del paziente e l’intervallo

di tempo intercorso tra la somministrazione del

prodotto in studio ed il momento del prelievo. Tut-

ti i prelievi sono stati eseguiti in un intervallo di

tempo fra la somministrazione ed il prelievo com-

preso fra i 70 minuti e i 300 minuti. L’intervento di

cataratta è stato poi realizzato secondo le proce-

dure standard in uso presso il reparto e tutti gli

interventi sono stati completati senza alcuna com-

plicanza intra o post operatoria.

I campioni prelevati sono stati successivamente

trasportati ed analizzati presso il laboratorio del

Dipartimento di Chimica dell’Università degli Stu-

di di Perugia al fine di determinare i livelli di con-fi

centrazione degli antibiotici presenti nei singoli

campioni prelevati: tale indagine è stata eseguita

mediante gas cromatografia - spettrometria di fi

massa (GC / MS) con pre-trattamento del cam-

pione, secondo la metodica già descritta in pre-

cedenza1.

>> RisultatiNei pazienti del gruppo 1, dopo la somministra-

zione di cloramfenicolo in sospensione (Beta-

bioptal collirio), è stata riscontrata una concentra-

zione media del farmaco pari a 0,23 + 0,21 μg/

mL; inoltre esso raggiunge un picco di concen-

trazione dopo circa 120 minuti ed è rilevabile

fi no a circa 210 minutifi (Figura 1). Nei pazienti del

Gruppo 2, dopo la somministrazione di cloramfe-

nicolo in gel (Betabioptal gel), è stata riscontrata

una concentrazione media del farmaco di 0,127 +

0,14 μg/mL; il picco di concentrazione è presen-

te dopo circa 180 minuti dalla somministrazione

e l’antibiotico è rilevabile fi no a circa 240 minuti fi

(Figura 2). Nel Gruppo 3 (Netildex collirio) e nel

Gruppo 4 (Tobradex collirio) non sono state rile-

vate quantità sensibili di antibiotico.


Studio preliminare sulla penetrazione di antibiotici in camera anteriore dopo somministrazione topica

>> Discussione

Il nostro studio ha quindi dimostrato il passaggio

in camera anteriore di cloramfenicolo, sia quando

questo viene somministrato in sospensione che

in gel. La tobramicina e la netilmicina, al contra-

rio, non sono state rilevate in camera anteriore in

quantità apprezzabili.

Il passaggio del cloramfenicolo in camera ante-

riore è stato già in passato dimostrato ed è dovuto

all‘elevata liposolubilità della molecola, mentre, a

nostra conoscenza, non è mai stato dimostrato il

passaggio in camera anteriore né della netilmici-

na né della tobramicina: il nostro studio concorda

su questo fatto.

Il fatto che il cloramfenicolo, sia in formulazione

sospensione che gel, penetra in camera anterio-

re e che si ritrova nell’acqueo dopo singola som-

ministrazione in un intervallo di tempo compreso

tra una e quattro ore, ci sembra particolarmente

importante: ciò, infatti, conferma che il regime po-

sologico generalmente utilizzato è appropriato ai

fi ni di garantire la presenza del farmaco in came-fi

ra anteriore. I dati presenti in Letteratura sono, pe-

raltro, abbastanza scarsi e non ci consentono di

confrontare i nostri risultati con quelli di altri Au-

tori dopo singola somministrazione dell’antibioti-

co, né siamo in condizioni di escludere eventuali

interazioni del corticosteroide associato nella pe-

netrazione dei due aminoglicosidi testati.

Occorre premettere che questo nostro studio

rappresenta solo la fase pilota di uno studio più

completo, atto a valutare le capacità di penetra-

zione di alcuni antibiotici in camera anteriore.

Ci riproponiamo, infatti, di aumentare il cam-

pione studiato, di verificare le concentrazioni fi

nell’umor acqueo dopo somministrazioni ri-

petute e di confrontare le concentrazioni intra-

oculari ottenute con le concentrazioni minime

inibenti la crescita dei germi più comunemente

responsabili delle infezioni intraoculari. Il nostro

studio preliminare ci ha, in questo momento,

consentito di confermare la penetrazione del

cloramfenicolo in camera anteriore dopo som-

ministrazione topica. �

Figura 1Penetrazione del cloramfenicolo in camera anteriore dopo somministrazione in sospensione

Figura 2Penetrazione del cloramfenicolo in camera anteriore doposomministrazione in gel

1. Pellegrino RM, Segoloni F, Cagini C. Simultaneous determination of Ciprofl oxacin and the active metabolite of Prulifl oxacin in aqueous human humor by high-performance liquid chromatography. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 47 (2008) 567–574 IF: 2.453

2. George FJ, Hanna C. Ocular penetration of chloramphenicol. Effects of route of administration. Arch Ophthalmol. 1977 May;95(5):879-82. 3. Beasley H et al. Chloramphenicol in acqueous humor after topical application. Arch Ophthalmol 93: 184-5, 1975 4. Hanna C, Massey JY, Hendrickson RO, Williamson J, Jones EM, Wilson P. Ocular penetration of topical chloramphenicol in humans. Arch

Ophthalmol. 1978 Jul;96(7):1258-61. 5. Aldana I, Fos D, Gonzalez Penas E, et al. Ocular pharmacokinetics of thiamphenicol in rabbits. Arzneimittelforschung, 1992;42:1236-9. 6. Trope GE, Lawrence JR, Hind VM, Bunney J. Systemic absorption of topically applied chloramphenicol eyedrops. Br J Ophthalmol, 1979;63:690-1. 7. Durmaz B, Marol S, Durmaz R, Oram O, Hepsen IF, Günal S. Aqueous humor penetration of topically applied ciprofl oxacin, ofl oxacin and

tobramycin. Arzneimittelforschung. 1997 Apr;47(4):413-5.

>> Bibliografia


Intervista al Prof.

Emilio Balestrazzi

>>

LELE VISCOVISCO INTERVISTE INTERVISTE

A pochi giorni dal Congresso SITRAC il Prof. Emilio Balestrazzi ha avuto la cortesia di ospitarmi per questa Viscointervista.Il tempo trascorso insieme quella mattina di poche settimane fa è trascorso simpaticamente, tra antichi ricordi, qualche risata al ricordo di piccoli episodi del passato e, fondamentalmente, su un piano di affetto reciproco e, da parte mia, di rispetto e gratitudi-ne per chi ha avuto 30 e più anni fa fi ducia professionale in me, dicendomi una sera “… quel distacco di retina domani lo fai tu.”… quella notte sembrò non passare mai!

Vittorio Picardo

VISC

OC

HIRU

RGIA

Caro Professore,

la Sua formazione professionale si è svolta a

Bari, dove i campi di interesse se non ricordo

male, erano glaucoma e retina chirurgica.

A queste sub specialità però Lei affian-

cò presto un’intensa attività di ricerca

di anatomia patologica oculare.

Come si conciliavano tutti questi interessi?

Sì, a quei tempi, nelle Cliniche Oculistiche era-

vamo in pochi, relativamente alle attività didatti-

che (Scuola di Specializzazione) e cliniche; basti

pensare che la Clinica Oculistica dell’Università

di Bari contava 130 letti di degenza oltre a quat-

tro sale operatorie. Era così indispensabile sa-

pere fare un po’ di tutto, perché c’era bisogno di

“braccia” per mandare avanti una mole di lavoro

simile. Per questo il nostro Maestro, il Prof. Scu-

deri ci dava la possibilità di lavorare presto in

prima persona, anche chirurgicamente, una vol-

ta addestrati da quello che era il nostro fratello

maggiore ed il suo Aiuto, il Prof. Cardia.

Fu così che dopo aver diretto il Centro di Glau-

coma per qualche anno, dovetti prendere in pri-

ma persona la responsabilità della chirurgia del

distacco di retina fi no allora gestita dal Prof. Car-fi

dia, che avevoaa aiutato per anni e che era stato

trasferito sulla Cattedra di Sassari.

L’Anatomia Patologica oculare era un grande

amore coltivato fi n dal 1962, quando divennifi

interno presso l’Istituto di Anatomia Patologia

dell’Università di Bari e dove rimasi fi no al 1967, fi

partecipando all’attività autoptica ed acquisen-

do un’autonomia nella diagnostica istopatologi-

ca al microscopio, che mi consentì di installare

un Laboratorio di Istopatologia Oculare nella

Clinica Oculistica. Ciò mi permise di svolgere

tutta l’attività bioptica autonomamente, dappri-

ma coadiuvato da un tecnico di laboratorio e

dopo qualche anno dalla preziosissima opera

del Dott. Nicola delle Noci, oggi Direttore della

Clinica Oculistica dell’Università di Foggia, nel

frattempo iscrittosi alla nostra Scuola di Specia-

lizzazione a Bari, che divenne così il mio primo

collaboratore. Tutto questo materiale ci permise

di dare alle stampe l’unico testo in lingua italiana

di Anatomia Patologica Oculare nel 1984.

Tutti questi interessi potevano essere coltivati

grazie alla nostra giovane età, al nostro entu-

siasmo ed alla grande voglia di imparare e di

emergere (si rimaneva in Clinica fino all’ora difi

cena…).

Nel 1978 il trasferimento da Bari a Roma, in-sieme al Suo Maestro, Prof. Scuderi.Da quel momento fino al concorso per Pro-fessore Ordinario Lei ha di fatto gestito tutte le attività assistenziali della Seconda Clinica Oculistica dell’Università di Roma, a soli 36 anni di età. Come ricorda tutti quegli anni?

Il Prof. Scuderi, avendo portato a Roma al suo

seguito, oltre me, i dott. Scorcia, Recupero e te



che eri ancora uno specializzando. Mi affi dò i fi

compiti di Primo Aiuto, così da gestire, per Suo

conto, le attività assistenziali della II Clinica

Oculistica della Sapienza al Policlinico Umber-

to I, dove trovammo i “vecchi” collaboratori del

Prof. G. B. Bietti.

Sono stati 9 anni molti duri, faticosi e possiamo

dire che con uno spirito di corpo molto forte, ab-

biamo portato lì le innovazioni che il nostro Ma-

estro ci aveva imposto e, a sorpresa, abbiamo

svolto un’intensa attività chirurgica, anche e so-

prattutto, nel settore della chirurgia episclerale

dei distacchi di retina oltre che nella vitrectomia,

allora agli esordi.

Fu in quegli anni che nacque un altro amore, che

dura ancora oggi, quello dei trapianti di cornea,

fi no ad allora molto poco praticato in Italia, se nonfi

in piccole sacche, come Pavia, Mestre, Napoli ed

anche Bari dove il nostro Maestro ci aveva iniziati.

E fu così che nel 1981, nell’occasione del varo

della Legge che regolava i prelievi ed i trapianti

di cornea, effettuai il mio primo trapianto di cor-

nea, coadiuvato proprio da te, ricordi?

Certo, anzi il prelievo lo facemmo proprio

qui al Gemelli e il donatore era un sacerdo-

te, e poi onde evitare qualunque errore, pas-

sammo alcune ore a casa tua a ripassarci tut-

ta la procedura e i compiti di ciascuno di noi.

Sì, è proprio vero, Vittorio, e da allora molti altri

ne sono seguiti, fi no ad oggi, così da poter con-fi

tare nella mia carriera oltre duemila procedure

di trapianti, oltre ai tanti effettuati dai miei allievi,

il Prof. Spadea ed il Dr. Mosca.

Vinto nel 1982 il Concorso per Professore Asso-

ciato, ottenni l’insegnamento di Oftalmologia Pe-

diatrica, che ricoprii fi no al 1986 sempre a Roma.fi

Poi il concorso nazionale per Prof. Ordinario

vinto nel 1986 e la chiamata presso la Facoltà di

Medicina e Chirurgia dell’Università di L’Aqui-

la e la Direzione dell’Ottica Fisiopatologica nel

1986 e della Clinica Oculistica nel 1987 con la

riorganizzazione della struttura assistenziale,

prima al vecchio Ospedale e successivamente

nel nuovo Policlinico di Coppito.

Anni formativi e di grande impegno, imma-

gino. Dal 2004 Direttore dell’Istituto di Of-

talmologia dell’Università Cattolica del Sa-

cro Cuore di Roma, al Policlinico Gemelli, in

un momento in cui le strutture assistenziali

si modificavano sensibilmente, passando

dal vecchio concetto di tanti letti di degenza

e ricoveri di lunga durata, a strutture di day

hospital, con un incremento esponenziale

della attività sugli “out patients”, sia per le

attività di diagnostica che per quelle clinico

assistenziali mediche e chirurgiche.

Come possiamo sintetizzare tutti questi anni?

Per quanto riguarda i 18 anni trascorsi a L’Aquila,

le tappe fondamentali raggiunte con i collabo-

ratori trovati lì e con i “ragazzi partiti da Roma”,

sopra tutti Blasi, Marullo, Spadea, Sabetti e Pin-

tucci sono state:

- L’istituzione della Scuola di Specializzazione in

Oftalmologia e della Scuola di Ortottica, prime

in assoluto nella regione Abruzzo, da cui si do-

veva fi no ad allora emigrare per conseguire talifi

titoli di studio.

- La Fondazione Banca degli Occhi de L’Aquila,

Centro di Riferimento per la Regione Abruzzo

per il prelievo ed il trapianto di cornea, otte-

nuta grazie ad un fi nanziamento della Regionefi

Abruzzo, a riconoscimento dell’intensa attività

chirurgica nel settore specifico.fi

- L’istituzione di un Servizio di Oncologia Ocula-

re che offriva la possibilità (ottenuta con decreto

comunale e regionale) di applicare placche di

Rutenio per la brachiterapia dei tumori endobul-

bari, prima sede nel Centro-Sud.

- In defi nitiva, grazie a tali “eccellenze”, oltre chefi

all’istituzione della chirurgia rifrattiva con Laser

ad eccimeri, il raggiungimento di un traguardo

enorme per una piccola città decentrata come

L’Aquila: il 60 % di pazienti da fuori Regione, ol-

tre ai fuori Provincia.

Come ha gestito questa rivoluzione, mante-

nendo però alti i livelli di assistenza?

Tornato fi nalmente a Roma, al Policlinico Gemel-fi

li, ho messo subito in pratica quanto avevo ap-aa

preso in tanti anni di attività clinica “sul campo”

e soprattutto quanto l’Amministrazione dell’O-

spedale di L’Aquila (allora molto effi ciente…) ci fi

aveva fatto apprendere, in tema di management

sanitario, con ripetuti corsi espletati da docen-


ti della Bocconi di Milano a domicilio, presso

l’Ospedale aquilano. Così portai subito i letti di

degenza da 44 trovati al mio arrivo, a 8 letti per

ricovero ordinario e 22 per Day-Surgery.

Vennero così trasformate le attività chirurgiche

prevalentemente in Day Surgery e chirurgia am-

bulatoriale, riducendo la degenza media da 7.2

giorni a 2.4 ed aumentando di pari passo il peso

delle procedure chirurgiche, allestendo 3 sale

operatorie, più la sala operatoria per il laser a

femtosecondi ed il laser ad eccimeri.

Oltre a ciò, gli spazi guadagnati con la riduzione

dei posti letto, sono stati utilizzati per gli ambu-

latori speciali al II piano, decongestionando così

l’ambulatorio divisionale, situato al I piano.

Come si concilia tutto questo con un’intensa

attività scientifica?

Il livello dell’attività scientifi ca è stato mante-fi

nuto nonostante questa mole di attività clinica,

grazie all’impegno dei miei collaboratori, co-

ordinati da un eccellente ricercatore, come il

Prof. Falsini.

I vecchi amori ritornano e così da qualche

anno nella Sua Clinica è nato un centro di

oncologia oculare, una piccola eccellenza.

Che attività vi vengono svolte?

Il servizio di Oncologia Oculare è uno dei no-

stri fi ori all’occhiello. Ho dovuto faticare con le fi

pratiche burocratiche per ottenere i permessi

per la brachiterapia con Placche di Rutenio e

di Iodio, iniziando tale attività, in attesa dell’ar-

rivo, quanto mai opportuno e tempestivo del-

la Prof.ssa Blasi, chiamata per trasferimento

presso la nostra Facoltà dall’Università di L’A-

quila. La Prof.ssa Blasi, con la sua riconosciuta

competenza ed esperienza ha preso in mano

la Direzione di quel servizio, incrementandola

sempre più.

Vengono lì espletate appunto le procedure di

Brachiterapia con Placche di Rutenio e di Iodio,

la TTT (termoterapia trans pupillare), la che-

mioterapia topica, la immunoterapia iniettiva, la

chirurgia conservativa e demolitiva dei tumori

oculari oltre alla chirurgia ricostruttiva.

Il Servizio attrae pazienti di ogni parte d’Italia

e, per dare un’idea dei volumi di attività, svol-

ge un’attività ambulatoriale per circa 15 pazienti

oncologici al giorno, con una media di 8/10 nuo-

vi casi di melanoma uveale al mese.

Infine, da qualche tempo, possedete un La-

ser a femtosecondi per le attività di chirur-

gia corneale. Che indicazioni suggerisce?

Che risultati avete?

Dal 2005, avendo compreso le grandi poten-

zialità di questa macchina, ho dotato, grazie al

sostegno della mia Istituzione, la Clinica Ocu-

listica del Gemelli del Laser a Femtosecondi

(Intralase).

Dopo 7 anni di utilizzo, possiamo senz’altro

concludere che le indicazioni più entusia-

smanti sono per le cosiddette I-Lasik per la

correzione delle miopie, degli astigmatismi e

soprattutto delle ipermetropie medio-elevate,

non correggibili con altre tecniche. Altre indi-

cazioni che offrono ottimi risultati, ripetibili e

prevedibili, sono le cheratoplastiche lamella-

ri, per quanto riguarda degenerazioni eredo-

familiari della cornea, le opacità post infettive e

post traumatiche.


Attività chirurgica Polo Nazionale postazione di training



Il tutto monitorato dalle notizie forniteci, per la

scelta dell’approccio, dalla microscopia confo-

cale e dall’OCT del segmento anteriore.

Per quanto riguarda il cheratocono e le pato-

logie ectasiche, i risultati sono meno buoni e

le cheratoplastiche lamellari manuali (in par-

ticolare la tecnica Big Bubble) danni risultati

migliori, così come, quando indicate, la “vec-

chia” ma pur sempre valida, cheratoplastica

perforante.

Per concludere desiderò però ricordare tutti i

miei validissimi collaboratori che operano nei

vari settori della Clinica e senza dei quali non

avrei potuto raggiungere i livelli che tutti insie-

me abbiamo ottenuto:

- I Dottori Angelo M. Minnella, Andrea Scupola,

Guglielmo D’Amico, Tomaso Caporossi per la

Retina Medica e Chirurgica, oltre al Prof. France-

sco Focosi, recentemente andato in quiescenza

e che fi no a tale data ha coordinato il settore.fi

- La Prof.ssa Maria Antonietta Blasi, la Dr.ssa Mo-

nica Pagliara per l’Oncologia Oculare

- I Dott. Fernando Molle e Domenico Lepore per

la Retinopatia del Prematuro (ROP) e per la Re-

tina chirurgica.

- Il Dott. Luigi Mosca per la Cornea

- La Dr.ssa Romina Fasciani per la Cornea e per

l’Ipovisione

- I Dott. Andrea Giudice e. Tommaso Salgarello

per il Glaucoma

- La Dr.sse Anna Dickmann e la Annabella Salerni

per l’Oftalmologia Pediatrica

- Il Dott. Gustavo Savino per l’Oftalmologia Pe-

diatrica e per l’Oftalmoplastica.

- Il Prof. Benedetto Falsini per l’Elettrofisiologia e fi

la Neuroftalmologia.

- La Dr.ssa Chiara Manganelli per le malattie in-

fi ammatorie ed autoimmunifi

- Il Dott. Erasmo Merendino per il Reparto di de-

genza e per la Day Surgery

- La Dr.ssa Carmela Grazia Caputo per l’eco-

grafia ocularefi

Essi hanno anche permesso un’attività di adde-

stramento degli specializzandi tale da immette-

re “sul mercato” specialisti completi, anche dal

punto di vista chirurgico, così come imporreb-

bero le norme ministeriali…

E così, dopo 2 ore di chiacchierata amichevole e

informale, il Prof. Balestrazzi mi ha invitato per un

gito nelle varie Strutture, tutte belle e ben orga-

nizzate. E in me, quanta nostalgia.

Lì, al cosiddetto 2° P, avevo cominciato il mio in-

ternato da studente e lì nel 1976 mi sono laureato.

Sigh!! �

Vittorio Picardo

Ingresso Polo Nazionale


>> Terapia combinata con fotodinamica-verterporfi rina e Ranibizumab intravitreale per il trattamento della Retinal Angiomatous Proliferation correlata alla degenerazione maculare senile� Rosalia Giustolisi � � Simone De Gaetano � � Mariateresa Staltari � � Jessica Marchiori� � Federica Mirra�

� Paola Mazzotta� � Gianluca Aloe� � Olga Mastrangelo� � Corrado Balacco Gabrieli�

Dipartimento di Oftalmologia, Facoltà di Medicina, Università “Sapienza” di Roma

RIASSUNTOScopo del lavoro: Valutare la risposta in termini anatomici e funzionali al trattamento combinato con terapia fotodinamica con verterporfi rina (PDT-V) e Ranibizumab per via intravitreale nei pazienti con Retinal Angiomatous fiProliferation (RAP) correlata alla degenerazione maculare legata all’età (DMLE).Tipo di studio: Studio prospettico randomizzato, monocentrico, case series, open-label.Materiali e Metodi: 6 occhi affetti da RAP correlata a DMLE sono stati trattati con terapia combinata ovvero con somministrazione nello stesso giorno di PDT-V e Ranibizumab 0.5mg per via intravitreale, riservando ulteriori iniezioniintravitreali per le lesioni ancora in fase attiva. Il follow-up è stato eseguito con visite ogni 4 settimane comprendenti la misurazione della Best Corrected Visual Acuity (BCVA), la Tomografia a Coerenza Ottica (OCT) con valutazione delfiCentral Macular Thickness (CMT) e la Fluorangiografia (FAG). La durata totale dello studio è di 12 mesi.fiRisultati: La BCVA iniziale media è di 27,8 (LogMar 0,576) (DS±14,6) lettere che a T12 diventa 33,3 (LogMar0,466) (DS±16,6) con un guadagno medio di 5,5 lettere (LogMar 1,01). In T0 ovvero alla baseline il CMT medio èdi 393,8μm(±84,7), che dopo il trattamento in T12 diviene 250,7 μm (±82,4). La riduzione media è di 143,2 μm.Per quel che riguarda la presenza di leakage alla FAG in T12 si osserva assenza in 4 occhi (66,6%), mentre in 2occhi vi è persistenza (33,3%). I pazienti che entro il T12 necessitano di ritrattamento sono il 33,3 % (2 occhi su 6). Il numero di IVT necessarie è stata in media di 2,7 ad occhio.Discussione e Conclusioni: Dal nostro studio emerge come esista un miglioramento sia funzionale che anatomi-co evidente fi n dal primo mese di follow-up dopo il primo trattamento. Ciò si manifesta in modo particolarmente fieclatante all’OCT sotto forma di risoluzione dell’edema intraretinico. Il trattamento si è dimostrato sicuro sia dalpunto di vista oculare che sistemico.

ABSTRACTPurpose: To evaluate the effi cacy and safety of the combination of Photodynamic Therapy (PDT) with standard fl uence verteporfi n and Ranibizumab 0.5mg administered on the same day, in patients with the neovascolar AMD (Aged Macular Degeneration) known as RAP (Retinal angiomatous proliferation).Type of study: Open-label, monocentric, randomized case series trial.Materials and Methods: 6 eyes of 6 patients were consecutively enrolled and treated with combined therapy defi ned as standard fl uence PDT and intravitreal Ranibizumab 0.5mg on the same day. More injection were ad-ministrated as needed. Best corrected visual acuity (BCVA), central macular thickness (CMT) on optical coherence tomography (OCT) and Fluorescein angiography (FAG) were examined before and after treatment every 4 weeks. Patients were followed-up for twelve months.Results: The mean baseline BCVA (± standard deviation, SD) was 27,8 (LogMar 0,576) (±14,6) (p=), at 12 months after treatment mean BCVA was 33,3 (LogMar 0,466 ) (±16,6) (p=). The mean CMT at baseline was 393,8 μm (±82,4) (p=) at 12 months was 250,7 μm (±82,4) (p=). The mean reduction was 142,2 μm. At 12 months in 4 eyes (66,6%) there was the absence of leakage on FAG. After 12 months, the rate of retreated eyes was 33,3 % (2 of 6 eyes).Discussion and Conclusion: In conclusion the treatment shows a functional and anatomical improvement since the fi rst month after treatment. OCT shows this improvement as a great reduction of intraretinal edema. No ocular or systemic adverse effects from treatment were encountered.

PAROLE CHIAVEDMLEPDT-V

RAPRanibizumab

KEY WORDSDMLEPDT-V

RAPRanibizumab


>> IntroduzioneNella DMLE la neovascolarizzazione coroideale

(CNV) prolifera attraverso l’epitelio pigmentato

retinico (EPR), infiltra la retina e comunica con la fi

circolazione retinica costituendo un’anastomosi

retino-coroideale1.

Il processo inverso si verifi ca in una parte di fi

pazienti affetti dalla forma neovascolare. Questa

forma distinta di DMLE che si associa alla proli-

ferazione dei capillari retinici e ad una risposta

telengectasica dei vasi contigui è stata definita fi

RAP (Retinal angiomatous proliferation)2. È pos-

sibile distinguere tre stadi di RAP in base a cri-

teri clinici e angiografici: stadio 1, proliferazionefi

di capillari intraretinici originati da un comples-

so retinico profondo (Neovascolarizzazione in-

traretinica); stadio 2, crescita di capillari retinici

nello spazio subretinico (Neovascolarizzazione

subretinica) con (stadio II B) o senza (stadio II A)

distacco dell’epitelio pigmentato (DEP); stadio

3, anastomosi tra neovasi retinici e coroideali.

La RAP è qualche volta definita come neovasco-fi

larizzazione di tipo 3 secondo la classificazione fi

anatomica descritta da Gass, differenziandola

dalla tipo1 (neovascolarizzazione occulta) e dal-

la tipo 2 (neovascolarizzazione classica)4-5.

Questa patologia interessa approssimativamen-

te il 12-15% dei pazienti con diagnosi di AMD

neovascolare6.

Le manifestazioni cliniche includono emorragie

pre/intraretiniche, essudati, edema intraretinico

e distacco sieroso dell’epitelio pigmentato reti-

nico. La crescita dei neovasi aberranti all’interno

o al di sotto della retina è causa di un irreversibi-

le danno retinico e perdita della visione.

Il naturale decorso della RAP differisce da quel-

lo dell’AMD essudativa tipica ed ha una progno-

si peggiore7.

Tra le diverse opzioni terapeutiche la fotocoa-

gulazione laser, la termoterapia transpupillare

e l’ablazione chirurgica non si sono dimostrate

efficaci mentre la terapia fotodinamica ha dimo-fi

strato un successo limitato7-14.

Studi recenti hanno dimostrato che l’utilizzo di

agenti anti-VEGF (Ranibizumab, Pegaptanib so-

dico, Bevacizumab) per via intravitreale blocca

la progressione della CNV riducendo il leakage

vascolare e migliora l’acuità visiva15-18.

Corticosteroidi come il triamcinolone e il desa-

metasone hanno dimostrato avere effetti antian-

giogenetici, antinfiammatori e anti-VEGFfi 19.

Una nuova opzione terapeutica è costituita dal-

la terapia combinata con PDT-V e farmaci anti-

VEGF e/o antinfi ammatori (Triamcinolone) per fi

via intravitreale20-22.

Lo scopo del nostro studio è valutare la rispo-

sta in termini anatomici e funzionali alla terapia

combinata con PDT-V e Ranibizumab per via in-

travitreale nei pazienti con RAP.

>> Materiali e MetodiIl nostro è uno studio prospettico randomizzato,

monocentrico, case series, in cui 6 occhi affetti

da RAP correlata a DMLE sono stati trattati con

terapia combinata secondo il nostro modello,

ovvero con la somministrazione nello stesso

giorno di terapia fotodinamica con verterporfi-fi

rins e ranibizumab 0.5mg per via intravitreale

riservando ulteriori iniezioni intravitreali per le

lesioni ancora in fase attiva. Tutti i pazienti ri-

sultati eleggibili per lo studio hanno firmato ilfi

consenso informato. Questo studio non ha spe-

cifi che limitazioni circa il numero di pazienti ar-fi

ruolati ed è in linea con le Good Clinical Practice

e Declaration of Helsinki.

Criteri di inclusione comprendono una Best

Corrected Visual Acuity (BCVA) � 10 lettere

ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopaty

Study), CNV maculare correlata a DMLE di tipo

classico, prevalentemente classico od occulta,

Greatest Linear Dimension (GLD) � 5400μm,

età � 55 anni e presenza di una RAP correlata a

DMLE in fase attiva, defi nita come la presenza di fi

edema alla tomografia a coerenza ottica (OCT) fi

e di leakage alla fl uorangiografifl a (FAG).fi

Criteri di esclusione sono stati precedenti trat-

tamenti con bevacizumab o pegaptanib. Non

sono stati esclusi pazienti precedentemente trat-

tati con PDT-V. Sono stati esclusi pazienti affetti

da diabete non controllato, disordini della coa-

gulazione, accidenti cerebrovascolari, embolia

polmonare o trombosi venosa, ipertensione si-

stemica non controllata, insufficienza renale cro-fi

nica, infarto del miocardio nei precedenti 6 mesi

o interventi chirurgici nei 6 mesi antecedenti il

trattamento, qualsiasi affezione oculare capace

Terapia combinata con fotodinamica-verterporfi rina e Ranibizumab intravitreale per il trattamento della Retinal Angiomatous Proliferation correlata alla degenerazione maculare senile


di infl uire sull’acuità visiva come glaucoma, striefl

angioidi, traumi, coroiditi, patologia ereditarie,

afachia, precedente chirurgia vitreoretinica.

Gli occhi arruolati sono stati sottoposti mensil-

mente a visita di controllo comprendente la mi-

surazione della BCVA, intesa come logaritmo

del minimo angolo di risoluzione (LogMAR)

misurata su tavole di Bailey-Lawson secondo la

procedura ETDRS, valutazione dello spessore

retinico centrale, attuata mediante esame OCT-

HRT ed esame angiografico con flfi uoresceina efl

verde di indocianina.

La terapia laser fotodinamica è stata condotta

secondo gli standard internazionali: dose di far-

maco pari a 6mg/m2 ricostituito in acqua sterile;

volume totale di infusione pari a 30ml (aggiunta

di soluzione di glucosio al 5% al volume di far-

maco ricostituito); tempo di infusione di 10 mi-

nuti (velocità 3ml al minuto); luce laser con lun-

ghezza d’onda 689nm(colore rosso), intensità

600mW/cm2, dose 50 J/cm2; inizio applicazione

laser pari a 15 minuti dopo l’inizio dell’infusione;

tempo di esposizione al laser di 83 secondi.

La terapia intravitreale con ranibizumab è attua-

ta con fl aconcini da usare una sola volta, solo fl

per uso intravitreale. Il ranibizumab è stato som-

ministrato da un oculista qualifi cato, esperto in fi

iniezioni intravitreali. La dose raccomandata per

ranibizumab è 0.5mg (0.05 ml). L’iniezione è

attuata a ore 6 a 3.5/4 mm dal limbus, in stret-

te condizioni di asepsi. Prima del trattamento, il

paziente deve essere istruito ad instillarsi gocce

antibiotiche (quattro volte al giorno nei 3 giorni

precedenti e successivi ad ogni iniezione).

In generale dopo il primo ciclo di trattamento

abbiamo considerato migliorati o peggiorati i

pazienti in base a: valutazione dell’acuità visiva

misurata in lettere e linee ETDRS, per cui consi-

deriamo migliorati i pazienti con incremento �di 10 lettere (pari a 2 linee ETDRS), peggiorati

i pazienti con perdita � di 10 lettere e stabili i

restanti (cambiamento inferiore alle 2 linee);

valutazione dello spessore retinico centrale mi-

surata mediante OCT-HRT, da cui consideriamo

migliorati i pazienti con riduzione dello spesso-

re � 10%, peggiorati i pazienti con incremento

dello spessore � 10%, stabili i rimanenti; presen-

za di attività della membrana all’esame fl uoran-fl

giografico e al verde d’indocianina.fi

Il ritrattamento è previsto qualora siano presenti

segni di attività della lesione quali presenza di

leakage alla FAG ed edema maculare all’OCT.

Figura 1PBCVA media: follow-up di 12 mesi

Figura 2CMT medio: follow-up 12 mesi

Tabella riassuntiva dei pazienti trattati

Paziente Sesso Età BCVA

Baseline

BCVA a 1 anno

Modifi ca Lettere ETDRS

CMT

Baseline

CMTa 1 anno

Modifi ca

CMT

Ritrattamento

1 F 79 10 10 0 511 148 -363 no2 M 84 34 46 12 414 478 64 sì3 F 89 45 41 -4 275 466 191 sì4 M 72 10 14 4 403 136 -267 no5 F 72 38 46 8 440 133 -307 no6 M 75 30 43 13 320 143 -177 no

tabella 1

R. Giustolisi, S.De Gaetano, M. Staltari, J. Marchiori, F. Mirra, P. Mazzotta, G. Aloe, O. Mastrangelo, C. Balacco Gabrieli


>> RisultatiAbbiamo considerato globalmente 6 occhi di

sei pazienti affetti da RAP trattati con terapia

combinata. L’età media è 78,5 anni (±6,8), il rap-

porto M:F è 1:1. I parametri da noi considerati

sono stati:

• valutazione della BCVA in linee ETDRS

• valutazione dello spessore centrale retinico

all’OCT-HRT.

• presenza di leakage alla FAG

• necessità di ritrattamenti

Tutti i parametri sono stati valutati alla baseline

(T0) e poi mensilmente per un totale di 12 mesi.

Per quel che riguarda la valutazione della BCVA

mediante tabella di Bailey-Lovie (ETDRS) alla

baseline la BCVA media è di 27,8 (LogMar

0,576) (DS±14,6) lettere che a T12 diventa 33,3

(LogMar 0,466) (DS±16,6) con un guadagno

medio di 5,5 lettere (LogMar 1,01).

In T12, 2 pazienti pari al 33,3% hanno un gua-

dagno in lettere �10 lettere pari a 2 linee

ETDRS, nessun paziente ha una perdita �10

lettere,mentre i restanti 4 pazienti pari al 66,6 %

si mantengono stabili (Figura 1).

Il secondo parametro da noi considerato è lo

spessore retinico centrale valutato tramite OCT-

HRT. In T0 ovvero alla baseline lo spessore retini-

co centrale medio è in media di 393,8μm (±84,7),

che dopo il trattamento in T12 diviene 250,7 μm

(±82,4). La riduzione media è di 143,2 μm.

In T6 su 6 pazienti trattati abbiamo riscontrato

in 4 pazienti una riduzione dello spessore > del

10% pari al 66,6% del totale, in 2 pazienti un in-

cremento dello spessore retinico > del 10% pari

al 33,3% (Figura 2).

Per quel che riguarda la presenza/assenza di

leakage alla FAG, in T12 potremo osservare as-

senza in 4 occhi (66,6%) dei casi, mentre in 2

occhi vi è persistenza (33,3%).

La percentuale di pazienti che entro il T12

necessitano di ritrattamento è del 33,3 % (2

pazienti su 6). In T12 su sei pazienti la quota

totale di IVT necessarie è stata in media di 2,7

(Tabelle 1 e 2).

>> Discussione e ConclusioniAllo stato attuale non esistono studi randomiz-

zati controllati sulle varie opzioni terapeutiche

disponibili per il trattamento delle RAP. Relativa-

mente al trattamento fotocoagulativo, Hartnett et

al, hanno dimostrato l’efficacia del laser focale fi

nello stabilizzare della lesione, ma non nell’in-

cremento dell’acuità visiva, inoltre il suo effetto

ha una durata limitata nel tempo23.

Lo studio condotto da Bottoni et al. mostra come

a 24 mesi, il 25% dei 12 occhi trattati mostra una

chiusura dei neovasi7.

È diffi cile prevedere l’andamento delle RAP trat-fi

tate con la terapia fotodinamica con verterpor-

fi rina in quanto la PDT ha come target la CNV fi

(neovascolarizzazione coroidale) e non i vasi

retinici che sono invece tipici della RAP. Inoltre il

rischio di lacerazioni acute retiniche è maggiore

nei pazienti con RAP associata a DEP. L’evidenza

Terapia combinata Ranibizumab e PDT: B. C.V.A., Esame OCT, fl uorangiografifl a.fi Modifi che anatomiche e necessità di ritrattamento a 1 anno dal trattamento.fi

Numero di occhi trattati (totale 6)

BCVA a 1 anno:Guadagno �10 lettereinvariatoPerdita di �10 letters

4 (66,6%)2 (33,3%)0 (0%)

CMT modifi che a 1 anno:fiDiminuzione del 10% o piùInvariatoAumento del 10% o più

4 (66,6%)0 (0%)2 (33,3%)

FAG leakage: modifiche a 1 anno fiAssenza Persistenza

4 (66,6%)2 (33,2%)

Necessità di ritrattamento 2 (33,3%)

tabella 2



di vari studi dimostra una perdita media di -10

lettere al sesto mese24-25.

L’aumento dell’espressione del VEGF è l’even-

to iniziatore della neovascolarizzazione retinica

profonda propria delle RAP. Tutti e tre gli agenti

anti-VEGF attualmente disponibili (ranibizumab,

bevacizumab e pegaptanib sodium) hanno di-

mostrato effi cacia nel ridurre il leakage vascola-fi

re ed aumentare l’acuità visiva.

Lo studio condotto da Gharbya et al. analizza

l’effi cacia a breve termine del bevacizumabfi

(protocollo comprendente tre iniezioni mensili

in tre mesi). Al dodicesimo mese la BCVA media

è signifi cativamente migliorata, con l’88.2% deifi

pazienti che guadagna una o più linee ETDRS,

mentre il CMT medio è significativamente ridot-fi

to rispetto alla baseline26.

Anche l’utilizzo del ranibizumab ha dimostrato

la sua effi cacia in diversi studi. Kromann et al. fi

hanno utilizzato un protocollo che prevedeva

tre iniezioni in tre mesi (la cosiddetta loading

dose o fase di caricamento) seguita da ulteriori

iniezioni in caso di leakage persistente alla FAG.

I loro risultati mostrano che il miglioramento

dell’acuità visiva inizia già dopo 4 settimane dal-

la prima iniezione ma è più pronunciato al terzo

mese conclusa la fase di caricamento27.

Gli effetti dei corticosteroidi sono principalmen-

te dovuti alla loro capacità di controllare la ca-

scata infi ammatoria. Gli effetti del triamcinolone fi

si esplicano in una riduzione dell’essudazione e

dal decremento del fl uido sottoretinico, ma nonfl

arresta permanentemente la crescita dei neo-

vasi, l’effetto del triamcinolone è infatti limitato

nel tempo. La possibilità di associare il triamci-

nolone ad altre opzioni terapeutiche potrebbe

quindi dimostrarsi maggiormente efficace. Vari fi

studi valutano gli effetti della combinazione di

IVTA (Intravitreal Triamcinolone) e PDT. Questi

dimostrano la stabilizzazione a 6 mesi della le-

sione associata ad un incremento dell’incidenza

di aumento della IOP e di cataratta28-29.

Un altro possibile protocollo di terapia combina-

ta prevede l’associazione di farmaci anti-VEGF e

PDT-V. Rouvas et al. hanno studiato l’associazio-

ne del ranibizumab e della PDT alla baseline in

cui la PDT è effettuata 7±2 giorni dopo l’iniezio-

ne di ranibizumab, seguita da altre due iniezioni

al mese 1 e 2 (loading dose). I risultati mostrano

un 38.4% di pazienti che hanno migliorato la loro

BCVA, un 23% peggiorano mentre i restanti ri-

mangono stabili21.

Nel nostro studio 6 occhi affetti da RAP correlata

ad AMD sono stati trattati con terapia combina-

ta secondo il nostro protocollo che prevede la

somministrazione nello stesso giorno di terapia

fotodinamica e ranibizumab 0.5mg per via intra-

vitreale alla baseline, riservando ulteriori iniezio-

ni intravitreali per le lesioni ancora in fase attiva.

I nostri risultati mostrano al dodicesimo mese di

follow-up un miglioramento valutato in termini di

BCVA �10 lettere nel 33,3% degli occhi. I restanti

occhi pari al 66,6% si mantengono stabili, nessu-

no peggiora.

Per quel che riguarda lo spessore retinico cen-

trale valutato tramite OCT su 6 pazienti trattati

abbiamo riscontrato in 4 occhi una riduzione

dello spessore � 10% pari al 66,6% del totale, in

2 occhi un incremento dello spessore retinico �del 10% pari al 33,3%.

Uniformemente ai risultati dell’OCT la FAG mo-

stra in 4 occhi la completa risoluzione del leaka-

ge fl uoresceinico (66,6%) mentre in due occhi èfl

presente evidenza di leakage con segni di attività

della membrana neovascolare. (Vedi tabelle 1 e 2).22

Dal nostro studio emerge come esista un miglio-

ramento sia funzionale che anatomico evidente

fi n dal primo mese di follow-up dopo il primofi

trattamento.

Ciò si manifesta in modo particolarmente ecla-

tante all’OCT sotto forma di risoluzione dell’e-

dema intraretinico (Figura 2).

Non si sono evidenziati effetti avversi oculari e/o

sistemici a seguito del trattamento. �

Rosalia Giustolisi, Simone De Gaetano, Mariateresa Staltari, Jessica Marchiori, Federica Mirra, Paola Mazzotta,

Gianluca Aloe, Olga Mastrangelo, Corrado Balacco Gabrieli


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Emicrania oftalmica con “aura” e pervietà del forame ovale: studio clinico��Vito Gasparri � Walter Calcatelli � Elisabetta Calcatelli

Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina, Unità Operativa Complessa di Oculistica, Roma

RIASSUNTOL’emicrania oftalmica con e senza aura è una patologia molto frequente.Spesso il paziente si rivolge all’oculista perchè la sintomatologia prodromica è caratterizzata da disturbi visivi,come fosfeni e riduzione transitoria del campo visivo, dovuti ad eccitazione della porzione occipitale del cervello.Già da tempo è stata messa in relazione l’emicrania con aura e la pervietà del forame ovale. Questa anomaliacardiaca sembra essere anche la causa di disturbi vascolari cerebrali e retinici nei giovani.Finora i dati in Letteratura sono stati riportati soprattutto da cardiologi e neurologi. Ci è sembrato utile evidenziareanche un contributo oftalmologico.Abbiamo pertanto descritto un nostro studio su 10 pazienti affetti da emicrania;si è rilevato che il 40% di essi pre-sentava un forame ovale pervio e in un caso un paziente aveva avuto un problema vascolare retinico e alterazioni di tipo ischemico alla RMN dell’encefalo.È quindi utile, nei pazienti soggetti a ripetuti episodi di emicrania oftalmica con aura, studiare l’integrità del settointeratriale attraverso doppler transcranico con contrasto, completando eventualmente le indagini con ecocardio-gramma transesofageo.

ABSTRACTThe ophthalmic migraine with and without aura is a very frequent pathology.Often the patient comes to the ophthalmologist because the prodromal symptoms are characterized by visual disturbances such as phosphenes and transient reduction of the visual fi eld due to excitation of the occipital portion of the brain.For some time, it had been linked to the migraine with aura and the patent foramen ovale. Furthermore, this cardiac anomaly appears to cause brain and retinal vascular disorders in young people. The data so far has been reported in the literature mainly by cardiologists and neurologists. It seemed useful to us to also place in evidence an ophthalmological contribution.We have, therefore, described our study of ten patients with migraines where we found that 40% of them had a patent foramen ovale and in one case a patient had also had a vascular retinal problem and showed alterations of an ischemic type of the RMN of the brain.It is useful, therefore, in patients with repeated episodes of ophthalmic migraine with aura to study also the integrity of the interatrial septum with Transcranial Doppler with contrast, then eventually completing the investi-gations with transesophageal echocardiogram.

PAROLE CHIAVEpervietà forame ovale

emicraniaictus

doppler trancranico

KEY WORDSpatent foramen ovale

migrainestroke

transcranial doppler

L’emicrania è una patologia caratterizzata da at-

tacchi intermittenti di cefalea, associati a manife-

stazioni vegetative.

È più frequente nelle donne di età compresa tra

i 15 e i 25 anni, con un rapporto di 3 a 1 rispetto

agli uomini. Si ritiene che la predominanza fem-

minile sia legata a fattori endocrino-metabolici

capaci di innescare le crisi.

La frequenza familiare sembra aumentata so-

prattutto in un tipo di emicrania, definita “emi-fi

plegica familiare”.

Diversi fattori possono scatenare l’attacco:

stress, cambiamenti del ritmo sonno-veglia, ali-

mentazione (alcool, cioccolato, frutti tropicali,

formaggio, ecc.), caffeina (astinenza improvvisa

dopo consumo elevato), rumore, freddo e cam-

biamenti ormonali (mestruazioni, contraccettivi

orali, terapia ormonale sostitutiva nel climaterio/

menopausa).

L’emicrania oftalmica con aura, che spesso indu-

ce i pazienti a chiedere una visita oculistica, si

presenta con prodromi riferiti a fenomeni ecci-


Emicrania oftalmica con “aura” e pervieta’ del forame ovale: studio clinico

tatori a livello occipitale, come fosfeni, scotomi

fi no ad arrivare ad episodi di emianopsia transi-fi

toria. Dopo 20-30 min. diminuiscono i fenomeni

visivi e inizia la fase algica, associata spesso a

nausea e malessere generale.

Talvolta, nella cosiddetta “emicrania oftalmica

senza cefalea”, l’”aura” non è seguita da sinto-

matologia dolorosa.

Già da qualche anno è stata evidenziata da di-

versi Autori, soprattutto cardiologi e neurologi,

l’associazione tra emicrania con aura,deficit cir-fi

colatori cerebrali (stroke) e pervietà del forame

ovale (patent foramen ovale - PFO).

Inoltre sono stati descritti fenomeni embolici re-

tinici, più frequenti in giovani pazienti con storia

di emicrania con aura e PFO.

Il forame ovale pervio è presente nel 30% circa

dei soggetti sani e in condizioni normali non da

shunt, poiché la pressione atriale sinistra mantie-

ne accollata la membrana. Soltanto in determi-

nate situazioni, quando la pressione atriale de-

stra eccede quella sinistra si verifica uno shuntfi

destro-sinistro a livello del setto interatriale.

Così materiale embolico può passare dal siste-

ma venoso a quello arterioso (“embolia para-

dossa”).

Il primo caso di “embolia paradossa” attraver-

so il PFO è stato descritto da Cohnheim nel

1877: l’embolo fu evidenziato in corrispondenza

dell’arteria cerebrale media in un paziente con

trombosi venosa profonda della gamba.

Tra i vari studi sull’argomento ve ne è uno svolto

nell’ University Hospital di Berna dove neurologi

e cardiologi hanno sottoposto a ecocardiografia fi

transesofagea 183 individui,di cui 93 con una

storia di emicrania con aura da circa 18 anni.

La pervietà del forame ovale era presente in 44

pazienti con storia di emicrania e soltanto in 16

pazienti sani .

Anche in altri lavori è stato messa in correlazione

questa anomalia congenita con l’emicrania con

aura e con eventi ischemici transitori, soprattutto

nei giovani ed è stato riscontrato che i soggetti

con PFO possono presentare episodi di emicra-

nia con aura, con un’incidenza da 2 a 5 volte su-

periore rispetto al resto della popolazione.

Dai dati in Letteratura si è visto inoltre che l’emi-

crania oftalmica con aura era più frequente nei pa-

zienti con PFO associato ad aneurisma del setto

interatriale (ASA); mentre erano scarsi i dati riguar-

danti l’associazione tra ASA isolato ed emicrania.

Figura 1Crisi di emicrania

Pervietà del forame ovale: ricordi anatomiciNel feto, i polmoni non hanno la funzione di ossige-nare il sangue e l’ossigeno è trasportato dal circolo ematico ombelicale della placenta. Attraverso unacomunicazione tra atrio destro e atrio sinistro (fo-rame ovale), il sangue raggiunge il versante sinistro del cuore e il sistema arterioso. Soltanto una piccolapercentuale attraversa la via fi siologica dei polmoni. fiAlla nascita, al primo vagito del neonato, i polmonisi espandono e aspirano aria. La pressione all’inter-no dell’atrio destro si riduce improvvisamente e per-mette la chiusura della valvola tra i due atri, che sicompleta nei giorni successivi. Talvolta questa valvola non si chiude del tutto e permane un’apertura di di-mensioni variabili.

Atrio destro

Atrio sinistro

PFO


Da un’analisi retrospettiva Wilmshurst vide

che, nel 50% dei pazienti in cui il PFO era stato

chiuso per sospetta embolia paradossa, l’emi-

crania cessava.

Uno studio randomizzato, MIST I (Migraine In-

tervention with Starfl ex Technology I), non hafl

trovato differenze statisticamente significativefi

tra chiusura percutanea e placebo nella scom-

parsa totale dell’emicrania, mentre ha mostrato

differenze significative nella riduzione sia dei fi

giorni che dell’entità delle cefalee, a favore del

gruppo trattato con chiusura percutanea (79%

contro 40%).

Tra le ipotesi avanzate per spiegare l’aumento

di incidenza di emicrania, soprattutto con aura,

in pazienti con PFO, una evidenzia che il passag-

gio di piccoli emboli venosi attraverso il forame

ovale possa favorire l’insorgere di un’onda di

depolarizzazione,alla base dell’emicrania. Un

recente studio ha dimostrato un’incidenza mag-

giore di lesioni alla RMN encefalo nei pazienti

con emicrania rispetto ai controlli.

Secondo un’altra ipotesi, sostanze chimiche

vasoattive inducenti l’emicrania, passando at-

traverso il forame, arrivano direttamente nella

Figura 2Difficoltà di concentrazionefi

circolazione sistemica, senza essere filtrate a fi

livello polmonare.

>> Esami diagnosticiGli esami utili per evidenziare la pervietà del

forame ovale vengono eseguiti con infusione di

contrasto (aria ed emagel) e con la manovra di

Valsalva (condizione che crea un aumento della

pressione nelle cavità destre e quindi possibile

shunt destro-sinistro).

L’ecodoppler transcranico è un esame non inva-

sivo, che viene eseguito su un’arteria cerebrale,

in genere l’arteria cerebrale media.

La positività dell’esame è data dalla comparsa

di “spike” durante manovra di Valsalva o dal

rilevamento di alterazioni della normale onda

fl ussimetrica, per il passaggio di microbolle difl

aria,per shunt destro-sinistro,dopo iniezione en-

dovenosa di soluzione fi siologica miscelata con fi

aria (“bubble test”).

Un altro esame fondamentale per la diagnosi è

l’ecocardiogramma transesofageo. Questa meto-

dica, a differenza dell’ecocardiogramma transto-

racico, permette di esaminare, da una posizione

più vicina, il cuore, evitando strutture della gab-

bia toracica che potrebbero inficiare il risultato.fi

L’esame prevede l’introduzione di una sonda in

esofago, che per il paziente equivale all’esecu-

zione di una comune gastroscopia.

>> Materiali e MetodiAbbiamo reclutato 10 pazienti di età compresa

tra 18 e 52 anni, 7 femmine e 3 maschi, che ri-

ferivano in anamnesi sintomatologia emicranica

con aura almeno una volta al mese da più di cin-

que anni.

Figura 3Ecocardiogramma

transesofageo prima (A) e dopo (B) infusione

endovenosa di soluzione fi siologica miscelata con aria

in PFO


A B


Figura 4Fluorangiografia retinica:fiesiti di occlusione vascolarecon macroaneurisma inpaziente con PFO

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un esame

oculistico completo e ad esami volti ad esclude-

re altre patologie vascolari:

• screening trombofilico

VES – Emocromo –PCR – Sideremia, Ferriti-

na – PT, PTT, INR e Ratio – Fibrinogeno – LAC

– Antitrombina III (ATIII), Proteina C (PC),

Proteina S (PS) – Mutazioni del fattore V di

Leiden, della metilenetetraidrofaolatoridut-

tasi (MTHFR) – Omocisteinemia – Anticorpi

anticardiolipina (IgG/IgM) – D Dimero

• controllo della pressione arteriosa• ECG

Soltanto 4 pazienti erano modici fumatori (meno

di 10 sigarette al dì).

Nessuna delle donne faceva uso di contraccet-

tivi orali.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecodoppler

transcranico con “bubble test” e con manovra di

Valsalva.

Quattro di essi presentavano positività all’esame

per pervietà del forame ovale che successiva-

mente è stata accertata con ecocardiogramma

transesofageo.

Uno dei quattro pazienti aveva avuto anche

un’alterazione vascolare retinica con formazione

di macroaneurisma e presentava alla RMN una

lesione lacunare a livello del braccio posteriore

della capsula interna.

Su indicazione dei colleghi cardiologi due dei

quattro pazienti sono stati operati, mentre agli

altri due è stata prescritta terapia con antiag-

greganti.

Tutti i pazienti trattati hanno riferito netta ridu-

zione del numero degli episodi emicranici in un

follow-up che ad oggi è di oltre un anno.

Pervietà del forame ovale: indicazioni terapeutiche L’intervento di chiusura del forame ovale pervio viene eseguito per via percutanea, mediante un catetere che siintroduce dalla vena femorale a livello inguinale e che permette di posizionare un dispositivo ad “ombrello” per chiudere l’apertura interatriale a cielo chiuso.

Emicrania oftalmica con “aura” e pervieta’ del forame ovale: studio clinico


>> Discussione e ConclusioniÈ consigliabile, per i pazienti con storia di emi-

crania ricorrente, soprattutto con aura, effettuare

una valutazione dei fattori di rischio aggiuntivi

per patologie vascolari, quali il fumo, la pres-

sione arteriosa, la terapia anticoncezionale, lo

studio della coagulazione e della trombofilia.fi

Inoltre è opportuno effettuare altri esami per

evidenziare un’eventuale PFO cardiaco.

Per questo, come riferito, un primo esame di

semplice esecuzione è il doppler transcranico,

eseguito mediante iniezione endovenosa di so-

luzione fi siologica miscelata con aria, associata fi

a manovra di Valsalva.

Ovviamente i pazienti con PFO andranno indiriz-

zati ai colleghi cardiologi, per l’esatta valutazione

della patologia e dell’indicazione terapeutica.

Anche se la chiusura del forame ovale sembra

contribuire al miglioramento dell’emicrania, non

vi sono ancora in Letteratura evidenze suffi cientifi

per avere delle conclusioni definitive.fi

La sola sintomatologia emicranica con aura, se-

condo alcuni Autori, non costituisce indicazione

alla chiusura della comunicazione interatriale,

ad eccezione di categorie a rischio, come i su-

bacquei (“embolia gassosa”).

Lo studio da noi presentato riporta una casistica

molto limitata, che andrà ampliata e perfeziona-

ta nel tempo.

I risultati ottenuti concordano con i dati della Let-

teratura ed è interessante il rilievo della presenza

di PFO nel paziente con esiti di patologia vasco-

lare retinica: coincidenza o causa del problema?

Concludendo, ci è sembrato utile riportare un

contributo oftalmologico su una patologia,che ci

coinvolge direttamente, perché spesso i pazien-

ti si rivolgono all’oculista spaventati da “scotomi

scintillanti” associati a emicrania. �

>> Bibliografia

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEYellox 0,9 mg/ml collirio, soluzione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUn ml di soluzione contiene 0,9 mg di bromfenac (come sodio sesquidrato). Una goccia contiene appros-simativamente 33 microgrammi di bromfenac. Eccipiente: ogni ml di soluzione contiene 50 microgrammi di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICACollirio, soluzione.Soluzione gialla limpida.pH: 8,1-8,5; osmolalità: 270-330 mOsmol/kg

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeuticheTrattamento dell’infi ammazione oculare postoperatoria dopo estrazione di cataratta nell’adulto.4.2 Posologia e modo di somministrazionePosologia Uso negli adulti, anziani compresi. La dose è di una goccia di Yellox nell’occhio o negli occhi interessati due volte al giorno, a iniziare dal giorno successivo all’intervento di cataratta e proseguendo nelle prime 2 settimane di postoperatorio. La durata del trattamento non deve superare le 2 settimane, perché non sono disponibili dati di sicurezza per trattamenti di durata superiore. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’effi cacia del bromfenac nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Insuffi cienza epatica e renale Yellox non è stato studiato nei pazienti con epatopatia o insuffi -cienza renale. Modo di somministrazione Per uso oftalmico. Nel caso in cui si utilizzi più di un medicinale oftalmico per uso topico, i medicinali devono essere somministrati a distanza di almeno 5 minuti l’uno dall’altro. Per prevenire la contaminazione del contagocce e della soluzione occorre prestare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfi ci il contagocce del fl acone. Istruire il paziente a tenere il fl acone saldamente chiuso quando non viene utilizzato. Durante il trattamento con Yellox non devono essere indossate lenti a contatto (vedere paragrafo 4.4).4.3 ControindicazioniYellox non deve essere utilizzato nei pazienti con ipersensibilità nota al bromfenac, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri medicinali antinfi ammatori non steroidei (FANS). Yellox è controindicato nei pazienti nei quali l’acido acetilsalicilico o altri medicinali inibitori della prostaglandina-sintetasi precipitano crisi di asma, orticaria o rinite acuta.4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiegoTutti i FANS per uso topico possono rallentare o ritardare il processo di guarigione come i corticosteroidi per uso topico. L’uso concomitante di FANS e steroidi per uso topico può aumentare il rischio di disturbi del processo di guarigione. Yellox contiene sodio solfi to che può indurre reazioni di tipo allergico, com-prendenti sintomi di anafi lassi ed episodi di asma con pericolo di vita oppure meno gravi nei pazienti suscettibili. Sensibilità crociata Esiste il rischio potenziale di sensibilità crociata all’acido acetilsalicilico, ai derivati dell’acido fenilacetico e ad altri FANS. Si deve quindi usare cautela nel trattamento di persone che in precedenza si sono mostrate sensibili a questi medicinali e i potenziali rischi e benefi ci devono essere valutati con attenzione. Persone suscettibili Nei pazienti suscettibili, l’impiego continuato di FANS per uso topico, compreso Yellox, può indurre degenerazione epiteliale, assottigliamento corneale, erosione cor-neale, ulcerazione corneale o perforazione corneale. Tali eventi possono compromettere la vista. I pazienti con evidenza di degenerazione dell’epitelio corneale devono interrompere immediatamente l’impiego dei FANS per uso topico ed essere sottoposti a stretto monitoraggio dello stato di salute della cornea. Di conseguenza, nei pazienti a rischio l’uso concomitante di corticosteroidi per uso oftalmico e FANS può aumentare il rischio di eventi avversi a carico della cornea. Esperienza post-marketingL’esperienza post-marketing con i FANS per uso topico suggerisce che i pazienti sottoposti a interventi im-pegnativi sull’occhio e con denervazione corneale, difetti dell’epitelio corneale, diabete mellito e malattie della superfi cie oculare, ad es. sindrome dell’occhio secco, artrite reumatoide oripetuti interventi chirurgici sull’occhio in un breve arco di tempo possono presentare un rischio aumenta-to di reazioni avverse a carico della cornea, che possono compromettere la vista. I FANS per uso topico devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. È stato segnalato che i FANS per uso oftalmico possono causare un aumento delle emorragie nei tessuti oculari (ifema incluso) associate alla chirurgia oculare. Yellox deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota tendenza alle emorragie o trattati con altri medicinali che possono prolungare il tempo di emorragia.Infezione oculare Un’infezione oculare acuta può essere mascherata dall’uso topico di medicinali antin-fi ammatori. Uso di lenti a contatto In generale, si sconsiglia l’uso delle lenti a contatto nel periodo posto-peratorio dopo intervento di cataratta. Pertanto, i pazienti devono essere informati di non indossare lenti a contatto durante il trattamento con Yellox. Eccipienti Poiché Yellox contiene benzalconio cloruro, in caso di uso frequente o prolungato è necessario uno stretto monitoraggio. Il benzalconio cloruro altera il colore delle lenti a contatto morbide. Il contatto con lenti a contattomorbide deve essere evitato. È stato segnalato che il benzalconio cloruro causa irritazione oculare, chera-topatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica.4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioneNon sono stati effettuati studi di interazione formali, ma non sono state segnalate interazioni con i colliri antibiotici utilizzati in occasione degli interventi chirurgici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentoGravidanza Non vi sono dati adeguati relativi all’uso di bromfenac in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è conosciuto. Poiché, dopo il trattamento con Yellox, l’esposizione sistemica nelle donne non in gravidanza è trascurabile, il rischio durante la gravidanza può essere considerato basso. Tuttavia, a causa dei noti effetti dei medicinali inibitori della biosintesi delle prostaglandine sul sistema cardiovascolare fetale (chiusura del dotto arterioso), deve essere evitato l’uso di Yellox durante il terzo trimestre di gravi-danza. In generale, l’uso di Yellox non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che i benefi ci non superino i potenziali rischi. Allattamento Non è noto se il bromfenac o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il bromfenac è escreto nel latte del ratto in seguito alla somministrazione di dosi orali molto elevate (vedere paragrafo 5.3). Non si ritiene che bromfenac possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a bromfenac di donne che allattano è trascurabile. Yellox può essere usato durante l’allattamento. Fertilità Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti del bromfenac sulla fertilità. Inoltre, l’esposizione sistemica al bromfenac è trascurabile; pertanto non è necessario effettuare test di gravidanza o adottare misure contraccettive.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariAl momento dell’instillazione può verifi carsi un transitorio offuscamento della vista. In caso di offusca-mento della vista al momento dell’instillazione, astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari fi no a che la vista non sia tornata nitida.4.8 Effetti indesideratiSommario del profi lo di sicurezzaIn base a un’analisi condotta su tutti i pazienti trattati con Yellox in uno studio clinico per il trattamento dell’infi ammazione postoperatoria in seguito a chirurgia di cataratta (n=973, di cui n=356 in studi effet-tuati negli USA e n=617 in studi effettuati in Giappone), un totale del 3,4% dei pazienti (6,7% negli studi condotti in USA e 1,3% negli studi giapponesi) ha manifestato una o più reazioni avverse. Le reazioni più comuni o più importanti negli studi analizzati congiuntamente sono state sensazione anomala nell’occhio (0,5%), erosione corneale (lieve o moderata) (0,4%), prurito oculare (0,4%), dolore oculare (0,3%) e arrossamento oculare (0,3%). Reazioni avverse a carico della cornea sono state osservate solo nella po-polazione giapponese. Raramente le reazioni avverse hanno causato un’interruzione del trattamento, con un totale di 8 pazienti (0,8%) che ha interrotto prematuramente il trattamento in uno studio a causa di una reazione avversa. Questi hanno compreso 3 pazienti (0,3%) con lieve erosione corneale, 2 pazienti (0,2%) con edema palpebrale e, rispettivamente, 1 paziente (0,1%) con sensazione anomala nell’occhio, edema corneale o prurito oculare. Elenco tabellare delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono clas-sifi cate in base alla convenzione seguente: molto comune(�1/10), comune (�1/100, < 1/10), non comune (�1/1.000, < 1/100), raro (�1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.La tabella sottostante riporta le reazioni avverse in base alla classifi cazione per sistemi e organi e alla frequenza.I pazienti con evidenza di degenerazione dell’epitelio corneale devono interrompere immediatamente l’uso di Yellox ed essere sottoposti a stretto monitoraggio dello stato di salute della cornea (vedere pa-ragrafo 4.4).4.9 SovradosaggioIn caso di ingestione accidentale di Yellox, devono essere assunti liquidi per diluire il medicinale.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: oftalmologici, agenti antinfi ammatori, non steroidei, codice ATC: S01BC11Meccanismo d’azioneIl bromfenac è un farmaco antinfi ammatorio non steroideo (FANS), dotato di attività antinfi ammatoria che si ritiene dovuta alla sua capacità di bloccare la sintesi delle prostaglandine soprattutto tramite l’inibizione della ciclossigenasi 2 (COX-2). La ciclossigenasi 1 (COX-1) è inibita solo in lieve misura. In vitro, il brom-fenac ha inibito la sintesi delle prostaglandine nel corpo ciliare dell’iride di coniglio. I valori di IC

50 sono

stati più bassi per il bromfenac (1,1 μM) in confronto all’indometacina (4,2 μM) e al pranoprofene (11,9 μM). A concentrazioni di 0,02%, 0,05%, 0,1% e 0,2%, il bromfenac ha inibito pressoché tutti i segni di infi ammazione oculare in un modello di uveite sperimentale nel coniglio.Effi cacia clinicaDue studi multicentrici di fase II, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli sono stati condotti in Giappone e due studi multicentrici di fase III, randomizzati (2:1), in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo sono stati condotti negli USA per determinare la sicurezza ed effi cacia clinica di Yellox somministrato due volte al giorno nel trattamento dell’infi ammazione postoperatoria in pazienti sot-toposti a chirurgia di cataratta. In questi studi, la sostanza oggetto di studio è stata somministrata appros-simativamente 24 ore dopo l’intervento di cataratta e per un periodo massimo di 14 giorni. L’effi cacia del trattamento è stata determinata per un massimo di 29 giorni. Una percentuale signifi cativamente maggiore di pazienti nel gruppo Yellox, pari al 64,0% vs. 43,3% nel gruppo placebo (p<0,0001), ha presentato una regressione completa dell’infi ammazione oculare il giorno 15 dello studio. È stato riscontato un numero signifi cativamente minore di cellule e fl are in camera anteriore nelle prime 2 settimane postoperatorie (85,1% di pazienti con punteggio di fl are �1) vs. placebo (52%). La differenza di percentuale di regres-sione dell’infi ammazione è stata già evidente il giorno 3. In un ampio studio ben controllato condotto in Giappone, Yellox si è dimostrato effi cace come il pranoprofene soluzione oftalmica.Popolazione pediatricaL’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Yellox in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’infi ammazione oculare postoperatoria (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).5.2 Proprietà farmacocineticheAssorbimentoIl bromfenac permea con effi cacia la cornea dei pazienti con cataratta: una dose singola ha indotto un picco medio di concentrazione nell’umore acqueo di 79±68 ng/ml a 150-180 minuti dopo la somministra-zione. Queste concentrazioni si sono mantenute per 12 ore nell’umore acqueo con livelli misurabili fi no a 24 ore nei principali tessuti oculari, retina compresa. Dopo due somministrazioni giornaliere di bromfenac collirio, le concentrazioni plasmatiche non sono state quantifi cabili.

Riassunto dellecaratteristiche del prodotto


Classifi cazione per Frequenza Reazioni avverse sistemi e organi secondo MedDRA Patologie dell’occhio Non comune Riduzione dell’acuità visiva Retinopatia emorragica Difetto dell’epitelio corneale** Erosione corneale (lieve o moderata) Disturbo dell’epitelio corneale Edema corneale Essudati retinici Dolore oculare Emorragia palpebrale Offuscamento della vista Fotofobia Edema palpebrale Secrezione oculare Prurito oculare Irritazione oculare Arrossamento oculare Iperemia congiuntivale Sensazione anomala nell’occhio Fastidio oculare

Raro Perforazione corneale* Ulcera corneale* Erosione corneale, grave* Scleromalacia* Infi ltrati corneale* Disturbo corneale* Cicatrice corneale*

Patologie respiratorie, Non comune Epistassi toraciche e mediastiniche Tosse Drenaggio dei seni nasali

Raro Asma*

Patologie sistemiche e Non comune Gonfi ore del viso condizioni relative alla sede di somministrazione

*Grave, rapporti isolati dall’esperienza post-marketing in oltre 20 milioni di pazienti ** Osservato con quattro dosi giornaliere

Depo

sita

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ress

o A

IFA in

dat

a 17

/01/

2012

Cod.

RCP

Y01


DistribuzioneIl bromfenac presenta un alto legame alle proteine plasmatiche. In vitro, il 99,8% è stato legato alle pro-teine nel plasma umano. Non è stato osservato alcun legame biologicamente rilevante con la melanina in vitro. Gli studi condotti nel coniglio con bromfenac radiomarcato hanno dimostrato che le concentrazioni maggiori dopo somministrazione topica si osservano nella cornea, seguita dalla congiuntiva e dall’umore acqueo. Nel cristallino e nel corpo vitreo sono state osservate solo concentrazioni basse.BiotrasformazioneGli studi in vitro indicano che il bromfenac è metabolizzato principalmente dal CYP2C9, che è assente sia nel corpo irido-ciliare, sia nella retina/coroide e i livelli di questo enzima nella cornea sono inferiori all’1% in confronto ai corrispondenti livelli epatici. Nelle persone trattate per via orale, il composto parentale immodifi cato è il componente principale nel plasma. Sono stati identifi cati diversi metaboliti coniugati e non coniugati e l’ammide ciclica è il metabolita principale nelle urine.EscrezioneDopo somministrazione oculare, l’emivita del bromfenac nell’umore acqueo è di 1,4 h e indica una rapida eliminazione. Dopo somministrazione orale di 14C-bromfenac a volontari sani, l’escrezione urinaria è stata

la via principale di escrezione della sostanza radioattiva con l’82% circa, mentre l’escrezione fecale è stata del 13% circa della dose.5.3 Dati preclinici di sicurezzaI dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmaco-logy, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Tuttavia, la somministrazione orale di 0,9 mg/kg/die nel ratto (900 volte la dose oftalmica raccomandata) ha causato letalità embrio-fetale, aumento della mortalità neonatale e ridotta crescita postnatale. I conigli in gravidanza trattati per via orale con 7,5 mg/kg/die (7.500 volte la dose oftalmica raccomandata) hanno presentato un aumento delle perdite post-impianto (vedere paragrafo 4.6). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il bromfenac è escreto nel latte dopo somministrazio-ne orale di dosi di 2,35 mg/kg, pari a 2.350 volte la dose oftalmica raccomandata. Tuttavia, dopo somministrazione oculare, i livelli plasmatici non sono stati rilevabili (vedere paragrafo 5.2).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipientiAcido borico, Borace, Sodio solfi to anidro (E221), Tiloxapol, Povidone, Benzalconio cloruro, Disodio edetato, Acqua per preparazioni iniettabili, Sodio idrossido (per regolare il pH)6.2 IncompatibilitàNon pertinente.6.3 Periodo di validitàNon aperto: 24 mesiEliminare il prodotto non utilizzato 4 settimane dopo la prima apertura.6.4 Precauzioni particolari per la conservazioneNon conservare a temperatura superiore ai 25°C.6.5 Natura e contenuto del contenitore5 ml di soluzione in un fl acone comprimibile in plastica polietilene con contagocce e tappo a vite in

polietilene. Confezione da 1 fl acone.6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoNessuna istruzione particolare.Il medicinale non utilizzato ed i rifi uti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOCroma Pharma GmbHIndustriezeile 6A-2100 LeobendorfAustriaTel.: +43 (0)22 62 684 68 0Fax.: +43 (0)22 62 684 68 15Email: offi [email protected]

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOEU/1/11/692/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE18.05.2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO12.2011

Medicinale soggetto a prescrizione medica (RR)Regime di dispensazione: Classe CPrezzo al pubblico: €15,00

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali http://www.ema.europa.eu

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1. Scopo del lavoro

2. Tipo di studio (nota tecnica o studio [aperto, prospettico, di coorte, randomizzato, controllato])

3. Materiali e Metodi

4. Risultati

5. Discussione e Conclusioni.

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2. autocertifi cazione relativa all’assenza di confl itto di interesse

3. n. 4 parole chiave e abstract dell’articolo (in lingua italiana e inglese)

4. minimo 4 domande a risposta multipla con almeno 4 opzioni di risposta di cui solo 1 corretta, con indicazione

della risposta giusta.

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che descrivano nel dettaglio la tecnica usata. La caratteristica ottimale del fi lmato dovrà essere MP4 650 Kbps (600

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